Всесторонний взгляд на цикл иммунитета к раку (CIC) при раке шейки матки, опосредованном ВПЧ, и перспективы новых терапевтических возможностей. Часть 1

Простое резюме:

Ежегодно рак шейки матки поражает более 500000 женщин во всем мире. Персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), является основным фактором риска развития этого типа рака. Традиционные методы лечения рака шейки матки часто связаны с резистентностью и побочными эффектами. Поэтому необходимо найти новые мишени для разработки более эффективных терапевтических подходов. В последние годы все больше исследований посвящено разработке иммунотерапевтических стратегий лечения рака.

Рак шейки матки является распространенной злокачественной опухолью у женщин, и его этиология сложна и связана со многими факторами. Исследования последних лет показали, что иммунитет играет важную роль в возникновении и лечении рака шейки матки.

Иммунитет является неотъемлемой частью системы жизнедеятельности человека. Это основная гарантия человеческого организма противостоять чужеродным патогенам и сохранять жизнь и здоровье. Когда иммунитет ослаблен, организм подвержен инфекциям, опухолям и другим заболеваниям.

Исследования показали, что иммунная система больных раком шейки матки снижается, в результате чего ослабляется сопротивляемость организма вирусам и опухолевым клеткам, и легко развивается рак шейки матки. Поэтому повышение иммунитета очень важно для профилактики и лечения рака шейки матки.

Как повысить иммунитет? Внимания заслуживают следующие моменты:

1. Здоровый образ жизни, такой как правильные физические упражнения, хороший сон, сбалансированное питание и т. д., помогает сохранить хорошее здоровье.

2. Вакцинация против рака шейки матки, которая может эффективно бороться с вирусной инфекцией и снизить риск рака шейки матки. Возраст прививки можно начинать с 9 лет, и лучше всего вакцинировать до начала половой жизни.

3. Регулярные гинекологические осмотры, включая мазки Папаниколау, мазки из шейки матки и т. д., для своевременного выявления поражений и повышения эффективности лечения.

Одним словом, иммунитет является одним из важных факторов сохранения здоровья. Повышение иммунитета помогает предотвратить и лечить рак шейки матки, а также благотворно влияет на здоровье организма. Давайте сохранять позитивный настрой, уделять внимание своему здоровью и активно предотвращать рак шейки матки. Видно, что нам нужно повышать свой иммунитет. Цистанхе может значительно повысить иммунитет, поскольку полисахариды в мясе могут регулировать иммунный ответ иммунной системы человека, улучшать стрессоустойчивость иммунных клеток и усиливать эффект стерилизации иммунных клеток.

Нажмите Цистанхе пустынная добавка

Таким образом, важно исследовать новые мишени, такие как различные молекулы и клетки, участвующие в цикле противоракового иммунитета (CIC). Этот процесс состоит из высвобождения раковых антигенов и их разрушения цитотоксическими Т-клетками. Следовательно, в этом обзоре мы обсуждаем молекулярные изменения, которые происходят на каждой стадии CIC для рака шейки матки, включая влияние таких переменных, как гистологический подтип и инфекция ВПЧ. Кроме того, мы изучаем новейшие иммунотерапевтические подходы, которые были приняты, вместе с их преимуществами и недостатками. В этом сценарии текущие исследования открывают новые горизонты в клинической практике для персонализированного лечения рака шейки матки.

Абстрактный:

Рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место среди наиболее распространенных видов рака у женщин во всем мире: ежегодно регистрируется более 500 000 новых случаев, а уровень смертности составляет около 55 процентов . Более 80 процентов этих смертей приходится на развивающиеся страны. Наиболее важным фактором риска РШМ является персистирующая инфекция вирусом, передающимся половым путем, вирусом папилломы человека (ВПЧ). Традиционные методы лечения этого типа рака сопровождаются высокой резистентностью и большим количеством побочных эффектов. Следовательно, крайне важно разработать новые эффективные терапевтические стратегии. В последние годы все больше исследований направлено на разработку иммунотерапевтических методов лечения рака.

Однако эти стратегии оказались недостаточно эффективными для борьбы с CC. Это означает, что необходимо исследовать иммунные молекулярные мишени. Адаптивный иммунный ответ против рака был описан в виде семи ключевых стадий или стадий, определяемых как цикл иммунитета против рака (CIC). ЦИК начинается с высвобождения антигенов опухолевыми клетками и заканчивается их разрушением цитотоксическими Т-клетками. В этой статье мы обсуждаем несколько молекулярных изменений, обнаруженных на каждой стадии CIC CC. Кроме того, мы анализируем обнаруженные доказательства, молекулярные механизмы и их взаимосвязь с такими переменными, как гистологический подтип и инфекция ВПЧ, а также их потенциальное влияние на принятие новых иммунотерапевтических подходов.

Ключевые слова:

рак шейки матки; ВПЧ; иммунотерапия; ЦИК; молекулярные мишени; АЦП; ССС.

1. Введение

Несмотря на реализацию программ вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ), рак шейки матки остается одной из основных причин заболеваемости и смертности женщин во всем мире [1,2]. В настоящее время традиционные протоколы для ликвидации этого типа рака включают гистерэктомию, химиотерапию на основе цисплатина и облучение таза. Однако среди пролеченных женщин отмечается высокая частота рецидивов, которая колеблется от 17% (в случаях начальных стадий заболевания) до 74% (в поздних стадиях) [3]. Таким образом, идентификация новых терапевтических целей для разработки новых эффективных терапевтических стратегий имеет жизненно важное значение.

Считается, что иммунотерапия против рака началась еще в 1700 году, когда были обнаружены положительные эффекты, которые некоторые бактериальные инфекции оказывали на рак [4]. Однако только в 1891 году хирург Уильям Б. Коли начал лечить пациентов, страдающих неоперабельным раком, с помощью стрептококковых инъекций и добивался заживления и стойкой ремиссии в 10% случаев [4,5].

Тем не менее появление химиотерапии и лучевой терапии породило определенный скептицизм в отношении этого вида лечения, и от этой практики на долгое время отказались. Только в 1990-х годах иммунологи Джеймс Патрик Эллисон и Тасуку Хондзё возобновили эту идею, и в 2018 году им была присуждена Нобелевская премия по медицине за выявление цитотоксического белка, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA) 4, и белка запрограммированной гибели клеток (PD) 1. , а также за их роль в негативной регуляции иммунного ответа на рак [6,7]. С тех пор несколько разных исследователей решили изучить механизмы, участвующие в противоопухолевом иммунном ответе.

Цитотоксические CD8 плюс Т-клетки были идентифицированы как предпочтительная мишень для изучения иммунотерапии рака, потому что снижение их активности в значительной степени связано с недостаточностью системы противоопухолевого иммунного ответа [8,9]. Однако важны и другие подтипы Т-клеток; например, CD4 плюс Т-клетки имеют решающее значение, поскольку они помогают усилить цитотоксическую активность CD8 плюс Т-клетки [10].

Кроме того, регуляторные Т-клетки (Treg), которые обычно составляют лишь небольшой процент Т-клеток, имеют увеличенное количество при раке, и было показано, что их иммунотолерогенные функции тесно связаны с рецидивами, прогрессированием опухоли и резистентностью к лечению. [11]. Кроме того, текущие данные показывают, что как врожденный иммунитет, так и адаптивный клеточный и гуморальный иммунитет необходимы для эффективного иммунного ответа против рака [12-16].

Хотя широко признано, что интегрированная система иммунного ответа необходима для разработки методов лечения, которые приводят к обнаружению и уничтожению опухолевых клеток, большинство исследований было сосредоточено на изучении адаптивного клеточного иммунитета (ACI) из-за его специфичности и индукции иммунологической памяти. [17–21].

Исследования ACI против рака привели к описанию «цикла рак-иммунитет» (CIC), который состоит из семи ключевых стадий, начиная от высвобождения антигенов опухолевыми клетками до их разрушения цитотоксическими Т-клетками. Хотя этот процесс можно разделить на этапы, следует отметить его цикличность, высокую степень интеграции и взаимозависимости. Аналогичным образом, как будет рассмотрено позже, на каждом этапе было обнаружено несколько молекулярных механизмов, которые ставят под угрозу эффективный иммунный ответ против рака шейки матки, и по этой причине было принято несколько стратегий для разработки вакцин или использования таргетной терапии. 17–21].

2. Молекулярные события в цикле иммунитета к раку и развитие опухолей шейки матки

ЦИК состоит из семи основных фаз или стадий: на первой стадии происходит высвобождение антигенов, вызванное гибелью опухолевых клеток; во втором происходит распознавание и процессинг антигена; в-третьих, антигенпрезентирующие клетки примируют и активируют наивные Т-клетки; в четвертом случае примированные Т-клетки мигрируют в опухоль; в пятой - Т-клетки инфильтрируют опухолевую ткань; в шестом рекрутируются Т-клетки, которые распознают опухолевые клетки; и, наконец, на седьмом этапе цитотоксические клетки уничтожают раковые клетки (рис. 1) [17–21].

Установлено, что некоторые события, индуцируемые онкогенами ВПЧ, необходимы для развития рака шейки матки [22]. Одним из таких событий является модуляция иммунного ответа хозяина для предотвращения и контроля инфекции. В то же время, поскольку ВПЧ позволяет группе иммунологических молекул сохраняться в эпителии, вирус может создавать микроокружение опухоли [23]. Микроокружение опухоли (ОМО) представляет собой сложную смесь злокачественных и незлокачественных клеток и окружающих элементов, которые взаимодействуют друг с другом, вызывая прогрессирование рака и развитие злокачественного фенотипа. Основные незлокачественные особенности TME включают внеклеточный матрикс (ECM), кровеносные сосуды, иммунные клетки, стромальные клетки, наличие кислорода и уровни питательных веществ. Все эти факторы благоприятны для опухолей и их прогрессивного роста, и они особенно влияют на следующие ситуации: (а) когда опухоль ускользает от иммунного надзора, (б) активация ангиогенеза и (в) клеточная пролиферация, инвазия и метастазирование. 24]. Например, рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез), который считается признаком рака, обеспечивает кислород и питательные вещества, необходимые для развития опухоли [25,26]. Кроме того, иммунные клетки, такие как В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, могут изменять поведенческие модели раковых клеток и влиять на иммунную среду опухоли [27]. Иммунная система играет решающую роль в контроле персистирующей инфекции ВПЧ, и ТМЭ могут содержать иммунные клетки, которые активно подавляют систему иммунного ответа, позволяя раку уклоняться от иммунной системы [28,29].

ТМЭ при раке шейки матки можно охарактеризовать как ВПЧ-инфекцию, связанную с хроническим воспалением, что приводит к накоплению иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги; это может вызвать воспаление и окислительный стресс в ТМЭ [30–34]. Кроме того, присутствие регуляторных Т-клеток (Treg), ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ) фенотипа М2 и ассоциированных с раком фибробластов (КАФ) вызывает иммуносупрессивную ТМЭ, что связывают с неблагоприятным прогнозом при различных типах рак [35,36], например рак шейки матки [37,38].

Однако несколько исследований показали, что факторы, секретируемые клетками рака шейки матки, индуцируют стабильный фенотип М2 в макрофагах. Макрофаги фенотипа М2 приводят к иммунному ответу Th2 и развитию опухолей за счет экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (который подавляет провоспалительный Th1- и цитотоксический лимфоцитарный ответы), а также трансформирующего фактора роста ( TGF)-b, индоламин 2, 3-диоксигеназа и экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 [39,40].

В нескольких сообщениях описывается секреция различных факторов, включая IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF и простагландин E2 клетками CxCa [11,17–19]. Однако еще не установлено, играют ли факторы, секретируемые клетками CxCa, ключевую роль в индукции или поддержании фенотипа макрофагов М2. Более того, фибробласты и гладкомышечные клетки, входящие в структуру стромальных клеток, взаимодействуют с раковыми клетками и способствуют формированию физического и биологического микроокружения опухоли [41].

Исследования in vitro показали, что фибробласты, ассоциированные с раком шейки матки, могут играть роль в пролиферации и выживании опухолевых клеток [42,43], а также в ремоделировании внеклеточного матрикса [44].

Кроме того, было обнаружено, что изменения в бактериальном разнообразии женских половых путей происходят при РШМ. Эти изменения могут включать увеличение количества определенных бактерий, таких как Gardnerella vaginalis и Lactobacillus acidophilus, и снижение количества полезных бактерий, таких как L. iners, L. crispatus и L. taiwanensis [45]. Точные механизмы, с помощью которых эти изменения в бактериальном разнообразии могут привести к развитию рака шейки матки, еще полностью не изучены, но считается, что изменения в микробиоме могут влиять на систему местного иммунного ответа и приводить к развитию предраковых поражений. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять конкретные изменения в бактериальном разнообразии и их роль в развитии рака шейки матки. Различные особенности микроокружения могут взаимодействовать и оказывать взаимное влияние друг на друга, создавая тем самым неопределенную и развивающуюся экосистему, которая способствует прогрессированию связанного с ВПЧ РШМ. Таким образом, понимание TME и его взаимодействий необходимо для разработки новых терапевтических стратегий и улучшения прогноза заболевания. В результате ВПЧ также влияет на ЦИК и приводит к более сложному процессу прогрессирования рака, который возникает в результате взаимодействия между вирусом, иммунной системой и микроокружением опухоли.

В следующих разделах будет описан CIC при раке шейки матки с комплексной точки зрения путем изучения изменений на каждой стадии и их связи с гистологическим подтипом рака шейки матки и инфекцией ВПЧ. Кроме того, следует отметить, что наше основное внимание будет сосредоточено на плоскоклеточном раке шейки матки (CSCC) и аденокарциноме шейки матки (ADC), которые являются двумя основными типами рака шейки матки, происходящими из плоского эпителия и железистого эпителия шейки матки соответственно. .

2.1. Гибель клеток и высвобождение антигена (шаг 1)

В нескольких исследованиях были обнаружены ключевые изменения в экспрессии генов, участвующих в механизмах запрограммированной клеточной гибели или апоптоза при раке шейки матки [46]. С иммунологической точки зрения это впоследствии привело к уменьшению высвобождения антигенов, которые впоследствии распознаются иммунной системой. Некоторые из ключевых изменений включают активацию коллагена типа альфа 1 (COL1A1) и подавление фосфотирозинфосфогистидиновой неорганической пирофосфатфосфатазы (LHPP). Это возмущение связано со снижением уровня каспазы 3 и BCL.2-ассоциированных проапоптотических белков X (Bax) и увеличением антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2) [{{ 11}}].

Кроме того, было обнаружено, что апоптоз-стимулирующий белок 2 (ASPP2) подавляется в клетках CC, уменьшая апоптоз за счет регуляции механизмов аутофагии [49,50]. Среди других изменений, ингибирующих апоптоз, было замечено, что фибронектин 1 (FN1) препятствует апоптозу раковых клеток и увеличивает их миграционную способность и инвазию через сигнальный путь фокальной протеин-адгезионной киназы (FAK) [51]. Аналогичным образом, активация человеческой гидроксистероиддегидрогеназы-подобного 2 (HSDL.2), которая участвует в регуляции метаболизма жирных кислот, подавляет апоптоз с помощью неустановленного механизма в клетках Hela, C33A и SiHa (52, 53).

Подобным образом также были обнаружены изменения в экспрессии длинных некодирующих РНК (днРНК) и микроРНК (миРНК), что связано со стимуляцией роста опухоли и ингибированием апоптоза. Например, активация lncRNA F-box и богатого лейцином повторяющегося белка 19 антисмысловой РНК 1 (FBXL19-AS1) увеличивает захват miR-193a-5p, стимулируя экспрессию COL1A1 [48]. ].

Этот ген связан с уменьшением проапоптотического белка Bcl-2. Точно так же индукция двух lncRNAs MEG3 (ген 3, экспрессируемый по материнской линии) и HAND2-AS1 (дериваты сердца и нервного гребня, экспрессирующие 2-антисмысловую РНК 1), обе подавляются при CC, снижает miR{{8} Экспрессия }p (усиленная при СС) снижает клеточную пролиферацию и увеличивает апоптоз клеток СС [54–56]. МикроРНК, которая подавляется при CC, представляет собой miR-433, которая связана с ключевым регулятором апоптоза p53. Затем было замечено, что активация miR-433 с использованием моделей in vitro активирует гены p53 и Bax и подавляет двойную 2-минутную регуляцию мыши (MDM2); он также повышал активность каспаз 3 и 9 и, следовательно, апоптоз опухолевых клеток [57].

Более того, miR-433 взаимодействует с информационной РНК (мРНК), кодирующей белок FAK, таким образом, что уменьшение miR-433 активирует FAK, PI3K и p-Akt, ингибируя гибель клеток [57]. Другие некодирующие РНК, такие как днРНК CCAT-1(ген транскрипта-1, ассоциированный с раком толстой кишки), miR-182 и miR-26a-5 p были связаны с усиленной клеточной пролиферацией и сниженным апоптозом клеток CC с помощью механизмов, которые еще не раскрыты [52, 53, 58–60]. Уже было показано, что онкопротеины ВПЧ могут модулировать экспрессию генов, кодирующих белки, и генов, не кодирующих РНК, способствуя канцерогенезу шейки матки [22]. Однако в настоящее время неизвестно, играет ли инфекция ВПЧ роль в изменениях упомянутых выше молекул, таких как некодирующие РНК. Необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить задействованные молекулярные механизмы.

С другой стороны, хорошо известно, что онкобелки Е6 и Е7 ВПЧ нарушают процесс апоптоза и, следовательно, высвобождение антигенов путем нацеливания на клеточные факторы и определенные молекулы, участвующие в активации апоптоза, такие как белок-супрессор опухоли р53 [1]. 61], фактор некроза опухоли (TNF) и связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL) [62]; miR-21 и miR-27b, нацеленные на TNF-альфа и поло-подобную киназу 2 (PLK2), соответственно, для подавления апоптоза [63,64]; и lncRNA CRNDE, участвующая в выживании клеток через путь p53 [65,66].

Несмотря на то, что дефектный апоптоз связан с нарушением иммунного ответа из-за меньшего количества доступных антигенов, которые должны быть представлены иммунным клеткам, это утверждение требует тщательного анализа. В настоящее время данные свидетельствуют о том, что апоптоз может действовать как иммуносупрессивный или иммуностимулирующий сигнал. Поэтому следует учитывать такие переменные, как стадии и механизмы, участвующие в активации апоптоза, и стимулы микроокружения [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com