Влияние острого повреждения почек на гипокалиемию, связанную с препаратом Йокукансан: ретроспективное наблюдательное исследование

Ход времениострое повреждение почекигипокалиемияостается невыясненным. Мы исследовали, влияет ли изменение функции почек на гипокалиемию и клинические предикторы ее развития.острое повреждение почекin patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>1.5-кратное увеличение по сравнению с базовым уровнемкреатинин сывороткиуровень) или восстановление функции почек при гипокалиемии (уровень сывороточного калия<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of острое повреждение почеки гипокалиемия. За исключением одного пациента, гипокалиемия возникла у 11 из 34 (32%) пациентов после острого повреждения почек и у 27 из 223 (12%) пациентов без него.острое повреждение почек(р= 0.005). Гипокалиемия наблюдалась в 9 из 25 (36 %) случаев острого повреждения почек с выздоровлением, в 2 из 9 (22 %) случаев острого повреждения почек без выздоровления и в 27 из 223 (12 %) случаев без выздоровления.острое повреждение почек(р= 0.014). У пациентов с острым повреждением почек наблюдалось позднее начало гипокалиемии по сравнению с пациентами без острого повреждения почек (p= 0.001). У 258 пациентов многофакторный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что высокое систолическое артериальное давление и среднее артериальное давление увеличивают риск острого повреждения почек. Клиницисты должны помнить, что гипокалиемия развивается послеострое повреждение почекво время лечения препаратом Йокукансан.

Ключевые слова острое повреждение почек; артериальное давление;гипокалиемия; Йокукансан; Ёкукансанкачимпиханге

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВВЕДЕНИЕ

Острое повреждение почек(ОПП) связано со значительной заболеваемостью и смертностью в различных популяциях.1–3) Патогенез ОПП подразделяется на преренальный, почечный и постренальный.4,5) Тщательноепонимание этиологии ОПП(например, септический шок, острая сердечная недостаточность, электролитные нарушения и прием лекарств) имеет важное значение для определениятерапевтическая стратегия.6) 

Клиницисты активно инвестировали влечение ОППвыписывать пациентов раньше и улучшатьпоздние последствия ОПП. Введение интенсивалечение ОППможет служить увеличениюэкскреция калия почкамиТаким образом, восстановление функции почек представляет собой потенциальный риск гипокалиемии. И наоборот, сама по себе гипокалиемия была связана с риском ухудшения функции почек и смертности от всех причин.8,9) Отсутствует информация о хронологическом порядке клинических явлений ОПП и гипокалиемии. Yokukansan и Yokukansankachimpihange (оба Tsumura Co., Токио, Япония), которые включают эквивалентное количество солодки. Йокукансан содержит семь неочищенных компонентов (корневище Atractylodes lancea, Poria sclerotium, корневище Cnidium sp., крючок Uncaria sp., корень Angelicae, корень Bupleuri и солодка sp.). Yokukansankachimpihange содержит кожуру Cit rus unshiu и Pinellia sp. клубень в дополнение к Йокукансану. Глицирретиновая кислота, активный метаболит препарата Йокукансан (Йокукансан и Йокукансанкачимпиханге), ингибирует 11 -гидроксистероиддегидрогеназу типа 2,что приводит к гипокалиемии.10) Пожилые пациенты часто имеют высокий риск гипокалиемии, связанной с препаратом Йокукансан, и ОПП в клинических условиях. 11–13) Кроме того, препарат Йокукансан индуцирует псевдоальдостеронизм (гипокалиемию и гипертензию), и гипертония может быть потенциальным предиктором ОПП. 14 ,15) Препарат Йокукансан часто используется у пожилых людей для подавления таких симптомов, как симптомы болезни Альцгеймера, путем блокирования активности глутаматной нервной системы и стимуляции серотонинового 5-HT1A-рецептора.16,17) Поэтому мы выбрали Препарат Йокукансан как идеальный проверенный препарат для решения клинического вопроса о динамике течения ОПП и гипокалиемии.

Целью данного исследования было определение сроков развития/восстановления ОПП и гипокалиемии, связи между развитием/восстановлением ОПП и гипокалиемии, а также клинических предикторов ОПП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и приемлемость пациентов

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 лет, которые начали прием Йокукансана в период с июня 2015 года по май 2019 года и контролировали уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Критерии исключения включали исходный уровень калия в сыворотке крови.<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Сбор данных

Электронные медицинские карты пациента были проанализированы для сбора данных о демографических характеристиках (пол, возраст, рост, масса тела и индекс массы тела), первичном диагнозе (делирий, деменция и другие психологические заболевания), клинических лабораторных данных (сывороточный альбумин, анализ крови). азот мочевины, креатинин сыворотки, натрий сыворотки, калий сыворотки и хлорид сыворотки), показатели жизненно важных функций (систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частота сердечных сокращений), подробные сведения о препарате Йокукан сан (доза и последующие действия). период активности) и интересующие препараты (бензодиазепин, рамелтеон, суворексант, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин и галантамин), антагонист N-метил-D-аспартата (мемантин), типичные или атипичные антипсихотики, пероральные кортикостероиды, ангиотензинпревращающий фермент. ингибиторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II, петлевые диуретики, тиазидные диуретики и калийсберегающие диуретики). Мы рассчитали отношение азота мочевины крови к креатинину сыворотки, чтобы оценить объемный статус. 18) Для определения рСКФ использовалось уравнение прогнозирования, включающее пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке. 19) Поскольку мы не смогли получить данные о газах крови. На основании электронных медицинских записей мы рассматривали разницу между содержанием натрия и хлорида в сыворотке как альтернативный маркер кислотно-основного нарушения.20) Мы рассчитали среднее артериальное давление (MAP), используя следующее уравнение.

Результаты Мы оценили два результата исследования во время лечения препаратом Йокукансан: ОПП и гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови).<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >Увеличение в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем креатинина сыворотки.21) Существуют опасения, что критерии KDIGO фиксированного повышения уровня креатинина в сыворотке дают ложноположительный результат.22) Кроме того, изначально были разработаны временные критерии KDIGO (48 часов или 7 дней). для отделений интенсивной терапии.21)

Статистический анализ. Нормально распределенные данные представлялись как среднее ± стандартное отклонение и сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента, тогда как данные с ненормально распределенным распределением представлялись в виде медиан и интерквартильных размахов (IQR) и сравнивались с использованием U-критерия Манна-Уитни. Категориальные данные были представлены в виде чисел и процентов, а гетерогенность оценивалась с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты времени до события (ОПП или гипокалиемия, связанная с препаратом Йокукансан) анализировались на основе кривых Ка-плана-Мейера. Период наблюдения определяли как время от введения препарата Йокукансан до прекращения приема препарата Йокукансан или развития исхода (ОПП или гипокалиемии). Мы сравнили медиану начала и частоту гипокалиемии у пациентов с ОПП и без него. Поскольку мы рассматривали увеличение экскреции калия как свидетельство восстановления функции почек, мы дополнительно исследовали развитие гипокалиемии по мере восстановления ОПП. Восстановление функции почек определялось как снижение не менее чем в 1,0- раза по сравнению с исходным уровнем креатинина сыворотки в течение 1 недели после ОПП.23) Мы корректировали значение p с помощью поправки Бонферрони. Скорректированные значения p были установлены на уровне 0.025 (0,05, разделенные на 2), предполагая, что были проведены два межгрупповых анализа. Обобщены клинические особенности, представляющие интерес у пациентов с ОПП и гипоксией ламии. Кроме того, кривые Каплана-Мейера анализировали кумулятивную частоту гипокалиемии, стратифицированную по вышеупомянутому ОПП. Это сравнение использовалось в лог-ранговом тесте. Индексными датами были начало применения препарата Йокукансан у пациентов без ОПП и развитие ОПП у пациентов с ОПП. Мы предварительно исследовали клинические предикторы ОПП, используя многомерный анализ пропорциональных рисков Кокса. Мы предположили, что примерно у 12% пожилых людей развилось ОПП.24,25). Таким образом, в нашем исследовании требовалось, чтобы по меньшей мере 250 пациентов идентифицировали три независимые переменные в окончательной модели, если мы предполагали, что 10 пациентов должны были обнаружить одну независимую переменную. Зависимой переменной являлось развитие ОПП на фоне лечения препаратом Йокукансан. Независимыми переменными были демографические характеристики, первичный диагноз, клинические лабораторные данные, показатели жизнедеятельности, доза препарата Йокукансан и интересующие лекарства. рСКФ была отнесена к категории бинарной переменной (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Все статистические анализы были двусторонними и выполнялись с использованием JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). P-значение<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследуемая популяция

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 лет, которые начали препарат Йокукансан в период с июня 2015 по май 2019 года. Из них мы исключили 13 с исходным уровнем калия в сыворотке.<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 лет и использовал препарат Йокукансан (Йокукансан и Йокукансанкачимпиханге). Мы исключили 420 пациентов из-за исходного уровня калия в сыворотке.<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Тенденции развития ОПП и восстановления ОПП при гипокалиемии

Кривая Каплана-Мейера показала, что совокупная заболеваемость ОПП составила 35 из 258 (14%) пациентов со средним периодом наблюдения 10 (IQR: 5–26) дней (рис. 2). Кривая Каплана-Мейера для кумулятивной частоты гипокалиемии изображена на дополнительном рисунке 1. У 12 из 35 (34%) пациентов было как ОПП, так и гипокалиемия. Медиана начала гипокалиемии составила 35 дней (IQR: 18–146) у пациентов с ОПП, что было значительно дольше, чем у пациентов без ОПП (18 дней, IQR: 10–36) (p= 0.001). В таблице 2 показаны представляющие интерес клинические особенности у пациентов с ОПП и гипокалиемией. У 11 из 12 (92%) пациентов возникла последующая гипокалиемия после ОПП. Медиана периода от ОПП до развития гипокалиемии составила 30 (IQR: 13–47) дней.

За исключением одного пациента, у которого до ОПП развилась гипокалиемия, клиническое течение ОПП и гипокалиемии, связанных с приемом препарата Йокукансан, суммировано в таблице 3. Риск гипокалиемии был выше у 11 из 34 (32%) пациентов с ОПП, чем у 27 из 223 (12) %) пациентов без ОПП (р= 0.005). Из 34 пациентов, перенесших ОПП, выздоровели 25 (74%). Гипокалиемия наблюдалась у 9 из 25 (36%) пациентов с выздоровлением ОПП, у 2 из 9 (22%) пациентов без выздоровления ОПП и у 27 из 223 (12%) пациентов без ОПП (р= 0.014). Медианное начало гипокалиемии у пациентов с ОПП и без восстановления было значительно дольше, чем у пациентов без ОПП (56 [23–149] против 25 [10–615] против 18 [10–36], p< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.