Адаптивный иммунный ответ на SARS-CoV-2.

Чтобы узнать больше информации, пожалуйста, свяжитесь с намиdavid.wan@wecistanche.com

С января 2020 г. Elsevier создал ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией о романе на английском и китайском языках.коронавирусCOVID- 19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на Elsevier Connect, общедоступном новостном и информационном веб-сайте компании. Настоящим Elsevier разрешает делать все своиCOVID-19связанные исследования, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно доступны в PubMed Central и других репозиториях, финансируемых государством, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное повторное использование исследований и анализов в в любой форме и любыми средствами со ссылкой на источник. Эти разрешения предоставляются компанией Elsevier бесплатно, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Статья история: Полученный 13 Декабрь 2020, Пересмотрено 7 февраль 2021, Принято 10 февраль 2021, Доступный онлайн 18 февраль 2021 

Ключевые слова: атипичная пневмония-CoV-2, антитело,T клетки,Иммунитет,Эпитопы, Нейтрализация

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о Cistanche

Аннотация:Этот обзор фокусируется на адаптивный иммунный ответы против атипичная пневмония-CoV-2, в коронавирус что причиныCОВИД-19. A большой иметь дело из Работа имеет был удавшийся в a очень короткаяпериод к описывать адаптивный иммунитет ответы а также к установить их роли в определение в курс из инфекционное заболевание. В качестве с Другой вирусные инфекции, атипичная пневмония-CoV-2 вызывает оба антитело а также T-клетка ответы. Тогда как антитело ответы находятся вероятно эффективный в предотвращение инфекционное заболевание а также май принимать участие в контроль инфекционное заболевание однажды учредил, Это является менее ясно будь то или же нет Oни играть в a роль в патогенез. T клетки находятся вероятно вовлеченный в контроль установленная инфекция, но a патогенный роль является также возможный. Длительный срок оценка является необходимый к определять долговечность из защитный иммунный ответы.

1. Введение

В этом обзоре основное внимание будет уделено адаптивному иммунитету кSARS-CoV-2и будет охватывать потенциальную роль Т-клеток и антител в патогенезе и восстановлении после инфекции.

1. 1. Реакция Т-клеток на SARS-CoV-2.1. 1. 1. Лимфопения при COVID- 19

COVID-19 часто характеризуется лимфопенией, особенно в более тяжелых случаях, со снижением как CD8 плюс, так и CD4 плюс Т-клеток [1–5]. Большее истощение CD8 плюс Т-клетки может увеличить соотношение CD4:CD8 [5–7]. Кроме того, отмечаются функциональные нарушения и повышенная экспрессия маркеров активации и/или истощения [8–12]. Лимфопения в конечном итоге проходит после выздоровления от инфекции [13].

1. 1.2. T клетки а также COVID-19- 19 патогенез

Будь то в T-клетка отклик является связанный с болезнь патогенез, восстановление из инфекционное заболевание, или же оба останки неясно. Более-над, исследования имеют концентрированный на другой аспекты из в T-клеточный ответ из пациенты в другой раз в течение инфекционное заболевание,   рендеринг a   недостаток из большой-картина ясность.    T-клеточный ответ в критический пациенты был найденный к довольно часто быть крепкий а также сопоставимый или же начальство к что из не-критический пациенты [14]. В добавление,вирус оформление а также выживание мы нет связанный с T-клетка кинетика или же величина из отклик [14]. наводит на размышления из a патогенный роль для T клетки, выше CD4 плюса также CD8 плюсT-клетка ответы, оба в условия широты а также величина, мы наблюдаемый в тяжелый случаи когда по сравнению к незначительный случаи [15]. Однако, a выше пропорция из в T-клеточные ответы к атипичная пневмония-CoV-2 структурный белки мы способствовал по компакт-диску8 плюсT клетки в незначительный случаи по сравнению к тяжелый случаи, указание что CD8 плюсT-клетка отклик мощь быть бенеfiциальный, тогда как в CD4 плюсT-клетка отклик мощь играть в a роль в патогенез [15]. На в другая рука, Оджа, эт все., найденный что критически больной отделение интенсивной терапии пациенты было a уменьшенный CD4 плюсT-клетка отклик в условия из числа а также качественный как измерено по в цитокин профессионалfiле [2]. Другая группа обращаясь к роль из T клетки найденный что в выздоравливающий пациенты >21 дни после начала, там мы выше интерферон c (ИФН-c) ответы к ядро-капсид (N) или же шип (S) белки в незначительный по сравнению с тяжелый случаи[16].  Другие найденный более крепкий T-клетка активация,  особенно на компакт-диске8 плюсT клетки, в женский пациенты по сравнению к мужчина пациенты и нашел что T-клетка активация отрицательно коррелированный с возраст а также, у мужчин Только,  был связанный с худший болезнь результаты  [17].Однако, Модербахер, эт все. сообщил что атипичная пневмония-CoV-2-конкретныйfic компакт-диск4 плюса также CD8 плюсТ-клетка ответы мы связанный с мягче болезнь, но что разрушение из скоординированный T-клетка ответы в лица >65 годы из возраст мог делать вклад к худший результаты [18].

С использованием транскриптом анализ из кровь лимфоциты,  Это Сообщалось что  атипичная пневмония-CoV-2-реактивный  CD8 плюсT  клетки с ан  ''бывший-истощенный" профессионалfiле мы вырос в частота а также отображается более низкая цитотоксичность а также вflлюбовный Особенности в незначительный по сравнению с тяжелый случаи [19].  клетки в в не-измученный подмножество из пациенты с тяжелый болезнь мы обогащенный за стенограммы связанный к костимуляция, профессионал-выживание НФкБ сигнализация, а также анти-апоптотический пути, предложение крепкий CD8 плюсT Память ответы в в более серьезный пациенты. Этот дальше предлагает что в величина а также качественный из в CD8 плюсT-клетка отклик май быть важный в ограничение избыточная ткань наносить ущерб.  исследование также сообщил существенный различия на компакт-диске8 плюсT клетки реактивный к коронавирусы по сравнению с те реактивный к вflУэнца или же РСВ [19].

В в салфетка уровень в в отсутствие из инфекционное заболевание, житель CD8 плюс T-клетка числа коррелированный обратно с ТУЗ2 мРНК ввлегкое [20].В течение инфекционное заболевание,  CD8 плюсT  клетки мы более обильный в  БАЛ  мягко говоря или же умеренно затронутый по сравнению к тяжелый случаи [20]. Сходным образом, умеренный случаи мы показано к имеют выше уровни из CD8 плюсТ-клетки чем тяжелый случаи, а также в CD8 плюсT клетки мы более клонально расширенный в в умеренный случаи [21]. Эти наблюдения предположить, что местный  CD8 плюсT  клетки мог быть играть a  бенеfiциальный роль в COVID-19 инфекционное заболевание. В добавление, эти fiнаходки предложить что лица с выше ТУЗ2 выражение а также это связанный низкий CD8 плюс T-клетка числа в в легкие до-инфекционное заболевание май быть особенно восприимчивый к тяжелый инфекционное заболевание. Ан анализ из резус макаки экспериментально зараженный с атипичная пневмония-CoV-2 найденный что оба Чт1 а также Чт2клетки в легкое салфетка вырос в течение в поздно сцена из инфекционное заболевание,а также в авторы отнести легкое патогенез к это местный T-клеточный ответ. Однако, даже животные с тяжелый пневмония продемонстрировал стремительный улучшение [22].

С конкретный внимание к CD4 плюсT клетки а также патогенез, Лэнг,эт все. найденный строго истощенный cd T клетки в качестве Что ж в качестве CD4 плюсЧт17 клетки и Чт1 клетки, особенно в тяжелый пациенты [23]. В добавление, CD4 плюс T клетки, как CD8 плюсT клетки, было уменьшенный противовирусное средство цитокин производство[11]. Выше CD4 плюсT-клетка активация мощь быть связанный с худшийoutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >2 месяца [26]. Наконец, в одном исследовании тяжелое заболевание COVID-19 характеризовалось неожиданно сильным Th2-опосредованным иммунным ответом [27].

В нескольких исследованиях Т-клетки, особенно циркулирующие Т-фолликулярные хелперные клетки (Tfh), были ассоциированы с уровнями антител, специфичных для SARS-CoV-2- [15, 28–30]. Гонг и др. обнаружили, что у более тяжело пораженных лиц была более высокая частота Т-эффекторных клеток памяти (Tem) и клеток Tfh-em, но более низкая частота Tcm, циркулирующих клеток Tfh-cm и Tnaive [28]. Циркулирующие клетки Tfh-em коррелировали с более низким уровнем O2 в крови, что может объяснить более высокое соотношение антител с переключением класса в более тяжелых случаях COVID-19 [28]. Однако SARS-CoV-2-реактивные цитотоксические клетки Tfh, которые могут убивать В-клетки, отрицательно коррелировали с уровнями антител [29]. В другом исследовании низкая доля циркулирующих клеток CCR6 плюс CXCR3- Tfh была связана с активностью нейтрализующих антител в плазме [30]. размеры [11,31]. Более того, время от заражения неизвестно, а дата появления симптомов сильно различается у разных субъектов. Таким образом, следует проявлять осторожность при интерпретации результатов, коррелирующих с особенностями Т-клеток и патогенезом, и в целом остается неясным, полезны ли Т-клетки, вредны или и то, и другое (в зависимости от человека). В любом случае, у пациентов с COVID-19 наблюдаются различные паттерны ответов CD8 плюс Т-клеток, и исходы могут зависеть от Т-клеточной или общей иммунной координации [6,18].

1.2. Т-клеточный защитный иммунитет и антигенная специфичность

SARS-CoV-2-специфические CD8 плюс Т-клетки индуцируются в течение 1 недели после заражения и присутствуют у 70–100% инфицированных людей [7,14,15,18,32–34]. Одно исследование показало, что ответы CD4 плюс Т-клетки были направлены против белков матрикса (M), N и S с сопоставимой величиной, пролиферацией и долей реагирующих пациентов, хотя анти-N-клетки с меньшей вероятностью продуцировали IFN-c, IFN -b и TNF-a [25]. Другие исследователи обнаружили, что SARS-CoV -2-специфические CD4 плюс Т-клетки были в основном клетками Tcm и экспрессировали CXCR5, маркер циркулирующих клеток Tfh [26]. Сообщалось, что CD8 плюс Т-клетки представляют собой преимущественно клетки RA45 плюс эффекторные клетки памяти [Temra] [26]. Кроме того, ответы CD8 плюс Т-клетки были обусловлены несколькими иммунодоминантными HLA-рестриктированными эпитопами. Т-клетки достигли пика через 1-2 недели после заражения и оставались обнаруживаемыми в течение нескольких месяцев [35]. Важно отметить, что Т-клеточная память, вероятно, имеет место, поскольку CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетки были обнаружены у 100 и 70 процентов выздоровевших пациентов соответственно [32]. На M, S и N приходится по 11–27 процентов от общего количества ответов CD4 плюс, при этом свой вклад также вносят nsp3, nsp4, orf3a и orf8. S и M и несколько других белков orf распознавались CD8 плюс Т-клетками. Точно так же Karen и соавт. обнаружили высокие показатели обнаружения SARS-CoV-2-специфических Т-клеток. [34], опять же в основном к внутренним и неструктурным вирусным белкам. Ответы CD4 плюс Т-клетки на S коррелировали с величиной титров антител IgG и IgA [32]. Это же исследование показало, что у 40–60 процентов не подвергавшихся воздействию субъектов были реактивные CD4 плюс Т-клетки, в первую очередь против nsp14, nsp4, nsp6 и S. Интересно, что была обнаружена предельная реактивность или отсутствие реактивности против N или M [32]. Точно так же Браун и соавт. обнаружили, что у 35 процентов не подвергавшихся воздействию людей были CD4 плюс Т-клетки, реагирующие на S-белок SARS-CoV -2 [36]. S-реактивные Т-клетки у не подвергавшихся воздействию субъектов реагировали в первую очередь на С-концевые S-эпитопы, которые демонстрируют большую степень гомологии с человеческими CoV, вызывающими простуду. В соответствии сидея о том, что вирусы простуды индуцируют Т-клетки, перекрестно реагирующие с SARS-CoV-2, линии Т-клеток, полученные из S-реактивных Т-клеток, реагируют на С-конец вирусов простуды 229E и OC42 S [36]. ]. Кроме того, Т-клетки долговременной памяти, реагирующие на N SARS-CoV-1, проявляют устойчивую перекрестную реактивность с N SARS-CoV-2 [33]. В этом исследовании у людей, у которых не было ни SARS, ни COVID-19, Т-клетки реагировали с SARS-CoV-2 nsp7 и nsp13, возможно, из-за CoV животных [33].

Аналогичные данные о ряде ранее существовавших клеток памяти CD4 плюс Т-клетки, особенно против S, наблюдались Mateus et al. [37]. В другом исследовании было обнаружено, что еще более высокая доля не подвергавшихся воздействию людей (81 процент) имели SARS-CoV-2-реактивные Т-клеточные ответы, реагирующие на эпитопы, представленные МНС класса I и II [38] после {{8 }}дневная стимуляция. реактивность противSARS-CoV-2особенно отмечены эпитопы в orf1 и orf8. При выравнивании эти эпитопы имели сходство с CoV простуды. В этом исследовании также сообщается, что 56 процентов пациентов с отрицательным антителом, у которых диагностирован COVID-19, тем не менее, имели Т-ответы (опять же, после 12 дней стимуляции антигеном), и, как и выше, корреляция между HLA DR-ограниченными Были отмечены ответы Т-клеток и антитела. Разнообразие Т-клеточных ответов с точки зрения скорости распознавания эпитопов было снижено у пациентов с более тяжелыми симптомами. SARS-CoV-2-специфические Т-клетки были зарегистрированы у выздоровевших пациентов при отсутствии гуморального ответа. Из 13 инфицированных пациентов, у которых не было обнаружено IgG с помощью ELISA против S1 в среднем через 60 дней, у 78% был специфический ответ Т-клеток на SARS-CoV-2- [39]. Шулин и др. продемонстрировали SARS-CoV -2-специфические CD8 плюс Т-клетки у восьми выздоравливающих пациентов с отрицательным результатом на S и N IgG [40]. Сходные результаты Т-клеточного ответа в отсутствие циркулирующих антител были получены Sekine et al. [12]. Показано, что SARS-CoV-2-специфические периферические клетки Tfh (особенно против S) коррелируют с нейтрализацией антител [41]. Особый интерес для разработки вакцины и понимания патогенеза представляет определение того, играет ли присутствие перекрестно реагирующих Т-клеток, предположительно генерируемых другими коронавирусами, роль в исходе инфекции SARS-CoV-2.

2. Реакция антител против SARS-CoV-2

Реакция антител на патогены может быть измерена с помощью анализов, определяющих способность антитела связываться с родственным антигеном, или с помощью функциональных анализов, таких как те, которые измеряют нейтрализующую активность. Анализы связывания IgG, IgM и IgA против S (или различных сегментов S) или N можно измерить с помощью ELISA, хемилюминесцентных иммуноанализов и различных других платформ [42–47]. В нейтрализующих анализах использовался инфекционный SARS-CoV-2, для которого требуется уровень биобезопасности 3 (BSL3), или S-белок SARS-CoV-2, псевдотипированный либо ретровирусами, либо вирусом везикулярного стоматита (VSV) [48, 49]. Анализы нейтрализации инфекционных вирусов, анализы нейтрализации псевдотипированных вирусов и анализы связывания обычно коррелируют друг с другом [43, 50–53]. Другие типы функциональных анализов, например те, которые основаны на взаимодействии между Fc-сегментом антитела и Fc-рецепторами на естественных клетках-киллерах или макрофагах, также использовались для изучения ответов антител против SARS-CoV-2 [54, 55].

2. 1. Кинетика антител

Анти-S- и анти-N-связывающие антитела IgM, IgA и IgG становятся обнаруживаемыми через 7–12 дней после появления симптомов примерно у 50 % пациентов с COVID-19 [47, 56–58]. В то время как большинство вирусных инфекций вызывают измеримые IgM перед IgG, у некоторых пациентов с COVID-19 IgG предшествуют IgM [47,57]. Интересно, что это изменение обычного порядка IgM, предшествующего IgG, также наблюдалось при инфекциях, вызванных SARS-CoV-1 [59,60].Уровни антител IgM и IgA достигают пика примерно через 2–3 недели после появления симптомов, и к этому времени они присутствуют у большинства инфицированных людей [32, 57, 61]. IgM снижается до низкого или неопределяемого уровня примерно к 4–5 неделям у большинства пациентов [62]. Антитела IgG определяются у 50% пациентов примерно через 10 дней и достигают пика примерно через 21 день после появления симптомов [58]. Почти у всех инфицированных пациентов развивается ответ IgG [32, 57, 61]. После этого пика уровни медленно снижаются, но остаются у большинства людей в течение периода, продолжающегося до 5–7 месяцев [63]. Интересно, что титры анти-N IgG снижаются быстрее, чем антитела, направленные против рецептор-связывающего домена (RBD) или S2 [63].

Нейтрализующие антитела развиваются в течение аналогичного периода времени, достигая пика примерно через 14–21 день [58], и их можно измерить почти у всех инфицированных людей [64]. Нейтрализующие антитела также снижаются к 8-12 неделям, но все еще поддаются измерению у большинства пациентов к 5-7 месяцам (дальнейшее обсуждение см. ниже) [63, 65]. Хотя долгоживущие нейтрализующие антитела, несомненно, представляют собой IgG, плазменные или сывороточные IgM и, в меньшей степени, анти-S-антитела IgA1, также могут нейтрализовать вирус [66]. Следует отметить, что лица с низкими титрами или даже с неопределяемым уровнем нейтрализующих антител все еще могут быть защищены от последующей инфекции, поскольку у выздоровевших пациентов присутствуют В-клетки памяти [67,68]. В-клетки памяти продолжают подвергаться соматической гипермутации в течение шести месяцев, возможно, из-за персистенции антигенов в кишечнике [68]. Примечательно, что несколько исследований продемонстрировали, что более тяжелые пациенты генерируют более высокие уровни антител, особенно IgG, к S или N, чем пациенты с более легкими инфекциями [56,69–72]. Было также обнаружено, что авидность IgG к RBD, S и N, которая увеличивается со временем, выше у более тяжело пораженных людей [73,74]. Аналогичная взаимосвязь между уровнями антител и тяжестью была отмечена и для инфекций, вызванных другими вирусами, включая SARS-CoV-1 и MERS-CoV [75,76]. Вероятным объяснением этого является то, что большее воздействие антигена, связанное с более высокой или более стойкой вирусной нагрузкой, вызывает более сильный ответ антител. Однако также возможно, что в патогенезе COVID-19 участвует выработка антител (см. ниже). Выработка антител у детей, по-видимому, отличается от таковой у взрослых. В исследовании, в котором сравнивали взрослых с легкой инфекцией, взрослых с тяжелой инфекцией, детей, госпитализированных с мультисистемным воспалительным синдромом (MIS-C), и детей с COVID-19, но без MIS-C (около половины из которых были бессимптомными ), более высокие анти-S ответы IgG, IgM и IgA были отмечены у взрослых с тяжелой инфекцией, чем во всех других группах [77]. Титры анти-S-антител не различались между двумя группами детей и взрослыми с легкой инфекцией. Напротив, ответы анти-N IgG были значительно ниже в обеих детских когортах по сравнению с двумя взрослыми когортами. Эти результаты свидетельствуют о том, что ответ анти-N зависит от возраста, но не от тяжести заболевания. Титры -N IgG у взрослых с легкой инфекцией [77]. Реакции нейтрализующих антител были ниже в обеих детских группах по сравнению с двумя взрослыми группами. В то время как в педиатрической группе без MIS-C наблюдалось значительное снижение нейтрализующей активности с возрастом пациента, не было корреляции между нейтрализующей активностью и возрастом пациента ни в одной из взрослых групп [77]. В целом, эти результаты указывают на разные иммунные реакции, а также на течение инфекции у детей и взрослых.

2.2. Защитные реакции антител

Для разработки вакцин, а также для иммунопрофилактики и иммунотерапии представляет интерес понимание как эпитопной специфичности, так и функциональной активности защитных реакций антител. Основываясь на моделях животных, особенно мышей, хомяков и приматов, ясно, что нейтрализация моноклональныхантитела (мАт), направленные против S или RBD S, могут модулировать инфекцию SARS-CoV-2. Например, Хассан и др. продемонстрировали на мышах, трансдуцированных аденовирусом, кодирующим человеческий ACE2 (hACE2), что инфузия химерного нейтрализующего mAb за день до интраназального заражения SARS-CoV-2 может снизить вирусную нагрузку в легких и уменьшить воспаление и потерю веса [78]. . Другое исследование продемонстрировало схожую защитную активность мАТ человека у трансгенных мышей hACE2-, зараженных SARS-CoV-2, и у мышей дикого типа BALB/C, зараженных адаптированным для мышей штаммом SARS-CoV{{ 13}} [79]. Те же mAb, введенные за три дня до заражения у макак-резусов, не привели к обнаружению вируса в мазках из носа или жидкости бронхоальвеолярного лаважа [79]. Профилактическое использование нейтрализующих моноклональных антител человека также оказалось эффективным для снижения вирусной нагрузки в легочной ткани и потери веса у хомяков [80]. Меньший эффект наблюдался, когда mAb вводили через два часа после заражения вирусом. Другое исследование на хомяках с другим mAb также продемонстрировало защиту in vivo со снижением вирусной нагрузки в легких и меньшей потерей веса [81]. Некоторые нейтрализующие mAb также обладают активностью, опосредованной Fc-рецептором in vitro [55,82]. Однако, насколько нам известно, нет прямых доказательств того, что ненейтрализующие антитела, которые могут привести к антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) или другой активности антител, опосредованной Fc-рецептором, могут предотвращать или модулировать инфекцию. У людей реконвалесцентная плазма, полученная от лиц, выздоровевших от COVID-19, оценивается как для профилактики, так и для лечения установленной инфекции. Что касается лечения, то данные, полученные вне рандомизированных исследований, свидетельствуют о том, что при раннем введении реконвалесцентная плазма оказывает некоторое влияние на течение инфекции. Такая плазма может действовать лучше, если ее вводить раньше, и может существовать корреляция между эффективностью и нейтрализующей активностью плазмы [83]. Однако крупное открытое рандомизированное клиническое исследование, проведенное в Индии, не подтвердило эффективность реконвалесцентной плазмы среди госпитализированных пациентов с COVID средней степени тяжести-19 [84]. Другие крупные продолжающиеся рандомизированные исследования оценивают использование реконвалесцентной плазмы для профилактики и лечения. МкАТ с нейтрализующей активностью также оцениваются для лечения легкой и тяжелой формы COVID-19 в рандомизированных клинических исследованиях. Опубликованные результаты одного из продолжающихся испытаний показали снижение вирусной нагрузки и частоты госпитализаций у субъектов, получавших mAb [85].

Ожидается более точная информация о роли нейтрализующих антител в защите людей от COVID-19, но обнадеживает тот факт, что лица с предшествующими нейтрализующими антителами, подвергшиеся воздействию SARS-CoV-2 на рыболовецком судне, не были повторно -инфицированные [86]. Более того, было показано, что у одного пациента с реинфекцией не было нейтрализующей реакции на первичную инфекцию, что предполагает возможность того, что такая нереактивность способствовала повторному заражению [87]. Наконец, в семье из двух родителей с подтвержденной ПЦР симптоматической инфекцией SARS-CoV-2 у всех троих их бессимптомных, неоднократно ПЦР-отрицательных детей были слюнные антитела против CoV-2 (преимущественно IgA) [ 88]. Это говорит о том, что у детей может развиться иммунный ответ, который предотвращает распространение SARS-CoV-2 [88]. Учитывая многообещающие данные о животных, вероятно, вакцины, которые могут вызывать достаточные уровни нейтрализующих антител, по крайней мере, улучшат исходы после заражения SARS-CoV-2.

2.3. Нейтрализующие эпитопы антител

Учитывая преимущества пассивной инфузии нейтрализующих mAb в животных моделях, важно охарактеризовать эпитопы, которые связываются с такими mAb. Было задокументировано, что несколько эпитопов внутри S связываются с нейтрализующими антителами. Ингибирование связывания RBD с hACE2 — это механизм, с помощью которого большинство нейтрализующих антител ингибируют SARS-CoV-2 [55,89]. Однако нейтрализация эпибыли идентифицированы топы, которые не блокируют ACE2 или которые связываются вне RBD [90-94]. Предположительно, некоторые из этих антител стерически ингибируют взаимодействия RBD-hACE2 или опосредуют конформационные изменения, ограничивающие связывание. mAb также могут нейтрализовать вирусы, ингибируя слияние, процесс, который опосредован областью S2 шиповидного белка. Хотя нейтрализующая активность проявляется в отношении антител к нескольким генам зародышевой линии, предпочтение отдается трем вариабельным генам с тяжелыми изменениями Ig [89].

2.4. Антителозависимое усиление инфекции (ADE)

ADE относится к явлению, при котором антитела усиливают репликацию вируса, часто через Fc или рецепторы комплемента, и было описано in vitro для многих вирусов [95]. In vivo ADE может быть причиной большинства случаев тяжелых инфекций, вызванных вирусом денге [96,97]. Кроме того, ADE участвует в патогенезе коронавирусного вируса инфекционного перитонита кошек [98,99]. In vitro и некоторые данные in vivo указывают на возможную роль ADE в развитии MERS и SARS [100–102]. Что касается COVID-19, ADE был поднят как проблема с вакцинами и предлагаемым лечением реконвалесцентной плазмой или mAb, а также как возможный вклад в патогенез. Однако на сегодняшний день не было сообщений о худших исходах среди реципиентов вакцины, и ни клинические испытания, ни расширенное использование реконвалесцентной плазмы или моноклональных антител не выявили нежелательных явлений, связанных с ADE. За исключением одного исследования на хомяках, где лечение антителами, по-видимому, привело к статистически незначимой большей потере веса, чем у нелеченых животных, в настоящее время нет доказательств in vivo НЭ, возникающих в условиях инфекции SARS-CoV-2. [81]. В дополнение к опасениям, высказанным по поводу вакцин или терапевтического использования антител, реакция антител de novo потенциально может опосредовать ADE или способствовать патогенезу каким-либо другим образом. Это согласуется с тем фактом, что тяжелые проявления COVID-19 часто появляются после первой недели болезни, в то время, когда антитела становятся заметными и когда вирусная нагрузка снижается [4,103,104]. Как отмечалось выше, положительная корреляция между уровнями антител и тяжестью заболевания также согласуется с ролью патогенеза в ответе антител de novo против SARS-CoV-2. В связи с этим в одной недавней статье, еще не прошедшей экспертную оценку, была обнаружена связь между антителами к эпитопу в N и тяжестью заболевания [45]. Наконец, несмотря на отсутствие данных, ранее существовавшие антитела к другим CoV также могут пагубно (или благотворно) повлиять на исход COVID-19.

3. Выводы

За короткий промежуток времени менее одного года многое стало известно о -2-специфическом адаптивном иммунитете против SARS-CoV. Во многих отношениях иммунитет подобен иммунитету, вызываемому другими вирусными инфекциями. В связи с этим вполне вероятно, что опосредованная вакцинами защита будет опираться на нейтрализующие антитела и что для адекватного и устойчивого ответа потребуется помощь Т-клеток. Кроме того, Т-клетки, вероятно, будут способствовать контролю установленной инфекции. Однако критические вопросы остаются без ответа. Хотя нейтрализующих антител, скорее всего, достаточно для предотвращения инфекции или, если их вводить в ранние сроки после инфицирования, они способны изменить течение болезни, их потенциальная роль в патогенезе остается неясной. Аналогично, будь то или нетSARS-CoV-2-специфические Т-клетки могут предотвращать инфекцию или играть роль в патогенезе, неизвестно. Поскольку вирусы развиваются под иммунным давлением, важно проявлять бдительность в отношении штаммов SARS-CoV-2, которые избегают гуморального или клеточного иммунитета, вызванного инфекцией или вакциной. Остаются удивительные неопределенности относительно того, способствует ли иммунитет к другим коронавирусам COVID-19.19 результатов и может ли воздействие SARS-CoV-2 привести к иммунному ответу в отсутствие доказуемой репликации вируса. Наконец, устойчивость как гуморального, так и Т-клеточного иммунитета, приобретаемого после инфекции, неизбежно является неопределенной, учитывая короткий период опыта с патогеном.