Специфическая для алкоголя транскрипционная динамика реконсолидации памяти и рецидива. Часть 1.

Рецидив, критическую проблему алкогольной зависимости, можно смягчить, нарушив воспоминания, связанные с алкоголем. Считается, что воспоминания временно дестабилизируются после их извлечения в процессе реконсолидации.

Связь между алкогольной зависимостью и памятью является горячо обсуждаемой темой. Многие люди считают, что злоупотребление алкоголем может повредить функции мозга и привести к потере памяти, но реальность не так проста.

Алкоголь является нейротоксином, и чрезмерное употребление алкоголя может повредить клетки мозга, что приводит к ухудшению когнитивных функций и возможным состояниям, таким как амнезия. Однако умеренное употребление алкоголя может быть полезно для памяти. Исследования показывают, что употребление одного-двух бокалов красного вина в день может улучшить когнитивные способности и память.

Ингредиенты красного вина могут улучшить здоровье кровеносных сосудов, улучшить кровоток и увеличить снабжение кислородом, что очень важно для здоровья мозга. Кроме того, алкоголь может стимулировать клетки мозга к производству новых нейронов, ускорять процесс регенерации нервов, улучшать мозговые связи и способности к обучению, тем самым улучшая память. Но это работает только в умеренных количествах. Чрезмерное употребление алкоголя может привести к повреждению мозга.

Поэтому, если вы алкоголик и хотите улучшить свою память, лучше всего бросить пить или уменьшить количество выпитого. В то же время вы также можете обеспечить здоровое питание, употребляя больше продуктов, которые улучшают память, таких как соевые бобы, рыба, лимоны, зеленые овощи и т. д., а также проводить правильную умственную тренировку, например, приобретая новые навыки и читая книги, чтобы способствуют мозговой деятельности и способности памяти. Это не только улучшит здоровье алкоголиков, но и поможет оздоровить мозг и улучшить качество жизни. Видно, что нам нужно улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность мясного фарша обусловлена ​​его различными активными ингредиентами, включая кислоты, полисахариды, флавоноиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Здесь мы предоставляем доказательства уникальной транскрипционной динамики, лежащей в основе реконсолидации алкогольной памяти. Используя процедуру кондиционирования места на мышах, мы показываем, что восстановление памяти об алкоголе увеличивает экспрессию мРНК немедленно-ранних генов в дорсальном гиппокампе и медиальной префронтальной коре и что поиск алкоголя устраняется за счет неспецифического ингибирования транскрипции генов после восстановления, или путем подавления экспрессии ARC с помощью антисмысловых олигодезоксинуклеотидов.

Однако, поскольку восстановление воспоминаний в обмен на естественное вознаграждение (сахарозу) также увеличивало ту же самую немедленную и раннюю экспрессию генов, мы исследовали специфичные для алкоголя изменения транскрипции с помощью секвенирования РНК.

Мы выявили уникальный транскрипционный отпечаток, активируемый алкогольными воспоминаниями, поскольку экспрессия этого набора генов, связанных с пластичностью, не изменялась при восстановлении памяти о сахарозе.
Наши результаты показывают, что воспоминания об алкоголе могут активировать две параллельные программы транскрипции: одна участвует в реконсолидации памяти в целом, а другая конкретно активируется во время обработки алкогольной памяти.

ВВЕДЕНИЕ

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), представляет собой вредное нервно-психическое расстройство, имеющее серьезные медицинские, социальные и экономические последствия [1], однако доступная фармакотерапия ограничена [2]. Почти у 70% пациентов случается рецидив в течение первого года воздержания [3], что делает рецидив серьезной клинической проблемой.

Рецидив часто провоцируется тягой к алкоголю, вызванной окружающей средой и сигналами, ранее связанными с алкоголем [4]. Таким образом, ожидается, что нарушение воспоминаний, вызывающих поведение, связанное с алкоголем, уменьшит или даже предотвратит рецидив, вызванный сигналом [5, 6].
Все больше признается, что хорошо консолидированные воспоминания могут быть реактивированы после извлечения из памяти.

Восстановленные воспоминания подвергаются временной дестабилизации и последующей рестабилизации, называемой реконсолидацией [7–11]. Таким образом, реактивация памяти инициирует временное «окно реконсолидации», продолжающееся несколько часов, в течение которого память лабильна к определенным манипуляциям [7, 8, 11, 12].

Действительно, было показано, что вмешательство в реконсолидацию воспоминаний о наркотиках ослабляет их последующее выражение и рецидив, вызванный сигналами, что обеспечивает потенциальную стратегию предотвращения рецидивов [13, 14].

Хотя точные механизмы, лежащие в основе обработки реактивированных воспоминаний о наркотиках, еще предстоит охарактеризовать, реконсолидация воспоминаний о наркотиках и алкоголе обычно прерывается ингибированием NMDA [15–17] или бета-адренергических рецепторов [17, 18]; или путем предотвращения синтеза белка [5, 10, 15].

Согласно недавним исследованиям памяти о страхе и наркотиках, реконсолидация памяти требует не только синтеза белков, но и транскрипции генов [19]. Более того, транскрипция некоторых немедленных ранних генов (IEG), включая Arc, кодирующий белок, ассоциированный с цитоскелетом и транскрипционный фактор, кодирующий Egr1 (Zif268), была вовлечена в реконсолидацию различных типов памяти [19–22], подразумевая, что подобная динамика может контролировать реконсолидацию воспоминаний об алкоголе.

Аналогичным образом, ранее мы показали, что ингибирование механистической мишени рапамицинового комплекса 1 (mTORC1), который контролирует синтез подмножества дендритных белков [23], нарушает реконсолидацию алкогольных воспоминаний [5], а дополнительные исследования показали, что это также нарушает реконсолидация воспоминаний, связанных со страхом [24] или с приемом питательных веществ после приема пищи [25].

Однако есть также свидетельства того, что некоторые механизмы, лежащие в основе поиска алкоголя, могут отличаться от тех, которые контролируют естественный поиск вознаграждения [5, 26–28]. Более того, есть свидетельства того, что воспоминания о разных вознаграждениях (включая разные наркотики) обрабатываются по-разному [29–32].

Следовательно, реконсолидация алкогольной памяти может характеризоваться уникальным транскрипционным профилем.

Таким образом, мы стремились определить динамику транскрипции, которая лежит в основе реконсолидации алкогольной памяти в дорсальном гиппокампе (ДГ) и медиальной префронтальной коре (мПФК) [5, 33, 34], областях мозга, вовлеченных в расстройство, связанное с употреблением алкоголя [35, 36] и в формировании , сохранение и выражение воспоминаний о наркотиках [5, 37, 38].

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Реконсолидация алкогольной памяти зависит от генной транскрипции de novo в DH.

Хотя установлено, что реконсолидация алкогольных воспоминаний требует синтеза белка de novo [5, 15], остается неясным, зависит ли она также от генной транскрипции de novo.

Таким образом, мы оценили роль транскрипции генов во время реконсолидации памяти об алкоголе в DH, области мозга, связанной с расстройством, вызванным употреблением алкоголя [35] и участвующей в формировании, сохранении и экспрессии памяти о наркотиках [37, 38], в дополнение к реконсолидации памяти [39, 40]. ].

Для формирования воспоминаний, связанных с алкоголем, мы использовали парадигму предпочтения места, обусловленного алкоголем (CPP).

Эта парадигма использовалась для изучения усиливающих свойств алкоголя, а также для изучения обработки и поддержания воспоминаний, которые вызывают рецидив поиска алкоголя у грызунов [41, 42], особенно у DH [43].

Чтобы оценить роль транскрипции гена гиппокампа в реконсолидации памяти об алкоголе, мы формировали воспоминания, связанные с алкоголем, в процедуре алкоголя-СРР, кондиционируя один отсек СРР-аппарата алкоголем (рис. 1А, схема эксперимента).

На следующий день после подтверждения сильного предпочтения отсека, связанного с алкоголем, в тесте CPP, мышей повторно подвергали воздействию отсека, связанного с алкоголем, в течение 3 минут, чтобы восстановить воспоминания, связанные с алкоголем, как мы продемонстрировали ранее [44, 45].

Сразу после восстановления памяти в ДГ вводили актиномицин D (4 мкг/мкл; 0,5 мкл на сторону) или носитель [19]. В тесте на удержание, проведенном через 24 часа, мы обнаружили, что у мышей, получивших актиномицин D после извлечения, не наблюдался алкоголь-CPP, тогда как предпочтение связанного со спиртом компартмента оставалось высоким у мышей, получавших носитель (рис. 1B; индивидуальные данные см. на рисунке S1). .

Таким образом, ингибирование транскрипции генов в DH после восстановления памяти привело к потере алкогольного CPP, что позволяет предположить, что реконсолидация алкогольной памяти требует транскрипции гена denovo в DH.

Рис. 1. Подавление транскрипции в дорсальном гиппокампе после восстановления алкогольной памяти нарушает выражение обусловленного алкоголем предпочтения места (CPP). Схематическая иллюстрация плана и графика эксперимента.

Актиномицин D (4 мкг/мкл) двусторонне вводили в дорсальный гиппокамп мышей сразу после восстановления воспоминаний об алкоголе. B Поместите баллы предпочтений, выраженные как среднее значение ± SEM процента времени, проведенного в отсеке, связанном с алкоголем.

Мыши с сильным алкоголемCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) потеряли предпочтение места, связанного с алкоголем, при восстановлении памяти. за которым следовала интра-DH инфузия актиномицинаD, а не носителя (смешанная модель ANOVA: Test X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP-тест 2 (p < 0,05)). *p < 0,05, **p < 0,05; n=9 на группу).

Чтобы оценить роль транскрипции гена гиппокампа в реконсолидации памяти об алкоголе, мы формировали воспоминания, связанные с алкоголем, в процедуре алкоголя-СРР, кондиционируя один отсек СРР-аппарата алкоголем (рис. 1А, схема эксперимента).

На следующий день после подтверждения сильного предпочтения отсека, связанного с алкоголем, в тесте CPP, мышей повторно подвергали воздействию отсека, связанного с алкоголем, в течение 3 минут, чтобы восстановить воспоминания, связанные с алкоголем, как мы продемонстрировали ранее [44, 45].
Сразу после восстановления памяти в ДГ вводили актиномицин D (4 мкг/мкл; 0,5 мкл на сторону) или носитель [19]. В тесте на удержание, проведенном через 24 часа, мы обнаружили, что у мышей, получивших актиномицин D после извлечения, не наблюдался алкоголь-CPP, тогда как предпочтение связанного со спиртом компартмента оставалось высоким у мышей, получавших носитель (рис. 1B; индивидуальные данные см. на рисунке S1). .

Таким образом, ингибирование транскрипции генов в DH после восстановления памяти привело к потере алкогольного CPP, что позволяет предположить, что реконсолидация алкогольной памяти требует транскрипции гена denovo в DH.

Восстановление воспоминаний, связанных с алкоголем, вызывает зависящее от времени усиление экспрессии Arc и Egr1, но не экспрессии мРНК Bdnf в DH и mPFC.

Затем мы оценили, изменяет ли восстановление воспоминаний об алкоголе экспрессию генов, ранее участвовавших в реконсолидации памяти, а именно регулируемого активности белка, ассоциированного с цитоскелетом (Arc) [5, 22, 46, 47], фактора транскрипции Egr1 (также известного как Zif268) [19, 21, 48] и нейротрофический фактор головного мозга (Bdnf) [49] в DH и mPFC, областях мозга, участвующих в реконсолидации воспоминаний о наркотиках [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Чтобы оценить экспрессию мРНК Arc, Egr1 и Bdnf после восстановления памяти об алкоголе, мы сначала обучили мышей воздействию алкоголя-CPP (рис. 2A, B). Двадцать четыре часа спустя мышей повторно помещали в камеру с парами спирта (группа извлечения) или брали на руки (группа без извлечения).

Мы решили не подвергать контрольных животных повторно воздействию солевого раствора, чтобы предотвратить восстановление воспоминаний, не связанных с алкоголем, которые также характеризуются изменениями в экспрессии IEGs [46, 47, 50–52] или извлечения Павловская тормозная алкогольная память, так как солевой компартмент связан с отсутствием алкоголя. Ткани мозга собирали в пять различных моментов времени после восстановления памяти и анализировали целевые уровни мРНК.

For more information:1950477648nn@gmail.com