Диета, имитирующая голодание, и витамин С: превращение антивозрастных стратегий в борьбу с раком

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

АННОТАЦИЯ

В поисках антивозрастных вмешательств с различным воздействием на нормальные и раковые клетки мы показываем, что циклы диеты, имитирующей голодание, плюс фармакологические дозы витамина С могут быть эффективными в борьбе с KRAS-мутантным раком. Этот подход представляет собой многообещающую стратегию, способную защитить организм при уничтожении раковых клеток.

ИСТОРИЯ СТАТЬИПолучено 7 июня 2020 г. Пересмотрено 29 июня 2020 г. Принято 30 июня 2020 г.

Ключевые слова:диета, имитирующая голодание; витамин С: KRAS-мутантный рак; метаболизм железа

Было показано, что циклы периодического голодания или диеты, имитирующей голодание (FMD), снижают метаболические маркеры / факторы риска, связанные со старением и возрастными заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак, как у мышей, так и у людей». Клиническое применение голодания или ящура в онкологии также появляется: несколько клинических испытаний завершены или продолжаются.

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Ящур — это диеты на растительной основе с ограничением калорийности, содержащие низкое содержание белков, мало сахара и высокое содержание жиров, которые представляют собой более осуществимый и безопасный вариант, чем голодание только на воде. Важно отметить, что наши недавние исследования показали, что ящуры задерживают прогрессирование опухоли и усиливают эффективность химиотерапии за счет как иммунонезависимых, так и иммунозависимых механизмов, защищая при этом здоровые ткани от побочных эффектов, связанных с химиотерапией, в различных моделях рака.метод экстракции флавоноидовpdf«Эти явления известны как дифференциальная сенсибилизация к стрессу и дифференциальная стрессоустойчивость соответственно.

Цистанхе может омолаживать

В последние годы витамин С в фармакологических дозах вновь стал потенциальной противораковой молекулой. Химия Фентона. «Недавние открытия показали, что опухолевые клетки, несущие активирующую мутацию в гомологе вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен, наиболее известном как KRAS, более восприимчивы к фармакологическим дозам витамина С, чем клетки KRAS-дикого типа.флавоноидыМутации степени KRAS были обнаружены в наиболее летальных типах опухолей (при ~45% колоректального рака, ~90% аденокарцином протоков поджелудочной железы и ~30% аденокарцином легких), и они часто связаны с резистентностью к большинству стандартных лечения.8 Таким образом, попытки избирательно воздействовать на передачу сигналов RAS показали ограниченную эффективность в клинике, указывая на необходимость новых методов лечения, эффективных против этих агрессивных опухолей.

Чтобы удовлетворить эту потребность, в нашей недавней работе «мы показываем, что циклы ящура потенцируют противораковые эффекты высоких доз витамина С при различных типах рака. в качестве краткосрочного голодания (STS), синергизирует с витамином С в избирательном уничтожении KRAS-мутантных опухолевых клеток, полученных из колоректального рака, рака поджелудочной железы и легких.В соответствии с дифференциальной чувствительностью, которую мы наблюдали в линиях раковых клеток, генетически модифицированные для экспрессии мутантной формы KRAS более уязвимы к токсическим эффектам STS плюс витамин C, чем их аналог KRAS-дикого типа.

У мышей циклы ящура потенцируют высокие дозы витамина С в задержке прогрессирования опухоли в ксенотрансплантатных, сингенных и ортотопических моделях рака толстой кишки. Важно отметить, что комбинированная терапия ящуром и витамином С не оказывает токсического действия на нормальные клетки in vitro, безопасна и хорошо переносится различными линиями мышей.

потерянная империя

Наши результаты показывают, что селективная эффективность ящура и высоких доз витамина С в раковых клетках с KRAS-мутантным фоном вызвана дифференциальной регуляцией стресс-индуцируемого протеина гемоксигеназы-1 (HO-1 ).HO-1 путем катаболизма гема в оксид углерода (CO), биливердин и свободное железо, которое быстро секвестрируется за счет HO-1-зависимой индукции ферритина, оказывает антиапоптотическое, противовоспалительное и антиоксидантные свойства. По всем этим причинам HO-1 часто сверхэкспрессируется в качестве защиты от химиотерапии при различных типах опухолей, и это связано с устойчивостью к стандартным методам лечения». повышая регуляцию HO-1 и, следовательно, ограничивая прооксидантное действие витамина С (рис. 1).

Наши данные показывают, что ящур способен возвращать повышенную регуляцию HO-1 и из-за последующего снижения уровня ферритина приводит к увеличению свободных реактивных форм железа и кислорода, вызывая повреждение ДНК и гибель клеток (рис. 1). В соответствии с нашими выводами, антиоксиданты, такие как глутатион и N-ацетилцистеин, каталаза, поглощающая перекись водорода, и хелатор железа десфериоксамин возвращают STS-зависимую сенсибилизацию к витамину С, подавляя прооксидантные реакции и образование перекиси водорода.

Интересно, что в опухолевых клетках KRAS-дикого типа на экспрессию HO-1 не влияет обработка витамином С, и в этих клетках дикого типа FMD/STS оказывает противоположный эффект, повышая регуляцию вместо снижения HO{{3 }} уровней.

В соответствии с нашими предыдущими исследованиями, демонстрирующими дифференциальную сенсибилизацию к стрессу при голодании/ящуре в опухолевых клетках и мышах, это исследование указывает на мутации KRAS как на одного из медиаторов этих дифференциальных эффектов на экспрессию HO-1/ферритина и смерть в норме и раковые клетки.гесперидин используетВ соответствии с нашими выводами, активация HO-1 подавляет способность STS усиливать токсичность витамина С, тогда как ее фармакологическое ингибирование или генетическое подавление имитирует STS в повышении чувствительности раковых клеток к лечению.

В поддержку нашего открытия анализ базы данных атласа генома рака (TCGA) показывает, что у пациентов с KRAS-мутантной аденокарциномой толстой кишки, но не с KRAS-мутантными опухолями толстой кишки с низким уровнем внутриопухолевой экспрессии ферритина наблюдается более длительный период 3- и 5-y общая выживаемость по сравнению с пациентами, имеющими высокие уровни мРНК внутриопухолевого ферритина, что подтверждает роль регуляции HO-1/ферритина в прогрессировании рака толстой кишки с мутацией KRAS.

Наши предыдущие исследования показали, что циклы ящура потенцируют эффективность химиотерапии при различных типах опухолей, поэтому мы также исследовали, может ли этот новый метод лечения, основанный на комбинации двух вмешательств, которые, как известно, замедляют клеточное старение, также повысить эффективность стандартного лечения. Интересно, что мы обнаружили, что нетоксичная комбинированная терапия ящура плюс витамин С так же эффективна, как оксалиплатин плюс витамин С в замедлении прогрессирования опухоли, в то время как комбинированное лечение тройным ящуром, витамином С и химиотерапией является наиболее эффективным.

потерянная империя

Вместе с другими текущими исследованиями эти результаты открывают новые возможности для использования множественных вмешательств, которые нетоксичны или даже могут быть полезны для нормальных клеток и органов при лечении рака. В частности, ящур и фармакологическая терапия витамином С могут представлять собой новое многообещающее вмешательство, которое будет проверено в будущих клинических испытаниях для лечения рака с мутацией KRAS.

Раскрытие потенциальных конфликтов интересов

В соответствии с политикой Taylor & Francis и этическими обязательствами исследователя, VDL сообщает, что у него есть доля участия в L-Nutra, компании, которая может быть затронута исследованием, представленным в прилагаемом документе.

Финансирование

Эта работа была поддержана Итальянской ассоциацией по исследованию рака молочной железы (AIRC) (IG#17605, IG#21820), Fondazione Umberto Veronesi, грантом BCl61452-CDMRP в рамках Премии за прорыв в программе исследований рака молочной железы и Национальный институт старения США-Национальные институты здравоохранения (NIA-NIH) предоставили гранты AG034906 и AG20642.

Эта статья взята из MOLECULAR & CELLULAR ONCOLOGY 2020, VOL. 7, НЕТ. 5, e1791671 (3 страницы) https://doi.org/10.1080/23723556.2020.1791671