Обзор распространенных нейродегенеративных заболеваний: современные терапевтические подходы и потенциальная роль нанотерапии. Часть 1.

Абстрактный:

Нейродегенеративные расстройства в первую очередь характеризуются потерей нейронов. К наиболее распространенным нейродегенеративным заболеваниям относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Нейродегенеративное заболевание – это заболевание, которое серьезно влияет на физическое и психическое здоровье пожилых людей. Его основными проявлениями являются постепенное снижение функций мозга и потеря памяти. Хотя нейродегенеративные заболевания — очень страшное заболевание, мы не должны зацикливаться на его негативных последствиях, а должны активно изучать способы предотвращения и лечения этого заболевания.

Связь между памятью и нейродегенеративными заболеваниями очень тесная. При возникновении нейродегенеративного заболевания мозг пациента будет поврежден в различной степени. Этот ущерб повлияет не только на физическое здоровье пациента, но также повлияет на его когнитивные способности и память. Поэтому защита здоровья мозга является нашим главным приоритетом в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями.

Итак, как защитить здоровье мозга? Вот несколько предложений:

1. Продолжайте заниматься спортом. Правильные физические упражнения улучшают кровообращение, повышают иммунитет и выносливость организма, помогают замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний и снизить риск заболеваний.

2. Поддерживайте здоровую диету. Употребление здоровой пищи может обеспечить мозг достаточным питанием, что помогает замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний. Обратите внимание на потребление жиров и сахара в рационе и избегайте переедания.

3. Поддерживайте социальную активность. Регулярное участие в общественной деятельности может повысить активность мозга и помочь замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний.

4. Активное обучение. Поддержание энтузиазма к обучению может стимулировать жизнеспособность мозга и помочь замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний.

Короче говоря, мы должны относиться к нейродегенеративным заболеваниям позитивно, а не потворствовать их негативным последствиям. Только сохраняя позитивный настрой, мы можем эффективно предотвращать и лечить нейродегенеративные заболевания, а также сохранять наш мозг здоровым и полным жизненных сил. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знай кратковременную память», как ее улучшить.

Хотя в настоящее время существует несколько лекарств, одобренных для лечения нейродегенеративных расстройств, подавляющее большинство из них помогают только при сопутствующих симптомах.

Отсутствие терапии, направленной на патогенез, в первую очередь связано с ограничительным действием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который удерживает около 99% всех «инородных веществ» вне мозга.

С момента своего открытия наночастицы успешно используются для адресной доставки во многие органы, включая мозг. В этом обзоре кратко описывается патофизиология болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза, а также современные подходы к их лечению.

Затем мы выделяем основные проблемы доставки лекарств для мозга, а также роль нанотерапии в диагностике и лечении различных неврологических расстройств.

Ключевые слова: наночастица; нейродегенеративное расстройство; нейрогенез; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; гематоэнцефалический барьер; боковой амиотрофический склероз.

1. Введение

Нейродегенерация была идентифицирована как ключевое патофизиологическое изменение при большинстве заболеваний, связанных с мозгом [1]. Несмотря на непрекращающиеся усилия современной науки по созданию медицинских или хирургических решений, результат оказался неблагоприятным.

Нейродегенеративные расстройства (НД), такие как болезнь Альцгеймера и деменция, продолжают вызывать клиническую озабоченность у большинства пожилых людей [2,3]. Высокоэффективный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) продолжает оставаться реальным препятствием для успешного лечения НБ.

Несмотря на несколько успехов, которые были продемонстрированы с помощью хирургического вмешательства и весьма уклончивых методов, их клиническое признание ограничено из-за различных опасений по поводу их долгосрочной пользы из-за потенциального повреждения мозгового барьера.

В качестве подходящей альтернативы для остановки или обращения нейродегенерации были предложены и продемонстрированы во многих случаях нанотерапевтические средства, способные пересекать ГЭБ (без повреждения барьера) [4,5]. Нанотерапевтическое использование набирает обороты благодаря нескольким преимуществам по сравнению с традиционными лекарственными формами [6].

Несмотря на этот огромный прогресс, существует необходимость совершенствования нанотерапии для обеспечения оптимальных результатов. В этом обзоре мы первоначально описываем патофизиологию основных НЗ и текущие стратегии их лечения.

Мы также обсуждаем роль ГЭБ и другие проблемы в доставке лекарств в мозг. Далее мы рассмотрим потенциальную роль нанотерапии в борьбе с нейродегенерацией. Наконец, мы обсуждаем прорывы и текущие открытия в области нанотерапии для лечения ND и предлагаем перспективы для будущих приложений.

2. Нейродегенеративные расстройства (НЗ).

Нейроны играют центральную роль в правильном функционировании человеческого мозга, поскольку они играют решающую роль в общении [7,8]. Большинство нейронов возникают в мозге; однако нейроны присутствуют повсюду в организме [9,10].

В детстве нейральные стволовые клетки производят большую часть нейронов, количество которых значительно снижается во взрослом возрасте [11]. Хотя нейроны не бессмертны, прогрессирующая потеря нейронов, структуры нейронов и/или их функций, известная как нейродегенерация, является занимает центральное место в патофизиологии некоторых заболеваний головного мозга [12], а также является серьезной проблемой для здоровья.

Нейродегенерация связана с дисфункцией синапсов и нейронной сети, а также отложением физико-химически измененных вариантов белков в головном мозге (рис. 1) [13–16].

Заболевания, отличительным признаком которых является нейродегенерация, в совокупности называются ND [17,18]. Наиболее распространенные ND включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прионовую болезнь, боковой амиотрофический склероз, болезнь двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, спинальную мышечную атрофию и спиноцеребеллярную атаксию [17, 19–21].

Рисунок 1. Путь к снижению когнитивных функций при нейродегенерации. Мономеры бета-амилоида (А) слипаются вместе, образуя олигомеры различных структур. Впоследствии олигомеры агрегируют с образованием волокон А, которые неправильно перестраиваются, образуя бляшки А. Образование бляшек вызывает воспалительную реакцию. Рисунок 1. Путь к снижению когнитивных функций при нейродегенерации.

Мономеры бета-амилоида (А) группируются вместе, образуя олигомеры различных структур. Впоследствии олигомеры агрегируют с образованием волокон А, которые неправильно перестраиваются, образуя бляшки А.

Образование бляшек вызывает воспалительную реакцию, которая включает образование агрегатов тау, приводящих к превращению здоровых нейронов в больные нейроны.

Наличие большего количества больных нейронов запускает еще одну воспалительную реакцию, ведущую к еще большей потере нейронов и последующей потере функций мозга, а также снижению когнитивных функций.

Нейродегенеративные расстройства затрагивают миллионы людей во всем мире. Хотя возраст является единственным фактором риска, наиболее способствующим развитию всех типов болезни Ньюкасла, недавние результаты показывают, что сочетание генетической структуры человека и факторов окружающей среды может в равной степени способствовать увеличению риска развития болезни Ньюкасла. Кроме того, несмотря на экспрессию специфических генов (внутри человека), ответственных за НБ [22], время и степень нейродегенерации во многом зависят от их непосредственного окружения [23,24].

Более поздние исследования показывают, что множественные патологии могут лежать в основе одного нейродегенеративного заболевания [25–28]. Таким образом, НЗ могут быть очень серьезными или даже, в некоторых случаях, опасными для жизни; однако это зависит исключительно от типа и стадии заболевания.

Поскольку мозг контролирует несколько аспектов функций организма, нейродегенеративные заболевания, следовательно, влияют на многие аспекты функционирования человека и ограничивают способность выполнять как базовые (например, речь, движение, устойчивость и равновесие), так и сложные задачи (например, функции мочевого пузыря и кишечника и познавательные способности).

Большинство НД прогрессируют без ремиссии, хотя в некоторых случаях лечение направлено на улучшение симптомов, облегчение боли, если она имеется, и/или восстановление равновесия и подвижности. В следующих разделах мы кратко обсудим некоторые распространенные ND.

2.1. Болезнь Альцгеймера (БА)

Более поздние исследования патофизиологии болезни Альцгеймера показали, что накопление белков бета-амилоида (А) и тау играет центральную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера [29,30].

Образование А-содержащих бляшек в головном мозге, связанных с нейрофибриллярными клубками (НФТ), состоящими из гиперфосфорилированного тау, было идентифицировано как классический признак БА [31–33].

Образование бляшек нарушает работу гиппокампа, что приводит к плохой консолидации кратковременной памяти в долгосрочные следы [34]. При БА наблюдается обширная потеря нейронов, нарушение синаптических связей и повреждение основных нейромедиаторных систем, необходимых для функций мозга, включая память. Таким образом, наиболее частым клиническим симптомом ранней стадии БА является избирательное нарушение памяти.

Кроме того, часто поражаются гиппокамп и медиальные височно-зависимые функции, такие как декларативная эпизодическая память. Наконец, нарушение исполнительных функций, суждения и решения проблем являются дополнительными клиническими проявлениями и обычно появляются рано [35].

2.2. Болезнь Паркинсона (БП)

Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее неврологическое расстройство, которое приводит к тремору, мышечной ригидности, неустойчивой ходьбе, а также трудностям с равновесием и координацией. Как генетические, так и негенетические стимулы вызывают БП.

Возраст считается основным фактором риска развития БП [36,37]. Кроме того, известно, что ряд других факторов, таких как чрезмерное потребление кофеина, курение и воздействие токсинов окружающей среды, модулируют риск развития БП [38], хотя точный механизм остается неясным [39–41]. Патофизиология БП преимущественно включает атрофию лобной коры и увеличение желудочков.

Однако наиболее характерным морфологическим изменением, наблюдаемым при БП головного мозга, является потеря пигментации в locuscoeruleus и компактной части черной субстанции (SNpc), которая связана с гибелью дофаминергических (DA) нейромеланинсодержащих нейронов [42].

При БП такая значительная потеря клеток приводит к дисфункции нигростриарного пути, что приводит к снижению концентрации дофамина в полосатом теле и, следовательно, к кардинальным двигательным симптомам [42].

Потеря клеток в различных областях, включая базальное ядро ​​Мейнерта, ядра шва, голубое пятно, мостовидное ядро, дорсальное двигательное ядро ​​блуждающего нерва, гипоталамус и обонятельную луковицу, является причиной немоторных симптомов БП. 43].

Было идентифицировано несколько механизмов, играющих ключевую роль в прогрессировании заболевания БП, и к ним относятся неправильное сворачивание и агрегация -синуклеина, митохондриальная дисфункция, дисфункциональная система клиренса белков, система убиквитин-протеасома и система аутофагия-лизосома, а также нейровоспаление [37,42, 44].

Микроскопически наличие телец Леви (аномальных цитоплазматических отложений, иммунореактивных по отношению к белку-синуклеину) внутри тел нейрональных клеток, сопровождаемых дистрофическими нейритами (невритами Леви), характеризует БП [36,45].

Тельца Леви могут фосфорилироваться и распространяться в другие области ЦНС. Подобно БА, при БП также происходит неправильное сворачивание белков [45], а белком, который обычно неправильно сворачивается, является тау-белок. Аномальное гиперфосфорилирование тау-белка приводит к образованию NFT. В подгруппе пациентов с БП наблюдаются широко распространенные бляшки НФТ и бляшки бета-амилоида [46].

2.3. Боковой амиотрофический склероз (АЛС)

БАС, чаще называемый болезнью двигательных нейронов или болезнью Лу Герига, представляет собой прогрессирующее заболевание нервных клеток и спинного мозга, приводящее к мышечной слабости и параличу [47,48]. При БАС двигательные нейроны постепенно разрушаются, прежде чем умереть [49].

Когда двигательные нейроны повреждены или мертвы, сигналы, которые должны посылаться в мозг, больше не доставляются. Хотя с БАС связано более 30 различных генов, мутации в четырех основных генах (C9orf72, TARDBP, SOD1 и FUS) ответственны за более чем 70% случаев БАС [49].

Эти четыре гена кодируют белки, участвующие в основных аспектах двигательных функций, таких как восстановление ДНК, гомеостаз, функция митохондрий и функция глиальных клеток. Считается, что сочетание этих нарушенных функций способствует дегенерации двигательных нейронов, наблюдаемой при БАС. Накопление интранейрональных белковых агрегатов является патологическим признаком БАС.

Наиболее распространенным белком, наблюдаемым у большинства пациентов с БАС, является ДНК-связывающий белок TAR; однако другие белки, такие как супероксиддисмутаза-1 и нейрофиламенты, также могут образовывать агрегаты [50,51]. Тем не менее, неясно, предшествуют ли белковые агрегаты или белковые комплексы повреждению нейронов или наоборот.

3. Современные терапевтические подходы к лечению болезни Ньюкасла.

Лечение нейродегенеративных расстройств часто зависит от заболевания. В настоящее время принято несколько подходов к лечению, которые либо нацелены на патогенез заболевания, либо направлены на улучшение наблюдаемых симптомов. В этом обзоре мы рассматриваем терапевтические подходы, применяемые в настоящее время на практике для лечения основных заболеваний нервной системы (таблица 1).

3.1. Терапевтические подходы к AD

Терапевтические подходы к лечению БА сосредоточены главным образом на воздействии на различные пути прогрессирования заболевания. В настоящее время существует три класса препаратов, одобренных FDA США для лечения АД, каждый из которых описан ниже.

3.1.1. Антитела, нацеленные на бляшки бета-амилоида (A)

Адуканумаб (Адухельм) — первый препарат, модифицирующий заболевание, одобренный для лечения пациентов с АД и одобренный в июне 2021 г. [52]. Его вводят внутривенно (IV) в течение примерно одного часа каждые четыре недели.

Адуканумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1, специфичное к внеклеточным бляшкам А в головном мозге, которое связывает бляшки и помогает их очистить [52,53]. Несмотря на условное одобрение, клинические данные по адуканумабу показывают снижение нагрузки на бляшки А, но не связаны с улучшением когнитивных функций у пациентов.

Будут собраны дополнительные клинические данные, чтобы предоставить убедительные доказательства того, помогает ли препарат когнитивным функциям. Однако одобрение адуканумабхи также вызвало волну волнения среди пациентов с AD и правозащитных групп. Помимо того, что это первая терапия, направленная на изменение патологии заболевания, они полагают, что в ближайшее время она откроет возможности для аналогичных методов лечения.

Было проведено множество клинических испытаний с использованием различных биоактивных молекул (например, ингибиторов секретазы и терапевтических антител), но большинство из них на данный момент прекращено. Некоторые антитела, нацеленные на A — AAB-003, MEDI1814, RO7126209 и SAR228810-, завершили фазу I клинических испытаний. Хотя адуканумаб завершил фазу III клинических испытаний, он также специфичен в отношении агрегации A.

Аналогичным образом, специфические антитела к тау или TREM 2, т.е. BIIB076, бепранемаб, JNJ-63733657, завершили фазу I клинических испытаний, тогда как госуранемаб находится на фазе 2 клинических испытаний [54]. Таким образом, в ближайшее время дополнительные лекарства на основе антител могут получить одобрение FDA для лечения AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com