Возрастное влияние АРОЕ и полигенного компонента на болезнь Альцгеймера

Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Эфтихия Беллоу и др.

Абстрактный

болезнь Альцгеймераболезнь(AD) представляет собой разрушительное нейродегенеративное состояние со значительной генетической наследственностью. Несколько генов вовлечены в возникновение БА, при этом ген аполипопротеина Е (АРОЕ) является самым сильным локусом генетического риска. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффект АРОЕ меняется с возрастом во время прогрессирования заболевания. Здесь мы стремимся исследовать влияние АРОЕ и других вариантов за пределами региона АРОЕ на риск БА у молодых и пожилых участников. Используя данные Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера и Британского биобанка, мы рассчитали показатель полигенного риска для каждого человека, проинформированного последним генетическим исследованием Международной геномики.болезнь АльцгеймераПроект. Наш анализ показал, что влияние АРОЕ на риск заболевания выше у более молодых участников и снижается по мере увеличения возраста участников. Наши выводы указывают на усиление влияния оценки полигенного риска по мере увеличения возраста участников. Таким образом, БА у пожилых людей потенциально может быть вызвана кумулятивным эффектом генов, находящихся вне области АРОЕ.

Ключевые слова:болезнь Альцгеймераболезнь,полигенный риск, балльные эффекты, ADNIUK Biobank

Нажмите здесь, чтобы получить больше информации о Cistanche для болезни Альцгеймера

1. Введение

Позднее началоболезнь Альцгеймераболезнь(НАГРУЗКА) представляет собой разрушительное нейродегенеративное состояние, данные которого свидетельствуют о том, что патобиологический процесс, лежащий в основеболезнь Альцгеймераболезнь(AD) может начаться за несколько десятилетий до появления клинических признаков деменции (Ritchie et al., 2015). Генетическая наследуемость НАГРУЗКИ высокая (79 процентов); однако этиология обусловлена ​​комбинацией генетических факторов и факторов окружающей среды (Gatz et al., 2006).

В риск НАГРУЗКИ вовлечено большое количество генов (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims). et al., 2017), причем ген аполипопротеина E (APOE) является сильнейшим генетическим фактором риска (Strittmatter et al., 1993). APOE является переносчиком холестерина, участвующим в транспорте липидов (Hauser et al., 2011) и повреждении головного мозга (Houlden and Greenwood, 2006); он существует в виде 3 распространенных аллелей dε2, ε3 и ε4d с общемировой распространенностью 8,4%, 77,9% и 13,7% соответственно (Farrer et al., 1997). Многочисленные исследования показали, что АРОЕ ε4 связан с более ранним возрастом начала заболевания (Blacker et al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), продолжительностью жизни (Deelen et al., 2008). al., 2019), а также наличие эффекта дозы гена между увеличением количества копий ε4 и более низким возрастом начала болезни Альцгеймера (Corder et al., 1993). Эта возрастная генетическая гетерогенность была также исследована вболезнь АльцгеймераБолезньданные Генетического консорциума (ADGC) (Lo et al., 2019); авторы обнаружили умеренную генетическую корреляцию (rg=0,64) между двумя возрастными группами (60–79 лет против 80+ лет), что подтверждает наличие генетической гетерогенности. Более того, в их исследовании наследуемость, объясняемая однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) на хромосоме 19, которая содержит APOE, была значительно выше в более молодом возрасте по сравнению с более старшим возрастом.

Ряд ретроспективных исследований показал, что эффект АРОЕ не оказывает одинакового влияния на протяжении всего периода риска БА, а в основном в диапазоне 60–79 лет (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007). ). В другом исследовании была предпринята попытка продольного изучения влияния возраста и APOE ε4 на прогрессирование от нормального когнитивного развития к БА (Bonham et al., 2016). Они сообщили, что АРОЕ ε4 влияет на прогрессирование от легких когнитивных нарушений до БА во всех возрастных группах, а риск варьирует в зависимости от возраста, достигая своего пика в возрасте 70–75 лет и снижаясь после 75 лет. Кроме того, в метаанализе данных АРОЕ авторы изучили связь между АРОЕ и БА, стратифицированную по возрасту и полу в популяциях с различной этнической принадлежностью, и сообщили об уменьшении эффекта АРОЕ ε4 после 70 лет (Farrer et al. , 1997). Наконец, в другом исследовании была проверена и подтверждена непропорциональная опасность АРОЕ для БА с возрастом. Опасность снижалась в возрасте 80 лет для мужчин и 75 лет для женщин, что указывает на то, что разный возрастной состав исследуемых когорт может привести к систематической ошибке в оценке эффекта APOE (Liu and Caselli, 2018).

По мере разработки алгоритмов прогнозирования становится все более важным выявление клинически здоровых лиц, подверженных риску БА, и разработка терапевтических стратегий вмешательства. Оценка полигенного риска (PRS) (Purcell et al., 2009) является широко используемым подходом, который сочетает в себе влияние большого количества вариантов, которые по отдельности могут не достигать полногеномной значимости. Было показано, что AD PRS тесно связан с заболеванием (Escott-Price et al., 2015) и объясняет дополнительный риск AD по сравнению с риском только APOE (Stocker et al., 2018). Анализ данных GERAD, проведенный Escott-Price et al. показали, что эффект PRS в среднем немного ниже в младшей группе, чем в старшей группе (Escott-Price et al., 2015 Supplementary Table 5). Эти данные свидетельствуют о том, что АРОЕ может сильно влиять на риск БА в более молодом возрасте, но по мере увеличения возраста людей эффект АРОЕ снижается, и, следовательно, другие варианты риска начинают играть более фундаментальную роль в риске БА. Эти варианты присутствуют в известных биологических путях AD с усилением иммунного ответа, процессинга липидов, метаболизма холестерина и рециркуляции эндосомальных пузырьков (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

В этом исследовании мы исследовали влияние АРОЕ и других вариантов (объединенных в генетической шкале) на риск БА и на то, зависит ли этот риск от возраста. Мы использовали анализ PRS и оценили взаимосвязь между AD и PRS, используя данные двух проспективных исследований; вболезнь АльцгеймераDоблегчениеИнициатива нейровизуализации (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) и Британский биобанк (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Следует отметить, что когорта ADNI старше, чем UKBB; однако последний содержит родительские фенотипы AD и родительский возраст, которые использовались для анализа. Кроме того, были исследованы PRS, специфичные для пути, для 9 путей, которые, как было установлено, в значительной степени связаны с AD (Kunkle et al., 2019), чтобы определить, изменяется ли риск AD в пожилом возрасте определенным биологическим путем. Наконец, в UKBB мы исследовали, может ли эффект ε4 у пожилых пациентов быть ослабленным дифференциальной выживаемостью, поскольку у носителей аллеля ε4 может быть более короткая ожидаемая продолжительность жизни (Belloy et al., 2019; Deelen et al., 2019), исследуя доля родителей в возрасте старше и младше 80 лет, стратифицированная по генотипу АРОЕ участника. Были выбраны участники UKBB, гомозиготные по этим аллелям, таким образом убедившись, что каждый из их родителей имеет хотя бы один из аллелей.

2. Материалы и методы

2.1. Описание образцов

ADNI представляет собой лонгитюдное исследование, разработанное для раннего выявления БА с использованием клинических, генетических данных и данных визуализации (Petersen et al., 2010). Данные были собраны у 900 участников в возрасте от 55 до 90 лет. Первоначально за участниками наблюдали в течение 2–3 лет с повторным сканированием изображений и психометрическими измерениями (ADNI1). Исследование было расширено за счет добавления новых участников (ADNI-GO и ADNI2). Продольные данные содержали информацию о клинических оценках от первого исходного визита до последнего доступного визита со средним периодом наблюдения около 5 лет. Все участники дали письменное согласие.

Данные были доступны для 770 человек из ADNI1, ADNI2 и ADNI-GO, включая генетическую информацию и клинический диагноз. При первой оценке у 47 человек был диагностирован БА, у 459 — легкие когнитивные нарушения, а у 262 человек не было деменции/контрольная группа. По последней оценке, 174 человека оставались стабильными в отношении болезни Альцгеймера, а 224 человека оставались без деменции/контрольной группы. В этом исследовании мы использовали последний диагноз для проведения анализа PRS у лиц с диагнозом AD по сравнению с контрольной группой, исключая участников, которые оставались стабильными или прогрессировали до легких когнитивных нарушений.

UKBB — это большая предполагаемая когорта из примерно 500 000 особей из Великобритании, содержащая обширные фенотипические и генотипические данные, которые все еще собираются (Sudlow et al., 2015). Участники были набраны в период с 2006 по 2010 год в возрасте от 39 до 72 лет. Обширная информация об образе жизни, социально-демографических, медицинских и семейных историях была собрана с помощью компьютерного самозаполняемого вопросника во время первого оценочного визита, наряду с физическими измерениями, биологическими образцами и когнитивным тестированием. Участники также были опрошены медсестрой-исследователем, чтобы определить любые диагностированные заболевания и использование ими лекарств. Все участники предоставили подписанное согласие и могут отозвать это согласие на любом этапе.

В этом исследовании использовались данные UKBB, одобренные UKBB для заявки 15175 «Дальнейшее определение генетической архитектуры болезни Альцгеймера». 364 236 белых британцев и ирландцев остались после исключения связанных лиц и тех, кто с тех пор решил выйти из исследования. В настоящем исследовании участники были идентифицированы как имеющие диагноз БА на основании кодов диагноза во всех записях стационарных больных. Диагнозы кодируются в соответствии с версией -10 Международной классификации болезней (МКБ-10). UKBB — это молодая когорта, и ни один из 204 случаев AD не был старше 80 лет; таким образом, семейная история использовалась в качестве прокси для AD. Было доказано, что самоотчет родительской истории болезни Альцгеймера является действительным показателем для генетического исследования болезни Альцгеймера (Marioni et al., 2018). Было 1554 и 38 417 участников UKBB с семейным анамнезом AD для обоих родителей и одного родителя, соответственно.

2.2. Процедуры генотипирования и контроль качества (КК)

Образцы ADNI были генотипированы с использованием полногеномного секвенирования без CLIA и массива Illumina Omni 2,5 M BeadChip, после чего был проведен базовый контроль качества. Дополнительные проверки качества проводились с использованием PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees et al., 2018). Они включали исключение SNP с частотой минорного аллеля менее 0.01 и отсутствием генотипа более 0,02, а также SNP с равновесным p-значением Харди-Вайнберга. После контроля качества в анализы были включены 7 808 548 SNP.

UKBB содержит 35 884 914 вмененных SNP. Эти предполагаемые данные были проверены путем удаления редких SNP с незначительной частотой аллелей.<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, и SNP, которые нарушают равновесие Харди-Вайнберга с p < 10 6. После этих этапов контроля качества для анализа осталось 7 654 308 SNP.

2.3. Расчет ССБ

2.3.1. Когорта открытий

PRS (Purcell et al., 2009) сочетает в себе эффект большого количества генетических вариантов, которые по отдельности могут не достигать полногеномного значения. Сводная статистика из крупнейшего доступного полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) БА (Kunkle et al., 2019), которое не зависит от выборки UKBB, использовалась для получения генетических показателей как для участников ADNI, так и для участников UKBB в виде взвешенной суммы. аллелей риска. Этот GWAS является расширением данных Международного проекта геномики болезни Альцгеймера (IGAP) (Lambert et al., 2013); результаты были подвергнуты метаанализу для дополнительного набора реплик, таким образом увеличив размер выборки до N=63 926 (стадия 1). Эти сводные статистические данные были выбраны, поскольку они не зависят от выборки UKBB, и, хотя данные ADNI являются частью исследования IGAP, перекрытие не оказывает существенного влияния на прогноз PRS (Леоненко и др., 2019). В частности, в исследовании приняли участие 441 участник ADNI, что составляет 0,7% исследования Kunkle et al., 2019.болезнь АльцгеймераБолезньGenetics Consortium (Naj et al., 2011), который использовался в исследовании IGAP. Леоненко и др. выполнили анализ PRS, скорректировав это перекрытие, используя 1000 симуляций. Они смоделировали вариацию, связанную с исключением 441 выборки из сводной статистики Lambert et al., 2013 (0,8 процента), чтобы учесть потенциальные систематические ошибки, и показали, что точность прогноза не пострадала (Leonenko et al., 2019).

2.3.2. Контроль неравновесия по сцеплению

Стандартный подход PRS предполагает независимость между SNP; поэтому данные были сокращены для неравновесия по сцеплению (LD). Данные ADNI были сокращены по LD с помощью PLINK (http://zzz.bwh.harvard.Edu/plink/) (Purcell et al., 2007) путем сохранения варианта с наименьшим p-значением из каждого Блок LD и исключая варианты с r2 > 0,1 в окне 1000-kb. Вмененные данные UKBB были сокращены по LD таким же образом с использованием случайной выборки из 1000 человек с «наиболее вероятными генотипами», рассчитанными на основе «дозировок» аллелей.

2.3.3. Генерация генетических оценок

PLINK использовался для построения PRS для каждого участника с использованием в качестве порога значимости p-значения pT=0,5 из-за его точности прогнозирования (Escott-Price et al., 2015). 255 026 и 240 984 SNP были использованы для получения PRS, исключая APOE, в ADNI и UKBB соответственно.

2.3.4. Идентификация предикторов и вмешивающихся факторов

В текущем анализе основными предикторами были APOE ε2 и ε4 и PRS без области APOE. Как в ADNI, так и в UKBB эффекты АРОЕ ε2 и ε4 оценивались в данных с использованием одномерной логистической регрессии на статус заболевания и были непосредственно включены в PRS, исключая область АРОЕ (хромосома 19:44,4 Мб 19:46,5 Мб).

Генетические оценки были скорректированы с учетом возраста, пола и основных компонентов (ПК), а затем стандартизированы. В ADNI возраст участников во время последнего оценочного визита использовался вместе с восемью ПК. В UKBB использовался возраст на момент смерти родителей или последний зарегистрированный возраст, если они были живы и 15 ПК. В обоих наборах данных использовался пол участников исследования. Наконец, был проведен дополнительный анализ с использованием PRS, скорректированных только для PC, с включением возраста и пола в качестве предикторов в регрессионных моделях, поскольку обе переменные имеют прогностическое значение для AD (Escott-Price et al., 2015). Чтобы исследовать вклад APOE и PRS в определенные возрастные диапазоны, люди были сгруппированы в группы моложе 80 лет и старше 80 лет.

2.3.5. Генерация генетических оценок для конкретных путей

Мы произвели PRS для конкретных путей в обоих наборах данных для каждого из 9 путей, которые, как было установлено, связаны с AD (Kunkle et al., 2019). Гены из 9 путей Kunkle были сопоставлены с данными GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012), были только известны, гены, кодирующие белок, были сохранены. Пути были определены всеми SNP, которые находятся между начальным и конечным положением генов в пути (см. Дополнительную таблицу 1). 9 значимо связанных путей: сборка белково-липидного комплекса, регуляция образования бета-амилоида, белково-липидный комплекс, регуляция процесса катаболизма белка-предшественника амилоида, обратный транспорт холестерина, субъединичная организация белково-липидного комплекса, сборка частиц липопротеинов плазмы, тау-белок. связывание и активация иммунного ответа. Следует отметить, что в отличие от PRS всего генома анализ, специфичный для пути, моделирует область АРОЕ, а не генотип 2 SNP АРОЕ (rs7412 и rs429358). Причина этого заключается в том, чтобы улавливать дополнительные генетические вариации путями и, таким образом, увеличивать мощность. Например, путь «активации иммунного ответа» содержит ген RELB, который находится в области АРОЕ, но не содержит ген АРОЕ.

2.4. статистический анализ

2.4.1. Описательный анализ

Нормально распределенные переменные были представлены с использованием средних значений со стандартными отклонениями. 2.4.2. Ассоциация PRS со статусом заболевания Ассоциация PRS со статусом AD в ADNI была исследована с использованием логистической регрессии, включая следующие предикторы: а) прямой подсчет аллелей APOE ε4 и ε2 и b) PRS без области APOE. Модель регрессии Пуассона использовалась в данных UKBB для оценки взаимосвязи между PRS и родительской БА, поскольку БА была закодирована как 0, 1, 2, указывающая количество родителей с заболеванием, включая те же предикторы. Тест отношения правдоподобия использовался, чтобы определить, показали ли а) АРОЕ и PRS, исключая АРОЕ, связь с болезнью Альцгеймера, и б) PRS, исключая АРОЕ, объясняет какую-либо дополнительную вариацию. Наконец, в UKBB тот же анализ был проведен отдельно для материнской и отцовской AD с использованием логистического регрессионного анализа.

3. Результаты

3.1. Ассоциация AD PRS с риском заболевания с разбивкой по возрасту

В таблице 1 представлены результаты связи между статусом AD и PRS в ADNI после корректировки ПК, пола и возраста участников во время последнего оценочного визита. Тест отношения правдоподобия показал, что PRS значительно повышает точность предсказания модели во всех 3 группах (все участники моложе 8{{10}} лет и участники старше 80 лет). сверх APOE (p=6.08- 10- 14, p=6.62=10= 5 и p=1.95 - 10- 11 соответственно). Изучая размеры эффекта только APOE и PRS, исключая область APOE, bAPOE меньше в старшей группе (b=0,78, SE=0,174, p=7.{{15 }} ) по сравнению с младшей группой (b=1,151, SE=0,194, p=3,01 =10=9), в которой столбцы больше (b=1,456, SE=0,229, p=1.92 -10-10 в возрасте-80 лет по сравнению с b=0,677, SE=0,169, p=1.99 - 10- 5 в возрасте<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Связь между AD PRS и родительской AD с использованием данных UKBB показана в таблице 2. Родительская AD показывает, что PRS, исключая APOE, связана с AD по сравнению с эффектом APOE. При изучении размеров эффекта для APOE видно, что размер эффекта меньше в старшей группе (b=0,208, SE=0,{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" по="" сравнению="" с="" младшей="" группой="" (b="0,348," se="0,009," p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" значения="" p="" различаются="" между="" родительскими="" возрастными="" группами="" ad;="" это="" связано="" с="" различиями="" в="" размере="" выборки.="" следовательно,="" здесь="" уместно="" интерпретировать="" значения="">

Значения b между ADNI и UKBB сопоставимы, при этом эффект APOE показывает согласованные результаты между возрастными группами в обеих когортах. Величина эффекта для родительской AD в UKBB намного меньше по сравнению с ADNI, потому что рассматривается связь между PRS и прокси для AD. В UKBB размеры эффекта между различными возрастными группами для PRS, за исключением APOE, очень похожи (все: b=0,031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Родительская ассоциация AD была на удивление высокой, если учесть, что индивидуума использовали для предсказания родительского исхода, когда у них общая только половина генома. Соответствующие результаты для моделей, которые включали возраст и пол в качестве предикторов, были схожими (результаты не показаны).

В таблице 3 показано влияние APOE и PRS (исключая APOE) на материнскую и отцовскую AD отдельно. Можно заметить, что размеры эффекта у матерей немного выше, чем у отцов, и этот эффект был постоянным как для АРОЕ, так и для PRS, исключая АРОЕ. Обратите внимание, что эти размеры эффекта взяты из модели логистической регрессии и, следовательно, не могут быть напрямую сопоставимы с результатами в таблице 2.

3.2. Возраст родителей с аллелями АРОЕ

Возраст родителей участников UKBB варьировался от 60 до 107 лет. Отбирая участников UKBB, гомозиготных по аллелям АРОЕ (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2), мы гарантировали, что каждый родитель имел по крайней мере один аллель АРОЕ (ε4, ε3 и ε2 соответственно). Матери были на 5-6 месяцев старше отцов в каждой страте APOE, когда их возраст регистрировался в последний раз. Последний зарегистрированный возраст был одинаковым у матерей и отцов в трех группах APOE. Возраст смерти у отцов был примерно на 4 года раньше, чем у матерей (см. табл. 4). Кроме того, мы наблюдали на 12- месяц более ранний возраст смерти у носителей ε4 по сравнению с носителями ε2 как у мужчин, так и у женщин, тогда как носители ε3 находились между ними.

После разделения родителей на возрастные группы до и старше 80 лет (как и ранее) мы не наблюдали существенной разницы в пропорциях матерей или отцов участников UKBB ни с одним из аллелей АРОЕ (табл. 5). Небольшое уменьшение числа носителей ε4 наблюдалось в возрасте 86+ лет (см. Дополнительный рисунок 1).

3.3. Анализ PRS для конкретных путей

Мы также оценили PRS для специфических путей для 9 путей, которые были связаны с AD в Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) и изучила связь с риском фенотипов БА. Все анализы путей были выполнены с APOE и без него.

Результаты можно увидеть на рис. 1 и в дополнительных таблицах 2 и 4 для наборов данных ADNI и UKBB соответственно; с SE и AUC, показанными в дополнительных таблицах 3 и 5 соответственно. Все размеры эффекта были уменьшены в UKBB по сравнению с ADNI из-за использования «прокси» для AD, а не непосредственно оцененного AD.

В данных ADNI все пути во всех возрастных группах (все,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

Путь «активации иммунного ответа», который не содержит гена АРОЕ, показал четкую связь в полной выборке ADNI (b={{0}},279, p=0.{ {6}}08) и даже более сильная связь в старшей возрастной группе (b=0,519, p=0,001), тогда как в младшей группе связь не была значимой (p=0,458).

В UKBB все пути показали значительную связь с родительской БА как для области АРОЕ, так и для PRS, за исключением области АРОЕ, за исключением пути «активации иммунного ответа» и «организации субъединиц белково-липидного комплекса», для которых результаты не сохранились. значимо после разделения участников на возрастные группы (дополнительные таблицы 4 и 5). Увеличение количества значимых результатов было связано с гораздо большим размером выборки в UKBB по сравнению с ADNI; однако количество значимых результатов заслуживает внимания, когда родительский AD используется в качестве прокси, и поэтому размеры эффекта невелики. Опять же, размеры эффекта АРОЕ у родителей у родителей были выше в младшей группе по сравнению со старшей группой, что подтверждает повышенный эффект АРОЕ у более молодых людей. Величина эффекта для PRS, исключая APOE, невелика, и поэтому их трудно сравнивать между группами; 4 из 9 путей имеют немного больший размер эффекта в старшей группе по сравнению с младшей группой. Аналогичные результаты показаны при использовании возраста и пола в качестве предикторов в модели.

Ассоциация пути «активации иммунного ответа» в KBB не показала четкой закономерности, как в данных ADNI. Хотя в группе всех родителей связь этого пути была статистически значимой (b={{0}}.013, p=0.0068), при разбивке по возрасту , значения p становятся незначимыми (p=0,060 и p=0,073 в младшей и старшей группах соответственно). Величина эффекта родительской ассоциации с БА была одинаковой во всех 3 группах (все,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Наконец, для ADNI и UKBB сравнивались значения b в обеих возрастных группах. Были убедительные доказательства разницы в bs между младшими и старшими группами во всех путях, основанных на APOE в обоих наборах данных, но не наблюдалось разницы между bs для каждой возрастной группы для ассоциации PRS, исключая PO.

4. Дискуссия

Известно, что как возраст, так и PRS (включая АРОЕ) способствуют предрасположенности к БА, но их этиологическая связь до конца не выяснена. Мы оценили аддитивную модель, согласно которой риск требует меньшего вклада общих SNP у более молодых людей. Наше исследование выигрывает от использования общедоступных и хорошо изученных данных ADNI и подтверждения результатов данных KBB с использованием семейного анамнеза в качестве показателя AD.

Наше исследование не только показывает, что эффект АРОЕ сильнее в младшей группе по сравнению со старшей группой в возрасте не менее 80 лет, но и предполагает, что эффект полигенного компонента в последней возрастной группе значительно выше, чем только АРОЕ. Это означает, что потенциально другие/дополнительные биологические механизмы развития БА могут быть идентифицированы по полигенному компоненту помимо АРОЕ у пожилых людей. Таким образом, возрастной эффект АРОЕ и полигенный компонент БА следует принимать во внимание как в клинических, так и в научных условиях. Сложная взаимосвязь между генетической архитектурой, полом и возрастом пациентов указывает на включение этих факторов риска как при планировании лечения, так и при включении в клинические испытания для выявления когнитивно нормальных носителей APOE ε4, прогрессирующих до AD (Riedel et al., 2016). Больший эффект PRS у пожилых пациентов может помочь в стратификации людей для прецизионных лекарств, а людям, чья болезнь Альцгеймера преимущественно зависит от APOE, может потребоваться иное лечение, чем тем, у которых есть полигенный компонент остальных вариантов.

Работа, представленная в этой статье, подтверждает результаты предыдущих исследований. Гетерогенность полигенной архитектуры в зависимости от возраста при БА была продемонстрирована Lo et al. Авторы показали, что наследуемость, объясняемая хромосомой 19, была значительно выше у более молодых участников (Lo et al., 2019). Аналогичные результаты были представлены и в предыдущих исследованиях Escott-Price (Escott-Price et al., 2015, 2017). Более того, ряд исследований выявил различия в величине эффекта АРОЕ в течение всего периода риска болезни Альцгеймера, при этом АРОЕ ε4 достигает своего пика в возрасте 60–79 лет (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Наши результаты ассоциации пути были неубедительными в этом анализе. Для обоих наборов данных размеры эффекта для АРОЕ были больше во всех 9 путях в младшей группе по сравнению с более старшей когортой; тогда как размеры эффекта PRS, за исключением области APOE, были больше в 6 из 9 путей в ADNI и в 4 из 9 путей в KBB. Кроме того, ассоциация пути «активации иммунного ответа» в UKBB не показала четкой закономерности, как в данных ADNI, вероятно, из-за сниженной статистической мощности.

Результаты этого исследования следует рассматривать в свете некоторых ограничений. ADNI — это анамнестическая клиническая популяция без сообщений о сопутствующих заболеваниях, которые необходимо скорректировать в анализе. Кроме того, размер выборки относительно невелик, особенно при разделении на возрастные группы. Чтобы устранить последнее ограничение, UKBB использовался для целей репликации; однако данные UKBB зависят от прокси-сервера для AD (родительского AD). Хотя анализ по доверенности использовался ранее (Marioni et al., 2018), следует отметить, что родительская БА была сгруппирована разработчиками UKBB с другими формами деменции, распространенность которых в разных возрастных группах потенциально может исказить наши результаты. . В то же время родительский фенотип БА, использованный в настоящем исследовании, сочетает БА/деменцию у обоих родителей, чтобы уменьшить многократное тестирование; поэтому в наших моделях нельзя было учесть влияние пола родителей. Тем не менее, мы исследовали БА у матерей и отцов отдельно, и это показало, что величина эффекта у матерей постоянно выше, чем у отцов. Другим потенциальным ограничением является «произвольный» выбор возрастного предела, используемого для разделения испытуемых на группы. Тем не менее, эти пороговые значения, по-видимому, соответствуют возрасту, о котором сообщалось в предыдущих исследованиях, когда эффект АРОЕ начал снижаться. Кроме того, снижение частоты АРОЕ в пожилом возрасте (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) может быть связано с цензурой более раннего начала AD у носителей АРОЕ ε4. Мы попытались устранить это ограничение, разделив родителей на возрастные группы младше и старше 80 лет; однако мы не наблюдали существенной разницы в доле матерей или отцов у участников UKBB с любым из аллелей APOE. Необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциального существования предубеждений, связанных с выживанием. Другим правдоподобным объяснением может быть то, что носители АРОЕ ε4, у которых не прогрессировали когнитивные нарушения в возрастном диапазоне риска 65–75 лет, могут обладать защитными генетическими факторами или факторами образа жизни, которые задерживают это прогрессирование.

5. Вывод

В этом исследовании мы подчеркиваем, что как APOE, так и PRS являются предикторами риска БА, оказывая зависящее от возраста влияние на прогрессирование снижения когнитивных функций. Мы показываем, что влияние АРОЕ на риск БА сильнее у лиц в возрасте до 80 лет, тогда как PRS вносит больший вклад в риск развития БА в возрасте старше 80 лет. Показано, что в старшей группе показатель полигенного риска такой же или выше, чем в младшей группе. Возрастные оценки риска генетической архитектуры заболевания могут помочь в клинических испытаниях модифицирующих болезнь методов лечения и персонализированной медицины, как только появятся эффективные методы лечения.

Заявление о раскрытии информации

Авторы EBellou, JW и VEP сотрудничали с CytoxLtd в рамках грантового финансирования Innovate UK. PD является сотрудником tox Ltd.

Из: «Возрастной эффект АРОЕ и полигенного компонента на болезнь Альцгеймера».Эфтихия Беллоу и др.