Абстрактный

Предыстория/Цели:Гиалуронановые (HA) олигосахариды участвуют в нескольких биологических процессах, в первую очередь в ремоделировании коллагена и заживлении ран. Ремоделирование коллагена замедляется в стареющей коже и вызывает появление морщин. Это исследование было направлено на оценку влияния олигосахаридов 2-kDa HA (HA2k) на морщины путем проникновения через роговой слой и стимулирования ремоделирования коллагена.

Гликозид цистанхе также может повышать активность СОД в тканях сердца и печени и значительно снижать содержание липофусцина и МДА в каждой ткани, эффективно удаляя различные активные радикалы кислорода (OH-, H₂O₂ и др.) и защищая от повреждения ДНК, вызванного ОН-радикалами. Цистанхефенилэтаноидные гликозиды обладают сильной акцепторной способностью свободных радикалов, более высокой восстановительной способностью, чем витамин С, улучшают активность СОД в суспензии сперматозоидов, снижают содержание МДА и оказывают определенное защитное действие на функцию мембран сперматозоидов. Полисахариды цистанхе могут усиливать активность СОД и GSH-Px в эритроцитах и ​​тканях легких экспериментально стареющих мышей, вызванную D-галактозой, а также снижать содержание МДА и коллагена в легких и плазме, повышать содержание эластина, хороший очищающий эффект на DPPH, продлевает время гипоксии у стареющих мышей, улучшает активность SOD в сыворотке и задерживает физиологическую дегенерацию легких у экспериментально стареющих мышей Эксперименты с клеточной морфологической дегенерацией показали, что Cistanche обладает хорошей антиоксидантной способностью и потенциально может стать лекарством для профилактики и лечения заболеваний кожи, вызывающих старение. В то же время эхинакозид в цистанхе обладает значительной способностью улавливать свободные радикалы DPPH и обладает способностью улавливать активные формы кислорода и предотвращать вызванную свободными радикалами деградацию коллагена, а также оказывает хорошее восстанавливающее действие на повреждение свободных радикалов тимина.

Нажмите, чтобы просмотреть продукты с антиоксидантами

【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Методы:Трехмерную модель кожи и иссеченную кожу человека использовали для оценки проникновения меченого флуоресцеином HA2k. Влияние HA2k на метаболизм коллагена оценивали путем измерения уровня белка проколлагена 1 типа (COL1A1) и матриксной металлопротеиназы-1 (MMP-1) в 3D-модели кожи. 0.1-процентный раствор HA2k и контрольный носитель наносили на предплечье человека на 8 недель для оценки плотности кожного коллагена. Чтобы оценить влияние HA2k на глубину мимических морщин, было проведено рандомизированное контролируемое исследование с 0,1% лосьона HA2k и лосьона-носителя в течение 8 недель.

Полученные результаты:Подтверждено, что HA2k проникает через роговой слой с помощью флуоресцентной микроскопии. Как COL1A1, так и MMP-1 активировались при применении HA2k в культуре трехмерной модели кожи. Плотность коллагена была выше для предплечья, обработанного HA2k, чем для предплечья, обработанного носителем, через 4 недели. Максимальная глубина морщин в носогубной складке и в области «гусиных лапок» была значительно меньше в группе, принимавшей лосьон HA2k, чем в контрольной группе.

Заключение:HA2k проникает в роговой слой, активирует синтез и деградацию коллагена одновременно и уменьшает морщины.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

омолаживание, клеточная культура, ремоделирование коллагена, исследование на людях, гиалуронан

1|ВВЕДЕНИЕ

Внеклеточный матрикс (ECM) представляет собой смесь макромолекул, включая белки и гликозаминогликаны, которая обеспечивает механическую поддержку окружающих клеток. В кожной ткани ВКМ влияет на физические свойства кожи. Например, коллаген, основной компонент дермального ECM, способствует целостности, эластичности и гладкости кожи.1 Физиологически коллаген кожи поддерживается за счет деградации старого коллагена и повторного синтеза нового коллагена в процессе, называемом коллагеном. ремоделирование.2 Однако цикл ремоделирования коллагена может быть замедлен в стареющей коже, что приводит к образованию морщин, провисанию и снижению эластичности.3 Эти проблемы в значительной степени связаны с тем, что человек ощущает более высокий возраст, чем фактический. Таким образом, ремоделирование коллагена является многообещающей мишенью для борьбы со старением. Подход, нацеленный на ECM, потенциально может быть лучше для решения этих проблем, потому что поверхностные подходы не влияют на ECM. Микронидлинг — это способ воздействия на внеклеточный матрикс, способствующий ремоделированию кожного коллагена; однако это относительно инвазивный метод.

Гиалуронан (HA), полисахарид биологического происхождения, также является компонентом ECM. ГК впервые была обнаружена в стекловидном теле глаза, а затем в синовиальной жидкости, пуповине и коже. Молекулярная масса ГК различается в зависимости от типа ткани и ее биологического состояния и колеблется от 1 кДа до 3000 кДа. Обладая удерживающей способностью, ГК действует как подушка, смазка и увлажнитель. Поэтому высокомолекулярная ГК используется в области косметики для поддержания содержания воды в роговом слое. Поскольку макромолекулы имеют очень ограниченную проницаемость через кожу, были предприняты некоторые попытки улучшить проницаемость ГК путем разложения ГК на мелкие фрагменты, которые, как было подтверждено, проникают через роговой слой.

В дополнение к физической функции биологическая функция ГК была недавно предметом исследований. Были опубликованы некоторые заслуживающие внимания отчеты о биологической функции ГК как компонента ниши стволовых клеток6 и необычайной продолжительности жизни голых землекопов. Молекулярную массу ГК необходимо учитывать при обсуждении ее биологических функций. ГК в коже обычно существует в высоком молекулярном состоянии и, как сообщается, поддерживает стабильность тканей. Напротив, низкомолекулярная ГК активирует несколько биологических процессов.7 В предыдущих отчетах тетрасахарид ГК усиливал синтез ГК и коллагена I типа в совместно культивируемых кератиноцитах и ​​фибробластах,8 индуцировал маркеры дифференцировки в кератиноцитах,9 и уменьшал повреждение в мышь, облученная ультрафиолетом А.5 В частности, олигосахариды с молекулярной массой менее 10 кДа в первую очередь способствуют процессам заживления ран, таким как синтез внеклеточного матрикса,9 ангиогенез, клеточная миграция и пролиферация. Заживление ран и ремоделирование коллагена тесно связаны между собой, и 12-мер (т.е. примерно 2 кДа) ГК активирует коллаген I типа и матриксную металлопротеиназу 1 (ММП-1) одновременно в культивируемых фибробластах, но эффект на человека еще предстоит выяснить.

Были сообщения о косметике на основе ГК, которая продемонстрировала эффект против морщин. Крем для кожи 50-kDa HA уменьшал глубину морщин у женщин в возрасте 30–60 лет в рандомизированном сравнительном исследовании половинной стороны10. –65-у летних испытуемых, что привело к улучшению показателей глубины морщин.11 В этих исследованиях предполагалось, что высокая проницаемость низкомолекулярной ГК является механизмом действия, хотя данных о коже человека не было. Кроме того, еще предстоит выяснить влияние фрагментов ГК на плотность коллагена у человека.

Мы предположили, что олигосахариды ГК проникают через роговой слой, способствуют ремоделированию коллагена и разглаживают морщины как омолаживающий эффект. Это исследование было направлено на оценку влияния 2-kDa HA (HA2k) на ремоделирование коллагена и состояние кожи с помощью исследований in vitro и in vivo. Во-первых, проникновение HA2k оценивали в модели восстановленной кожи и иссеченной коже человека. Впоследствии влияние на ремоделирование коллагена оценивали in vitro и на людях. Наконец, было проведено рандомизированное полустороннее сравнение лосьона для кожи, содержащего HA2k, и контрольного лосьона среди 21 субъекта для оценки воздействия на морщины на коже.

2|МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Комитетом по медицинской этике Kewpie Corp. и Институциональным наблюдательным советом DERMAPRO Ltd. с номерами одобрения 17–4 и 1-220 777-AN-02-DICN18228 соответственно. . Это исследование было проведено с добровольного согласия испытуемых.

2.1|Реагенты

HAbooster™, реагент HA2k косметического качества, был получен от Kewpie Corp. (Япония).

2.2|Проникновение HA2k через кожу в трехмерный культивированный эпидермис человека и иссеченную кожу человека

Проникновение HA2k оценивали с использованием диффузионной ячейки типа Franz, согласно предыдущему отчету.12 Образцы HA, меченные флуоресцеином (Fl-),<1.25 mg/ml HA in water and dimethyl sulfoxide mixed at a ratio of 2:1 (v:v). Next, 50 mg/ml each of 5-amino fluorescein, cyclohexyl isocyanide, and acetaldehyde was added to bind fluorescein to HA. After 5 h of reaction at room temperature in the dark, the sample was purified by gel filtration chromatography using a PD Midi Trap G-10 (GE Healthcare,) with an exclusion lower limit of 700 M r. The obtained FL-HA solution was lyophilized and used in the following experiments. For evaluation with reconstituted skin by cell culture, a 3D skin model EPI-606X (Mat Tek,), which was confirmed to retain barrier function, was fixed in a Franz-type diffusion cell. The three-dimensional (3D) skin model was precultured for 16–18 h at 37°C, 5% CO2 in the medium provided by the supplier. After the equilibration process, the medium was changed for testing. A 1% solution of Fl-HA samples of 2 or 8 kDa was applied to the upper compartment and then incubated for 5 h. After washing four times with phosphate-buffered saline, the specimen was embedded in OCT compound (Sakura Finetek,) and frozen by using dry ice/acetone for the preparation of the tissue section. For evaluation on human skin, dermatomed abdominal skin from a 34-year-old Caucasian woman (Biopredic International, France) was fixed in a Franz-type diffusion cell. A 0.1% Fl-HA solution (molecular weight, 2 or 1000 kDa) was applied to the human skin. After incubation at 32°C for 24 h, the tissue was subjected to cryosection preparation as described above. The tissue slides were observed under a fluorescent microscope.

2.3|Оценка метаболизма коллагена на 3D-модели кожи и иссеченной коже человека

Для оценки влияния HA2k на метаболизм коллагена использовали трехмерную модель кожи. содержащие среду. Через 48 часов кондиционированную среду собирали и с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) измеряли уровни проколлагена 1 типа (COL1A1) и MMP-1. Ткань обрабатывали для иммуногистологического анализа. Коллаген в тканях оценивали с помощью иммуногистохимического окрашивания COL1A1 на предметных стеклах тканей фиксированных формалином срезов, залитых парафином. Срезы обрабатывали протеиназой К в течение 10 мин при 37°С для извлечения антигена. После блокирования моноклональные антитела против COL1A1 (Abcam) инкубировали при 4 градусах в течение ночи. Затем предметные стекла инкубировали с Alexa Fluor® 488 Goat Anti-Rabbit IgG (Abcam) при комнатной температуре в течение 2 часов. Ядро докрашивали йодидом пропидия. Срезы наблюдали под флуоресцентным микроскопом.

2.4|Оценка плотности коллагена кожи, влажности и томография у людей

HA2k наносили местно на кожу человека для оценки его функции в качестве активного ингредиента. Восемь субъектов (две женщины и шесть мужчин, возраст 26–39 лет) добровольно приняли участие в исследовании. Их предплечья были разделены на две области размером 2 см × 2 см для нанесения образцов два раза в день. 0.1% решения HA2k и управления транспортным средством применялись отдельно к двум областям. Через 0, 4 и 8 недель оценивали количество коллагена, влажность кожи и шероховатость кожи. Субъекты акклиматизировались в контролируемой атмосфере при 23 градусах ± 1 градусе и относительной влажности 55 процентов ± 2 процента в течение 20 минут. За этим периодом акклиматизации последовали измерения.

2.5|Оценка количества коллагена

Ультразвук использовался для измерения плотности коллагена кожи (DermaLab, Cortex Technology, Дания).14 Зонд прикладывали к контрольным участкам с лосьоном HA2k и носителем для измерения количества коллагена. Всего было измерено пять точек, включая четыре угла и центр каждого участка, и было рассчитано среднее значение.

2.6|Оценка влажности кожи

Влажность кожи измеряли методом импеданса (SKICON, Yayoi)15. Датчик прикладывали к месту оценки для измерения влажности кожи. Всего было измерено пять точек в четырех углах и в центре. Среднее значение было рассчитано.

2.7|Оценка шероховатости кожи

Шероховатость кожи измеряли с помощью визуального анализа (VisioScan, Courage plus Khazaka Electronic, Германия)16. Изображения были получены в четырех углах и проанализированы с помощью программного обеспечения. Среднее значение было рассчитано.

2.8|Оценка морщин, провисания и эластичности кожи у людей

Учитывая, что кожный коллаген, как сообщается, связан с образованием морщин, провисанием и эластичностью кожи, было оценено применение HA2K в косметических продуктах. Двадцать один субъект был зарегистрирован в соответствии со следующими критериями: здоровые женщины с морщинами легкой и средней степени тяжести по визуальной и фотооценке в диапазоне от 1 до 3 степени морщин в соответствии с рекомендациями Японского косметического научного общества, наличие носогубных складок, отсутствие беременности. ни кормящей, и не имеющей ни чувствительности, ни гиперчувствительности кожи. В течение этого периода тестирования испытуемые не использовали никаких косметических средств, косметических средств или процедур по уходу за кожей, кроме испытуемого. Образцы продуктов в виде лосьона наносили два раза в день (утром и вечером). Составы лосьонов показаны в таблице 1. После мытья лица наносили лосьоны, а затем, при необходимости, молочный лосьон и крем. Лосьон HA2k наносили на одну сторону, а контрольный продукт на другую сторону. Субъекты были обследованы с помощью системы анализа 3D-изображений для оценки гусиных лапок, носогубных складок, провисания кожи и эластичности на исходном уровне ({9}} недель), через 4 недели и 8 недель после лечения. Все измерения проводились при заданной относительной температуре (20–24 градуса) и влажности (45–55 процентов).

2.9|Измерение параметров морщин

Параметры морщин в области «гусиных лапок» и носогубной складки оценивали с помощью визуального анализа (PRIMOS® Premium и Lite, GFMesstechnik).17 Изображение анализировали в той же области исходно, через 4 и 8 недель после лечения с помощью программного 5.8 E вер.).

2.10|Измерение эластичности кожи

Эластичность кожи измеряли методом аспирации (Cutometer® MPA580, Courage plus Khazaka electronic) в соответствии с предыдущим отчетом.18 Вкратце, кожу втягивали в отверстие зонда под давлением 450 бар в течение 2 секунд. Затем отрицательное давление отключали на 2 с, и коже давали возможность вернуться к своей первоначальной форме. Было выполнено три повторения в одном измерительном цикле. Эластичность кожи щеки анализировали по параметрам R2 исходно, через 4 и 8 недель после лечения.

2.11|Измерение провисания кожи

Провисание кожи на щеке оценивали с помощью метода топографии муара (F-ray®, Beyoung),19 который представляет собой трехмерный морфометрический метод, в котором контурные карты создаются из перекрывающихся интерференционных полос, возникающих при освещении объекта светом. когерентный свет. Был сделан муаровый рисунок на щеке, а угол, полученный путем рисования двух линий на конце носа, был проанализирован с помощью программного обеспечения (Image-Pro Plus®, MediaCybernetics) в начале лечения, через 4 и 8 недель после лечения.

2.12|Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS® (IBM). Для оценки влияния HA2k на ремоделирование коллагена in vitro был проведен U-тест Манна-Уитни. Влияние HA2k на коллаген у людей анализировали с помощью парного t-критерия. В исследованиях на людях, которые оценивали влияние HA2k на морщины, провисание и эластичность кожи, для проверки нормальности использовали тест Шапиро-Уилкса или эксцесс и асимметрию. Статистический анализ параметрических переменных был выполнен с использованием повторных измерений ANOVA. Если значение было непараметрическим, все сначала сравнивали с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона с поправкой Бонферрони. Статистический анализ для сравнения между сайтами был выполнен с помощью повторных измерений ANOVA или ANCOVA с использованием значения вариации от исходного уровня до 4 и 8 недель после лечения. P-значение<0.05 was considered to be indicative of statistical significance. Change from baseline (%)   was defined as follows: (Baseline − After treatment)/Baseline × 100.

3|РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1|Проникновение HA2k через кожу

В трехмерной модели кожи HA2k, меченный флуоресцеином, проходил через роговой слой (рис. 1), тогда как HA 8-kDa не проходил. В коже человека HA2k, меченный флуоресцеином, проникал в дерму. ГК 1000- кДа не проходила через роговой слой. Эти результаты показывают, что по сравнению с ГК большей молекулярной массы, HA2k обладает высокой кожной проницаемостью.

3.2|Влияние HA2k на метаболизм коллагена

В трехмерной модели кожи содержание белка как COL1A1, так и MMP-1 в кондиционированной среде увеличивалось при добавлении HA2k (рис. 2). Поэтому предполагалось, что HA2k одновременно способствует продукции COL1A1 и MMP-1.

3.3|Влияние HA2k на содержание коллагена и состояние кожи у людей

В исследованиях на людях показатели кожного коллагена были выше через 4 недели в месте нанесения 0,1% раствора HA2k, чем в месте нанесения контрольного раствора (рис. 3). Кроме того, состояние содержания влаги в коже и ее шероховатости были лучше через 8 недель на участке, обработанном раствором HA2k, чем на участке, обработанном контрольным раствором. Поэтому было высказано предположение, что HA2k способствует выработке коллагена в коже человека и улучшает ее состояние.

3.4|Влияние HA2k на морщины, провисание и эластичность кожи у людей

В тестах на людях максимальная глубина гусиных лапок и носогубных морщин была меньше через 4 недели и 8 недель на стороне, обработанной лосьоном 0,1% HA2k, чем на стороне, обработанной контрольным лосьоном (рис. 4). . Провисание кожи уменьшилось на стороне, обработанной лосьоном HA2k, через 4 недели по сравнению с исходным уровнем. Эластичность кожи улучшилась через 4 и 8 недель на стороне, обработанной лосьоном HA2k, тогда как на стороне, обработанной контрольным лосьоном, она улучшилась только через 8 недель. Эти результаты показывают, что лосьон HA2k уменьшает морщины, провисание и эластичность кожи.

4|ОБСУЖДЕНИЕ

Сообщалось, что носогубная складка является одним из самых сильных факторов, влияющих на разрыв между фактическим возрастом человека и предполагаемым возрастом. Инъекция филлера — распространенный способ коррекции носогубной складки; однако эффект и безопасность зависят от техники врачей. Сообщалось о некоторых серьезных побочных эффектах инъекций, вызванных окклюзией сосудов, что приводило к некрозу кожи и слепоте.20 HA2k является более безопасным и менее инвазивным вариантом коррекции носогубной складки. Кроме того, в этом исследовании HA2k был протестирован в качестве рецептурного лосьона, и предполагалось, что он будет более практичным активным косметическим ингредиентом (ACI).

Носогубная складка вызвана старением в дерме, и ее трудно исправить, приблизившись только к верхнему слою эпидермиса. Для доставки ACI в более глубокие слои, такие как эпидермис и дерма, необходимо проникнуть через роговой слой. Ранее,<300-kDa HAs have been shown to permeate through the stratum corneum of excised human skin.21 It is, therefore, reasonable that HA2k permeates through the stratum corneum. Interestingly,   a 1200-kDa HA has been reported to permeate through the stratum corneum of excised skin when polyion complex particles were constructed with a specific polycation.22 It is suggested that higher transdermal absorption of HA2k would be achieved by optimizing the formulation.

В некоторых сообщениях говорится, что ACI усиливают синтез коллагена. Ранее мы сообщали о таких ACI, включая тетрасахариды ГК,8 пептиды сои и пептиды коллагена. HA2k уникален тем, что одновременно активирует синтез и деградацию коллагена. В будущих исследованиях необходимо уточнить механизм активации COL1A1 и MMP-1.

Сообщалось, что низкомолекулярная ГК вызывает воспаление кожи23; однако механизм действия остается спорным. Другое исследование с использованием воссозданного эпидермиса показало, что низкомолекулярная ГК вызывает воспаление.24 В нашем исследовании на людях побочных эффектов, включая симптомы воспаления, не наблюдалось. Низкомолекулярные, возможно, индуцировали воспалительную передачу сигналов только in vitro, без дермы. В более сложных условиях, таких как кожа человека, между различными клетками тканей возникают перекрестные помехи, и воспалительная сигнализация отменяется. Примечательно, что недавнее исследование показало, что фрагментация эндогенной ГК вызывает воспалительные реакции, в то время как экзогенная низкомолекулярная ГК (2800–60 000 Да) этого не делает.25

Концентрация HA2k, использованная в этом исследовании на людях, составляла 0,1 процента, но ее оптимальная доза еще предстоит выяснить. HA2k может использоваться более широко, если более низкие дозы эффективны. Кроме того, сочетание ГК с более высокой молекулярной массой позволит разработать более эффективную косметику для борьбы со старением, поскольку ГК большего размера являются лучшими увлажнителями. врач.

5|ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этом исследовании мы исследовали влияние HA2k на уменьшение морщин путем местного нанесения на кожу человека. Носогубные складки и «гусиные лапки» значительно улучшились после применения лосьона 0,1% HA2k. Первым шагом в предлагаемом механизме является проникновение HA2k через роговой слой, что мы подтвердили, проведя эксперимент по проникновению в трехмерную модель кожи и иссеченную кожу человека. Вторым этапом механизма является активация ремоделирования коллагена с помощью HA2k, что мы продемонстрировали, выполнив ELISA на COL1A1 и MMP-1 в 3D-модели кожи и с помощью ультразвукового анализа плотности коллагена в пилотном исследовании на людях. предметы. В совокупности HA2k является многообещающим ингредиентом для антивозрастной косметики.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

YA и YT разработали исследование. Ю.А., Х.К. и М.К. проводили эксперименты. YA и SS проанализировали данные, а SS написал рукопись под руководством TY. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Помощь в написании научных статей оказала компания Crimson Interactive Pvt. ООО

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ 

YT и MK заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. YA, SS и HK — сотрудники Kewpie Corporation, поставщика HA.

ЗАЯВЛЕНИЕ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ

Данные, подтверждающие результаты этого исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

ЭТИЧЕСКОЕ ОДОБРЕНИЕ

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Комитетом по медицинской этике корпорации Kewpie и Институциональным наблюдательным советом DERMAPRO Ltd. с номерами одобрения 17-4 и 1-220777-AN-02-DICN18228. , соответственно

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Арсени Л., Ломбарди А., Ориоли Д. От структуры к фенотипу: влияние изменений коллагена на здоровье человека. Int J Mol Sci. 2018;19:1407.

2. Page-McCaw A., Ewald AJ, Werb Z. Матриксные металлопротеиназы и регуляция ремоделирования тканей. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:221-233.

3. Ли Д.Х., О Дж.Х., Чанг Дж.Х. Гликозаминогликаны и протеогликаны при старении кожи. J Дерматол Sci. 2016;83:174-181.

4. Фрейзер Дж.Р., Лоран Т.С., Лоран У.Б. Гиалуронан: его природа, распределение, функции и оборот. J Интерн Мед. 1997;242:27-33.

5. Kage M, Tokudome Y, Hashimoto F. Проникновение тетрасахаридов гиалуроновой кислоты через кожу безволосых мышей: исследование in vitro и in vivo. Арка Дерматол Рез. 2013;305:69-77. doi:10.1007/s00403-012-1252-2

6. Gesteira TF, Sun M, Coulson-Thomas YM, et al. Богатое гиалуроновой кислотой микроокружение в нише лимбальных стволовых клеток регулирует дифференцировку лимбальных стволовых клеток. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:4407-4421.

7. Каваси Р.М., Бердяки А., Спиридаки И. и др. Метаболизм ГК в гомеостазе кожи и воспалительных заболеваниях. Пищевая химическая токсикол. 2017;101:128-138.

8. Kage M, Tokudome Y, Matsunaga Y, Hariya T, Hashimoto F. Экспрессия мРНК гиалуроновой синтазы и коллагена I типа гиалуронановыми тетрасахаридами в нормальных дермальных фибробластах человека. J Japanese Cosmet Sci Soc. 2013;37:1-5.

9. Kage M, Tokudome Y, Matsunaga Y, Hariya T, Hashimoto F. Влияние тетрасахаридов гиалуроновой кислоты на эпидермальную дифференцировку нормальных эпидермальных кератиноцитов человека. Int J Cosmet Sci. 2014;36:109- 115.

10. Павичич Т., Гауглиц Г.Г., Лерш П. и соавт. Эффективность новых составов гиалуроновой кислоты на основе крема с различной молекулярной массой при лечении морщин. J Препараты Дерматол. 2011;10:990-1000.

11. Любарт Р., Ярив И., Фикслер Д., Липовский А. Крем для лица с гиалуроновой кислотой для местного применения с новой технологией микронизированных молекул эффективно проникает в кожу лица и улучшает ее качество: результаты исследований in-vitro, ex-vivo и in-vivo (открытая этикетка). ) учеба. J Clin Эстет Дерматол. 2019;12:39-44.

12. Кано С., Тодо Х., Суги К. и др. Использование реконструированных культивированных моделей кожи человека в качестве альтернативной кожи для изучения проникновения химических соединений. Опыт тестирования альтернативной анимации. 2010;15:61-70.

13. Макдэниел Д.Х., Хамзави И.Х., Цейхнер Дж.А. и соавт. Полная защита плюс восстановление: новая концепция защиты от солнца и омоложения кожи. J Препараты Дерматол. 2015;14:с3-с11.

14. Vitral GLN, Aguiar RAPL, de Souza IMF, Rego MAS, Guimarães RN, Reis ZSN. Толщина кожи как потенциальный маркер гестационного возраста при рождении, несмотря на разные профили роста плода: технико-экономическое обоснование. ПЛОС Один. 2018;13:e0196542.

15. Кларис П., Клийсен Р., Тайманс Дж., Барел А.О. Измерения гидратации рогового слоя: сравнение емкостного метода (цифровая версия Corneometer CM 825) и импедансного метода (Skicon-200EX). Технология восстановления кожи. 2012;18:316- 323.

16. Li X, Yuan C, Xing L, Humbert P. Топографическое разнообразие общей микрофлоры кожи и ее связь с типом кожной среды: обсервационное исследование китайских женщин. Научный доклад 2017; 7:18046.

17. Roques C, Téot L, Frasson N, Meaume S. PRIMOS: оптическая система, производящая трехмерные измерения поверхности кожи. J Уход за ранами. 2003;12:362-364.

18. Мацунага Ю., Фудзивара С., Мори Ю. и др. Разработка саморастворяющихся микроигл, состоящих из гиалуроновой кислоты, для борьбы с морщинами. Журнал IFSCC. 2012;15:73-78.

19. Борков Г., Элиас А.С. Подтяжка и осветление кожи лица после сна на наволочках, содержащих оксид меди. Косметика. 2016;3:24.

20. Sito G, Manzoni V, Sommariva R. Сосудистые осложнения после инъекции филлера в лицо: обзор литературы и метаанализ. J Clin Эстет Дерматол. 2019;12:E65-E72.

21. Essendoubi M, Gobinet C, Reynaud R, Angibust JF, Manfait M, Piot O. Проникновение гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой через кожу человека по данным рамановской спектроскопии. Технология восстановления кожи. 2016;22:55-62.

22. Токудоме Ю., Коми Т., Омата А., Секита М. Новая стратегия пассивной доставки в кожу наночастиц высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, приготовленной методом полиионного комплекса. Научный доклад 2018; 8: 2336.

23. Цзян Д., Лян Дж., Ноубл П.В. Гиалуронан является иммунным регулятором при заболеваниях человека. Physiol Rev. 2011; 91: 221-264.

24. Фарвик М., Гауглиц Г., Павичич Т. и др. Гиалуроновая кислота 50 кДа активирует некоторые эпидермальные гены без изменения экспрессии TNF в реконструированном эпидермисе. Skin Pharmacol Physiol. 2011;24:210-217.

25. Takabe P, Kärnä R, Rauhala L, Tammi M, Tammi R, PasonenSeppänen S. Фрагментация гиалуроновой оболочки меланоцитов усиливает индуцированную UVB передачу сигналов TLR-4 рецептора и экспрессию провоспалительных медиаторов IL6, IL8, CXCL1 и CXCL10. через активацию NF-kappaB. Джей Инвест Дерматол. 2019;139:1993-2003.

【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】