Современные антиоксидантные свойства куркуминоидов при нейродегенеративных заболеваниях. Часть 3.

В соответствии с этими результатами Jaroonwitchawan et al. оценили способность куркумина снижать выработку А и окислительный стресс в клетках SH-SY5Y, подвергшихся воздействию параквата.

Куркумин — это натуральное соединение, которое, как считается, имеет множество преимуществ для здоровья мозга и тела. И его связь с памятью также привлекла большое внимание.

Исследования показали, что куркумин может защитить нейроны от повреждений, уменьшая воспаление и окислительный стресс. Это соединение стимулирует выработку факторов роста, которые способствуют росту нейронов и связей, тем самым улучшая память. Кроме того, куркумин может также способствовать метаболизму нервных клеток, улучшать энергетический обмен мозга и кровообращение, а также улучшать память и способности к обучению.

Мало того, куркумин также считается очень полезным в предотвращении возникновения болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера — это дегенеративное заболевание головного мозга со сложными причинами, которое часто сопровождается снижением памяти и когнитивных способностей. Куркумин может снизить риск болезни Альцгеймера, ингибируя агрегацию амилоида и снижая уровень железа в мозге.

Стоит отметить, что куркумин не сразу улучшает работу мозга людей. Для достижения наилучшего эффекта требуется долгосрочное накопление. Поэтому мы всегда должны настаивать на потреблении продуктов, богатых куркумином, таких как имбирь, порошок куркумы и т. д., в умеренных количествах. В то же время не забывайте поддерживать хорошие жизненные привычки, такие как правильное питание, умеренные физические нагрузки, хороший сон и т. д., чтобы способствовать положительному влиянию куркумина на наше здоровье.

Подводя итог, куркумин тесно связан с памятью. Умеренное потребление куркумина полезно для улучшения работы мозга и защиты здоровья. Для нас очень важно сохранять позитивное отношение к жизни и улучшать качество нашей жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может также улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Клетки SH-SY5Y обрабатывали паракватом (0,5 мМ) в течение 24 часов, оценивая влияние на экспрессию генов, участвующих в прогрессировании болезни Альцгеймера. Более подробно, обработка паракватом показала увеличение транскрипции мРНК генов APP и PSEN1. После 2 часов предварительной обработки куркумином (5 и 10 мкМ) наблюдалось значительное снижение экспрессии АРР и белков АРР.

Кроме того, значительное снижение отношения Bax/Bcl-2, вызванное куркумином, может свидетельствовать об антиапоптотическом действии этого соединения. Кроме того, предварительная обработка куркумином подчеркнула антиоксидантный потенциал за счет повышения уровней СОД и GSH-Px. Примечательно, что куркумин усиливает активность аутофагии за счет повышения регуляции LC3I/II.

Поскольку известно, что нарушение аутофагического процесса может играть ключевую роль в переработке АРР, улучшение этого процесса может быть механизмом действия, используемым куркумином для защиты от нейродегенерации [99].

Кроме того, нейропротекторное действие куркумина оценивали Shi et al. в исследовании, проведенном на нейрональных клетках HT-22 гиппокампа мыши, обработанных акролеином для воспроизведения модели AD.

Предварительная обработка куркумином (5 мкг/мл) в течение 30 мин показала повышение жизнеспособности клеток и снижение апоптотического процесса, снижая нейротоксическое действие акролеина. Кроме того, предварительная обработка куркумином вызвала увеличение уровней СОД и GSH и показала снижение уровней MDA в обработанных акролеином клетках HT-22. С другой стороны, куркумин может противодействовать ингибированию передачи сигналов BDNF/TrkB, вызванному токсичностью акролеина.

Результаты подтвердили, что куркумин является нейропротекторным средством против AD. В частности, наблюдалось повышение активности -секретазы (ADAM-10), которая способствует расщеплению АРР.

Одновременно с этим восстанавливался уровень бета-амилоидпревращающего фермента 1 (BACE1), повышенный под воздействием акролеина [100].Morales et al. провели исследование по оценке антиоксидантных свойств клеток нейробластомы куркуминина N2a после воздействия цитотоксических соединений.

Клетки N2a обрабатывали отдельно нитрилотриацетатом железа и H2O2, а затем обрабатывали куркумином (5–15 мкМ). Лечение куркумином показало увеличение жизнеспособности клеток, что подтверждает цитопротекторный эффект в нейрональных клетках. Кроме того, исследователи инкубировали человеческий тау(htau40) в клетках N2a, чтобы воспроизвести модель AD.

Клетки N2a инкубировали в течение 8 дней с мономерным htau40 и гепарином для образования агрегатов Tau. Результаты эксперимента были визуализированы с помощью флуоресцентного анализа тиофлавина-S, прямо пропорционального агрегированной концентрации тау.

Одновременное лечение куркумином и гепарином после одного дня инкубации показало снижение флуоресценции, следовательно, уменьшение агрегатов тау. Однако введение куркумина через три дня после лечения одним гепарином показало резкое снижение флуоресценции, демонстрируя резкое действие против уже сформированных агрегатов тау. [101].

Принимая во внимание эти результаты, Buccarello et al. оценили антиоксидантные свойства куркумина в клетках SH-SY5Y, обработанных H2O2-. Клетки предварительно обрабатывали куркумином (1, 2,5, 5, 10 и 15 мкМ) в течение 24, с последующей обработкой 0,5 мМ H2O2 в течение 30 минут. Дозировка ЛДГ и жизнеспособность клеток показали, что куркумин защищает клетки от окислительного стресса, вызванного H2O2.

Предварительное лечение куркумином вызывало снижение уровня инкаспазы -3 (в высоких дозах) и соотношения LC3B II/I (в каждой тестируемой дозе). И наоборот, клетки, обработанные 10 мкМ куркумина, показали повышенный уровень убиквитина. Более того, было обнаружено, что куркумин вызывает значительное снижение SUMO-1илирования и фосфорилирования c-JNK и ERK.

Кроме того, среди доз куркумина только 5 мкМ вызывали значительное снижение фосфорилирования тау по сравнению с контролем, что демонстрирует роль куркумина в предотвращении фосфорилирования тау.

Интересно, что иммунофлуоресцентный анализ показал, что предварительная обработка куркумином (5 мкМ) уменьшала совместную локализацию белков SUMO-1-p-JNK-Tau в ядерных тельцах, индуцированную обработкой H2O2 [102].

Эффективность лечения куркумином против окислительного стресса оценивалась на макрофагах пациентов с АД. Джайрани и др. экспериментировали с человеческими моноцитарными клетками THP-1, полученными в результате острого моноцитарного лейкоза, которые впоследствии дифференцировались в макрофаги. Макрофаги обрабатывали H2O2 (500 мкМ) для воспроизведения модели AD.

Результаты показали менее эффективный фагоцитоз в макрофагах, обработанных H2O2-. Впоследствии макрофаги инкубировали в течение ночи с HiLyte Flour 488-, меченной A 1–42 (1 мкг/мл), для оценки интернализации A 1–42.

Кроме того, лизосомальный маркер использовался для оценки интернализации A 1–42 в лизосомы. Поэтому авторы обрабатывали макрофаги куркумином (10 мкМ).

Куркумин улучшил интернализацию A 1–42 в макрофагах и лизосомальную локализацию. В ходе исследования также оценивалось наличие полиморфизма аполипопротеина Е (APOE) у пациентов с АД. Макрофаги пациентов с APOEε3, получавшие куркумин, усваивают больше A 1–42, чем пациенты с APOEε4. Таким образом, куркумин улучшает фагоцитарную активность макрофагов, предотвращая нейродегенерацию [103].

Недавнее исследование продемонстрировало защитный эффект куркумина в клетках SH-SY5Y, трансфицированных геном APPswe, шведской мутацией, которая вызывает накопление пептидов А.

Клетки обрабатывали куркумином (0,625–5 мкМ) в течение 4 часов, а затем подвергали воздействию H2O2 (250 мкМ) в течение 24 часов, чтобы вызвать окислительный стресс. Лечение куркумином усиливало пролиферацию клеток и уменьшало высвобождение ЛДГ, показывая, что оно уменьшало повреждение клеток, вызванное H2O2-.

Куркумин уменьшает структурные изменения нейрональных клеток, вызывая отсутствие конденсации хроматина с последующим снижением апоптотического процесса. Чтобы оценить ущерб, вызванный окислительным стрессом для функции митохондрий, было обнаружено, что куркумин способен снижать повреждающую активность цепи переноса электронов и уменьшать деполяризацию митохондриальной мембраны, вызванную H2O2.

Было показано, что окислительный стресс влияет на экспрессию генов APP и BACE1, которая, наоборот, восстанавливалась куркумином. Более того, куркумин предотвращал расщепление АРР, а H2O2 стимулировал внутриклеточную генерацию А.

Таким образом, антиоксидантные эффекты куркумина, который также способен снижать внутриклеточный уровень А, подтверждают гипотезу о том, что его можно использовать для лечения БА [104]. В соответствии с предыдущим исследованием Yan et al. также показали, что куркумин (6,25–25 мкМ) снижает окислительный стресс, вызванный H2O2-, в нейрональных клетках PC12. Однако куркумин, помимо снижения уровня АФК, также способен хелатировать несколько ионов металлов.

Действительно, было показано, что комплексы куркумина с ионами металлов действуют аналогично СОД. В этом контексте авторы исследовали защитные эффекты комплексов куркумин-Cu2+ или -Zn2+ против повреждения клеток PC12, индуцированного H2O2.

Было обнаружено, что комплекс куркумин-Cu2+ повышает жизнеспособность клеток по сравнению с комплексом куркумин или куркуминZn2+. Кроме того, комплекс куркумин-Cu2+ показал быстрое увеличение уровней антиоксидантных ферментов, таких как SOD, CAT и GSH-Px, и снизил уровень MDA, каспазы-3 и каспазы{{7 }}.

С другой стороны, куркумин и комплексы куркумин-Cu2+ или -Zn2+ увеличивали соотношение Bcl-2/Bax и снижали уровень NF-κB p65, демонстрируя, что куркумин подавляет апоптоз.

Таким образом, эти результаты подчеркивают потенциальную терапевтическую ценность комплекса куркумина с ионами металлов при болезни Альцгеймера [105]. Однако известно, что куркумин имеет низкую биодоступность, что затрудняет четкое понимание его фармакологического действия. Джиокенг Пака и др., чтобы увеличить биодоступность этого соединения, провели эксперимент in vitro путем инкапсуляции куркумина внутри наночастиц поли (лактид-ко-гликолида) (PLGA) (NP) с содержанием молочной кислоты (LA) 50%. и 50% гликолевой кислоты (ГК) (НЧ-куркумин 50:50) или с соотношением 65% ЛА и 35% ГК (НЧ-куркумин 65:35).

Клетки SKN-SH обрабатывали свободным куркумином (0,5 мкМ), NPs-куркумин 50:50 и NPs-куркумин 65:35 в течение 1 часа. Результаты показали хорошую абсорбцию НЧ-куркумина 50:50 в нейрональных клетках. Чтобы оценить антиоксидантные эффекты куркумина, клетки подвергали воздействию H2O2. НЧ-куркумин 50:50 значительно снижал уровень АФК.

Поэтому авторы сосредоточили свое внимание на пути Nrf2/Keap1, показав, что обработка свободным куркумином (0,5 мкМ) и NPs-куркумином 50:50 в клетках, обработанных SK-N-SH H2O2-, снижает активация Keap1 и, следовательно, активация Nrf2.

Окислительный стресс также играет ключевую роль в фосфорилировании Akt и Tau. В этом случае NPsCurcumin 50:50 эффективно снижают их фосфорилирование.

Также оценивалось изменение экспрессии генов, играющих важную роль в антиоксидантных и нейропротекторных процессах. В частности, NP-куркумин увеличивал транскрипты глутаредоксина (GLRX), тиоредоксина (TRX) и снижал уровень аполипопротеина J (APOJ). И НЧ-куркумин 50:50, и НЧ-куркумин 65:35 кажутся более эффективными, чем свободный куркуминин, модулирующий эти гены.

В заключение, использование куркумина, инкапсулированного в наночастицы PLGA, может быть действенной терапевтической стратегией для преодоления проблем клинического применения куркумина, связанных с его плохой биодоступностью [106].

Плохая стабильность и низкая биодоступность куркумина обусловлены фрагментом -дикетона, который вызывает быструю деградацию. В этом контексте два монокарбонильных аналога куркумина, (1E, 4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1, 4-диен-3-он (CB) и (1E, 4E)-1-(3,4-метоксифенил)-5-(4-гидрокси{{ 18}}, 5-метоксифенил)пента-1, 4-диен-3-он (FE).

Клетки PC12 обрабатывали A 25–35 (10 мкМ) до, одновременно или после обработки куркумином, CB и FE в различных концентрациях (0,1–20 мкМ).

Лечение CB и FE показало улучшение жизнеспособности клеток и противодействовало увеличению АФК после токсичности, вызванной А 25–35.

Кроме того, CB и FE эффективны для восстановления уровней антиоксидантных ферментов, таких как CAT и SOD. Значительное снижение доз MDA и LDH также было обнаружено после лечения куркумином и его аналогами.

CB и FE также увеличивали соотношение Bcl2/BAX и снижали высвобождение цитохрома с в результате ингибирования апоптоза. Однако белки сигнального пути Keap1/Nrf2/HO-1 были оценены в клетках PC12, ключевого пути защиты клеток от окислительного стресса и апоптоза. Куркумин, CB и FE снижали экспрессию Keap1 и одновременно увеличивали экспрессию Nrf2 и HO-1.

Это исследование показало, что монокарбонильные аналоги куркумина показали большую эффективность при более низких дозах по сравнению с куркумином. Это продемонстрировало, что CB и FE использовали аналогичный механизм куркумина, и они показали большую стабильность.

Таким образом, модификация монокетонового фрагмента может улучшить стабильность и биодоступность куркумина. В заключение, результаты этого исследования показали, что монокарбонильные аналоги куркумина могут быть задействованы в лечении БА [107]. Вместо этого Pinkaew et al. оценили нейропротекторное действие ди-О-деметилкуркумина, модифицированного аналога куркумина. В этом исследовании клетки SK-N-SH предварительно обрабатывали диО-деметилкуркумином (1–8 мкМ) в течение 2 часов, а затем инкубировали с А 25–35 (10 мкМ) в течение ночи.

Предварительная обработка ди-О-деметилкуркумином показала снижение клеточной токсичности, а также уровней АФК и NO по сравнению с группой А 25–35. Предварительная обработка диодеметилкуркумином подавляла экспрессию iNOS, тем самым снижая выработку NO. Кроме того, воздействие ди-O-деметилкуркумина увеличивало экспрессию белка Nrf2 в ядре с последующим увеличением количества белков, связанных с метаболическим путем, таких как HO-1, NQO1 и СОД.

Кроме того, ди-О-деметилкуркумин продемонстрировал противовоспалительные свойства, предотвращая транслокацию NF-kB p65 в ядро. Таким образом, ди-О-деметилкуркумин может быть подходящим кандидатом против нейротоксичности, индуцированной А 25–35- [108].

Поведение производных куркумина также было исследовано Orteca et al. в клетках гиппокампаHT-22 мыши. Чтобы улучшить биодоступность и стабильность куркумина, исследователи модифицировали молекулу куркумина путем удаления кето-енольной фракции, добавления пиразольного кольца или введения фталимид-функционализированной цепи.

Чтобы вызвать нейротоксичность, клетки HT-22 обрабатывали глутаматом (2 мкМ), а затем одновременно обрабатывали куркумином и производными куркумина (1 мкМ) в течение 24 часов. Производные куркумы по сравнению с куркумином показали большее снижение цитотоксических эффектов и апоптотического процесса, вызванного лечением глутаматом.

Кроме того, производные куркумы подавляли iNOS и уменьшали соотношение транскриптов Bax/Bcl2, тем самым подтверждая их цитопротекторное и антиапоптотическое действие против окислительного стресса.

Кроме того, был проведен флуоресцентный анализ для изучения взаимодействия между производными куркумина и амилоидными фибриллами. В связи с этим клетки HT-22 обрабатывали A 1–40 (10 мкМ) для индукции модели AD. Обработка производным куркумина (10 мкМ) в течение 24 часов показала, что эти соединения обладают более высокой аффинностью связывания и деполимеризацией фибриллярных агрегатов по сравнению с куркумином.

Таким образом, соединения, полученные из куркумина, обладают высокой биодоступностью по сравнению с куркумином, а также обнаруживают удовлетворительную способность противодействовать окислительному стрессу и деполимеризовать фибриллярные агрегаты [109].

5.2. Антиоксидантные эффекты в модели AD in vivo

Влияние куркумина на поведение и биохимические маркеры, связанные с симптомами, подобными болезни Альцгеймера, было исследовано in vivo на экспериментальной модели болезни Альцгеймера.

Модель AD была вызвана двусторонней инъекцией в гиппокамп стрептозотоцина (3,0 мг/кг) в сочетании с подкожным введением D-галактозы (125 мг/кг) в течение 7 недель, что способствовало нейродегенерации и усилению окислительного стресса.

Крыс вводили куркумин (10 мг/кг) внутрибрюшинно в течение 7 недель. После лечения в образцах крови группы лечения куркумином наблюдалось увеличение ферментативной активности GSHPx по сравнению с группами AD.

Куркумин уменьшал повреждение, вызванное окислительным стрессом, вызванное комбинацией стрептозотоцина и D-галактозы. Гистохимические исследования позволили визуализировать эффекты лечения куркумином в областях CA1 и CA3 коры и гиппокампа.

Лечение куркумином позволило избежать значительной потери нейронов в ткани гиппокампа. Более того, куркумин уменьшал расщепление АРР и образование амилоидных соединений, а также уменьшал количество А 1–42 в гиппокампе по сравнению с группой AD. Также в группе куркумина наблюдалось снижение экспрессии PSEN1 и BACE1.

Таким образом, куркумин предотвращал нейродегенерацию и сохранял целостность ткани гиппокампа [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com