Антиангиогенная терапия при диабетической нефропатии: палка о двух концах (обзор)

edmund.chen@wecistanche.com

Абстрактный. Диабет и связанные с ним осложнения становятся серьезной глобальной угрозой и растущим бременем для здоровья человека и систем здравоохранения. Диабетическая нефропатия (ДН) является основной причиной терминальной стадииБолезнь почек. Хорошо известно, что аномальный ангиогенез вовлечен в морфологию и патофизиологию ДН. Факторы, стимулирующие или ингибирующие ангиогенез, играют важную роль в развитии ДН. В настоящем обзоре освещаются текущие проблемы, связанные с сосудистыми заболеваниями при ДН, и обсуждаются проблемы, связанные с разработкой методов лечения.

Ключевые слова:аномальный ангиогенез, способствовать ангиогенезу, ингибировать ангиогенез, антиангиогенную терапию, заболевание почек

ВведениеДиабетическая нефропатия (ДН) клинически определяется как микроальбуминурия с другими микрососудистыми поражениями или ангиопатиями или без них с последующим постепенным увеличением степени протеинурии и снижением скорости клубочковой фильтрации у пациента с длительно текущим диабетом (1). ). ДН является основной причиной хроническогоБолезнь почек(ХБП), что приводит к прогрессирующемупочечныйгипофункция, при этом примерно у 50% пациентов в США развивается терминальная стадия почечной недостаточности (ТХПН) (2,3). Исследования ДН показывают, что у 20-30% пациентов с диабетом I и II типов развивается ХБП, а в конечном итоге может прогрессировать и до терминальной стадии почечной недостаточности (4,5). Структурное повреждение клубочкового фильтрационного барьера, а также протеинурия являются основными признаками ДН, в дополнение к ультраструктурным изменениям, утолщению базальной мембраны клубочков, расширению мезангиального матрикса, узловому гломерулосклерозу, гиалинозу артериол, слиянию ножки подоцитов и их отслоению. (6). Возникновение этих повреждений связано с дисбалансом между деструктивными факторами (такими как конечные продукты гликирования, свободные радикалы, иммунные агенты, провоспалительные и профибротические молекулы) и защитными факторами (такими как противовоспалительные агенты, антигипертензивные агенты). ‑молекулы ROS и антифибротические молекулы) впочка(7‑11).

CISTANCHE УЛУЧШИТ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК / ПОЧЕК

Хотя гломерулярные мезангиальные клетки и подоциты считаются первичными медиаторами ДН, повреждение микрососудистой системы, вызванное диабетом, также играет ключевую роль в патогенезе. Подобно диабетической ретинопатии, биопсия у пациентов с диабетом 1 типа показала повышенную плотность гломерулярных капилляров и увеличение количества эфферентных артериол клубочков, вызванных гломерулярной неоваскуляризацией (12,13). Кроме того, увеличивается гломерулярная экспрессия факторов роста сосудов, включая ангиогенин и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (12, 14, 15), что может вызывать ДН, способствуя просачиванию сосудов и снижая трансэндотелиальное электрическое сопротивление (14, 16).

В настоящее время лечение ДН в первую очередь направлено на контроль уровня глюкозы в крови и снижение АД с помощью конкретных видов антигипертензивных препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Было показано, что ингибиторы РААС оказывают почечную защиту у пациентов с ДН, но не всегда ясно, достаточна ли их эффективность. Точно так же в крупных клинических испытаниях строгий контроль уровня глюкозы в крови приводил к непостоянным преимуществам у пациентов сБолезнь почек. Следовательно, как только возникает явная ДН, в дополнение к использованию ингибиторов РААС для контроля артериального давления и уровня глюкозы в крови также требуется специфическая терапия основных механизмов, чтобы предотвратить развитие ДН в ТХПН. В нескольких экспериментах на животных было показано, что ангиогенез является потенциальной мишенью для раннего лечения ДН. VEGF является основным медиатором аномального диабетического гломерулярного ангиогенеза. Хотя положительные эффекты антител к VEGF были подтверждены в экспериментах на животных с диабетом, недавние базовые и клинические данные свидетельствуют о том, что блокирование передачи сигналов VEGF может привести к протеинурии ипочечныйтромботическая микроангиопатия (17), что указывает на важность нормальных уровней VEGF впочка. Следовательно, антиангиогенное лечение ДН должно устранять чрезмерный ангиогенный ответ клубочков без ускорения повреждения эндотелия. Некоторые эндогенные антиангиогенные факторы, такие как окрашивание опухоли и эндостатин, ингибируют чрезмерную активацию эндотелиальных клеток, но не блокируют специфически передачу сигнала VEGF. Кроме того, новый эндотелиальный антиангиогенный фактор вазохибин-1 (VASH1) улучшает стрессоустойчивость и выживаемость эндотелиальных клеток и ингибирует чрезмерный ангиогенез. Было показано, что эти антиангиогенные факторы ингибируют протеинурию и гломерулярные изменения на моделях мышей с диабетом (18). Таким образом, антиангиогенное лечение перспективными препаратами-кандидатами может улучшить почечный прогноз у пациентов с ранней ДН. В настоящем обзоре обобщены формирование и возможные причины аномального ангиогенеза при ДН, а также обсуждены комплексные варианты лечения с целью выделения потенциальных новых направлений для будущих исследований и клинического лечения.

Аномальный ангиогенез при ДНАнгиогенез относится к физиологическому и патологическому процессу неоваскуляризации на основе уже существующих сосудов. Он связан с эмбриогенезом, заживлением ран, ростом и метастазированием опухоли, атеросклерозом и воспалительными заболеваниями человека (19). Аномальный ангиогенез всегда связан с морфологией и патофизиологией ДН. Первоначально сообщалось, что образование новых кровеносных сосудов в клубочках у пациентов с диабетом I и II типа представляет собой аномальный ангиогенез (12, 20, 21), а аномальные кровеносные сосуды были обнаружены в области пучка клубочков, гломерулярного сосудистого полюса. и капсула Боумена (21,22). Большое количество проангиогенных и антиангиогенных факторов участвует в регуляции ангиогенеза, включая VEGF, ангиопоэтины, факторы роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста-1 (TGF-1) и эфрин, среди прочих.

CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Проангиогенные факторы VEGF. Как показано в Таблице I, VEGF или VEGF-A является важным индуктором ангиогенеза, и его экспрессия в клубочках участвует в патогенезе ДН. Было высказано предположение, что белок 150 кДа, регулируемый кислородом (ORP150), может быть вовлечен в развитие протеинурии, регулируя секрецию VEGF при ДН, поскольку экспрессия ORP150 повышается у пациентов с ДН (23). Блокада передачи сигналов VEGF с помощью ингибитора тирозинкиназы рецептора пан-VEGF, SU5416, уменьшала диабетическую (тип II) альбуминурию в мышиной модели (24). Введение нейтрализующих антител против VEGF у животных с диабетом I и II типа снижало протеинурию и гипертрофию клубочков (16, 25, 26). Лечение ресвератролом, полифенолом с антиангиогенной активностью, уменьшало увеличение диаметра клубочков, накопление мезангиума, толщину базальной мембраны клубочков и почечный фиброз в модели крыс с ДН за счет уменьшения экспрессии проангиогенных факторов, таких как VEGF (27). Чемерин является фактором жировых клеток, который участвует в регуляции воспаления. В предыдущем исследовании сообщалось, что экспрессия хемерина и VEGF была связана с воспалительными факторами ифункция почекв модели крыс с DN (28). Интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF могут привести к хроническому снижениюфункция почек(29). Кроме того, активация рецептора 2, активируемого протеазой (PAR2), обычно может усугублять течение диабета.Болезнь почек, но PAR2 может защищать от индуцированного ингибитором VEGFпоражение почек (30).

Ген VEGF-A производит пять тесно связанных подтипов посредством альтернативного сплайсинга, и наиболее часто экспрессируется вид VEGF-A165, который кодирует гликопротеин с 20-процентной гомологией с цепями A и B тромбоцитарного фактора роста (PDGF) (31). ). Экспрессия почечного гена VEGF‑A повышена на ранних стадиях и остается высокой на поздних стадиях диабета у крыс (32). Имеются противоречивые результаты относительно экспрессии VEGF‑A в клубочках ДН. Иммуногистохимический анализ биопсии почки показал, что экспрессия VEGF-A в клубочках была увеличена на ранних стадиях ДН (33). Однако экспрессия мРНК VEGF-A в клубочках пациентов с ДН была снижена при анализе олигонуклеотидных микрочипов (34). Повышение экспрессии VEGF-A в сыворотке больных диабетом II типа связано с контролем уровня глюкозы в крови, высокими уровнями чувствительного С-реактивного белка и протеинурией, что свидетельствует о том, что VEGF-A является биомаркером диабетического воспаления и нефропатии. 35). Уровни VEGF-A в сыворотке достоверно коррелируют с фактором-1, индуцируемым гипоксией (HIF-1), и инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1), который, как предполагается, связан с патогенезом ДН (36). Подоцит-специфические мыши с гетерозиготным дефицитом VEGF-A демонстрировали протеинурию и повреждение клубочкового эндотелия, сходное с преэклампсией, тогда как подоцит-специфические мыши со сверхэкспрессией VEGF-A165 демонстрировали выраженную поразительную коллапсирующую гломерулопатию (37). VEGF‑A снижает уровень ингибирующего фактора комплемента Н впочка,и это известное генетическое изменение является признаком наследственной тромботической микроангиопатии, предполагая, что VEGF-A участвует в локальной регуляции системы комплемента (38). Под контролем антитрипсинового промотора -l трансгенные кролики, экспрессирующие VEGF-A165 впочкаи печень также показали прогрессирующую протеинурию и почечную дисфункцию, раннюю гиперплазию гломерулярных капилляров и гипертрофию подоцитов, поздний гломерулярный склероз и коллапс ворсинок клубочков (39).

Eremina et al (40) обнаружили, что при условной делеции гена VEGF-A из подоцитов взрослых мышей наблюдалось увеличение протеинурии, закупорка тромбов и капиллярных колец в капиллярах и набухание эндотелиальных клеток, что сходно с почечной тромботической микроангиопатией. (40). С другой стороны, сверхэкспрессия VEGF-A в подоцитах взрослых трансгенных мышей приводит к протеинурии, увеличению клубочков, утолщению базальной мембраны клубочков, мезангиальной экспансии и исчезновению подоцитов (41). Кроме того, сверхэкспрессия мутантного VEGF-A, который избирательно стимулирует VEGFR-2, приводит к расширению мезангиального матрикса и пролиферации эндотелиальных клеток (42). В исследовании случай-контроль было показано, что VEGF-A в сыворотке более предпочтителен, чем в плазме, в качестве маркера, отражающего диабетический контроль у пациентов с диабетом II типа, поскольку большая часть VEGF-A образуется из тромбоцитов (35).Травма почекбыл частично предотвращен с помощью DAVIT, природного экстракта Vaccinium myrtillus (черника) и Hippophae Rhamnoides (облепиха), из-за изменения сплайсинга VEGF-A в DN типа II, особенно с дельфинидином (43).

VEGF представляет собой гепарин-связывающий фактор роста, специфичный для эндотелиальных клеток сосудов и способствующий ангиогенезу in vivo (44). VEGF‑A увеличивает проницаемость сосудов и хемотаксис моноцитов (45, 46). VEGF-A связывается с тирозинкиназными рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1), активируя их (47). Ангиогенный сигнал исходит прежде всего от связывания VEGF-A с VEGFR-2, тогда как VEGFR-1 может использоваться как негативный регулятор VEGF-A, по крайней мере, при определенных условиях, таких как эмбриогенез (1). Кроме того, активация VEGFR-2 ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток через путь PI3K Akt (48). Синергический эффект гипергликемии и повышенных уровней VEGF-A при диабетической гломерулопатии можно объяснить уникальной гипотезой «разобщения VEGF-эндотелиального оксида азота (NO)» (49, 50). VEGF-B экспрессируется преимущественно в клетках мозгового вещества почек, но не в клубочках, а его рецептор, VEGFR-1, экспрессируется в эндотелиальных клетках (51). Ингибирование VEGF-B может предотвратить гистологические изменения и почечную дисфункцию у мышей с диабетом и, в частности, блокировать липотоксичность подоцитов и улучшить резистентность к инсулину (52).

CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Ангиопоэтины (Angs). Анги представляют собой семейство факторов роста сосудов, которые регулируют ремоделирование, созревание и стабильность сосудов. Семейство Angs включает Ang1, Ang2 и Ang4 (человеческий гомологичный ген мышиного Ang3), и они взаимодействуют с тирозинкиназными рецепторами (Tie1 и Tie2). Передача сигналов Ang-Tie участвует в различных процессах развития и ремоделирования сосудов при различных заболеваниях. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) также регулирует сосудистую реактивность, регулируя выработку оксида азота (NO) (53,54). У мышей с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином (STZ), изменение среды факторов роста сосудов включает снижение уровня Ang1, повышение уровня VEGF-A, снижение экспрессии растворимого VEGFR1 и увеличение фосфорилирования VEGFR2 (55). . Это изменение сопровождается значительной протеинурией, гипертрофией почек, гиперфильтрацией, ультраструктурными изменениями клубочков и аномальным ангиогенезом (55). Специфическое для подоцитов индуцируемое истощение Ang1 может снизить протеинурию на 70% и предотвратить пролиферацию гломерулярных эндотелиальных клеток, вызванную диабетом (55). Уровни Ang2 значительно повышены в моделях крыс, которым вводили STZ, и у пациентов с диабетом (56). Хрящевой олигомерный матричный белок (COMP)-Ang1, синтетический растворимый, стабильный и мощный вариант Ang1, может фосфорилировать рецептор Tie2 и Akt и способствовать ангиогенезу in vitro и in vivo (57). Lee и коллеги (58) обнаружили, что введение COMP-Ang1 на модели диабета 2 типа уменьшало мезангиальную дилатацию, утолщение базальной мембраны и протеинурию, а также значительно уменьшало гипергликемию (58). Повторная доставка Ang1 увеличивала фосфорилирование ser1177 эндотелиальной синтазы оксида азота для поддержания уровня NO и, таким образом, целостности капилляров и эндотелиальных клеток (59, 60). Сверхэкспрессия Ang1, специфичного для подоцитов, способствует стабильности капилляров параллельно с уменьшением пролиферации гломерулярных эндотелиальных клеток при ДН (55, 61).

FGF.Было высказано предположение, что FGF-1 обладает полезной противовоспалительной и почечной защитной активностью in vivo. Рекомбинантный FGF1 значительно ингибировал воспаление почек, повреждение клубочков и канальцев и почечную недостаточность у мышей с диабетом I и II типа (62). FGF1 может корректировать гипергликемию у мышей с диабетом II типа, но не у мышей с диабетом I типа (62, 63). Введение FGF21 может предотвратить накопление липидов в почках, окислительный стресс, воспаление и фиброз у мышей после лечения избыточным количеством жирных кислот или STZ (64). Кольцевая РНК, CIRC_0080425, значительно увеличивала экспрессию FGF11 за счет конкурентного связывания с miR-24-3p, косвенно стимулируя DN (65). FGF21 негативно регулирует процесс EMT, опосредованный передачей сигналов TGF‑‑MDM2/Smad2/3, активируя сигнальный путь Akt/MDM2/p53, чтобы предотвратить фиброз почек при ДН (66). И наоборот, при ДН уровни FGF21 в сыворотке связаны с тяжестью протеинурии и быстрой потерей скорости клубочковой фильтрации, что может быть биомаркером неблагоприятного прогноза (67). Уровни FGF21 в сыворотке тесно связаны с возникновением нефропатии у пациентов с диабетом II типа и являются независимым предиктором функциональной почечной недостаточности (68). FGF21 экспрессируется в гломерулярных мезангиальных клетках и эпителиальных клетках почечных канальцев мышей с диабетом (69), и блокирование экспрессии FGF21 может усугубить фиброгенез в мезангиальных клетках, вызванный высоким содержанием глюкозы (70).

Факторы, связанные с диабетом, могут влиять на уровень FGF23 в плазме, что связано с прогрессированием ХБП (71). Высокие уровни FGF23, по-видимому, способствуют повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с диабетом II типа, и этот риск значительно увеличивается при ДН (72). Следовательно, передача сигналов FGF/FGFR в ДН с большей вероятностью вызывает фиброз. Их роль в ангиогенезе не прямая, а опосредованная через регуляцию членов семейства RTK, таких как рецепторы Eph и PDGFR (73). ТГФ-1 . В экспериментах на животных нейтрализующие TGF-1 антитела и ингибиторы сигнальной трансдукции TGF-1 могут эффективно уменьшать почечный фиброз при ДН (74). Однако клиническое исследование нейтрализующих антител к ТФР-1 не показало достаточного влияния нафункция почекв ДН (74).

Ингибиторы ангиогенеза Секреторные белки клетки. (i) Фактор пигментного эпителия (PEDF).Сначала PEDF был выделен из клеток пигментного эпителия сетчатки человека (75), а затем был идентифицирован как член семейства ингибиторов сериновых протеаз (Serpin) (76). Dawson и коллеги (77) обнаружили, что PEDF ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток дозозависимым образом. Таким образом, PEDF считается наиболее мощным эндогенным ингибитором ангиогенеза. Сравнение содержания PEDF в водянистой влаге пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР) и пациентов без ПДР показало, что уровни PEDF у первых значительно снижались, что свидетельствует о том, что PEDF является основным ингибитором аномального ангиогенеза в тканях глаза человека (78). ). Сверхэкспрессия PEDF у трансгенных мышей может эффективно ингибировать неоваскуляризацию сетчатки (79). Экспрессия PEDF снижена при ДН (80,81), а введение рекомбинантного белка PEDF успешно ингибирует неоваскуляризацию сетчатки в модели диабета у крыс (82). Потенциальный механизм PEDF может быть связан с блокированием сигнального пути Wnt (83), так как ингибирование пути передачи сигнала Wnt/-catenin может уменьшить просачивание сосудов сетчатки и ингибировать ангиогенез у крыс с диабетом (84). PEDF может также блокировать передачу сигналов p38 MAPK-GSK3--catenin (85,86) и значительно снижать продукцию АТФ в соответствии с прямым связыванием с АТФ-синтазой клеточной поверхности для проявления антиангиогенной активности (87). PEDF способен блокировать VEGF-индуцированный ангиогенез через секретазо-зависимый путь и путем предотвращения диссоциации эндотелиальных плотных контактов и спаек (88).

Калликреин-связывающий белок (KBP/каллистатин).Калликреин-связывающий белок (KBP), также называемый SERPINA3K, был идентифицирован в плазме человека как Serpin (89). KBP в основном синтезируется и секретируется печенью и может связываться с калликреином в тканях человека, ингибируя его функцию (90). KBP оказывает плейотропное действие на расслабление кровеносных сосудов и ингибирует ангиогенез и антиоксидантный стресс (90,91). Повышенные уровни циркулирующего KBP обнаруживаются у больных диабетом с микрососудистыми осложнениями (91), что, вероятно, связано с связыванием KBP с LRP6, таким образом, ингибируя пролиферацию эндотелиальных клеток путем противодействия классическому сигнальному пути Wnt (92). В модели кислород-индуцированной ретинопатии (OIR) сверхэкспрессия KBP ослабляла индуцированный гипоксией ангиогенез сетчатки и сосудистую проницаемость (93).

Тромбоспондин (ТСП)-1. TSP представляют собой семейство кальций-связывающих гликопротеинов, которые секретируются большинством типов клеток и участвуют во временных или долгосрочных взаимодействиях с другими компонентами внеклеточного матрикса, называемыми матрицеллюлярными белками. TSP-1 в основном секретируется тромбоцитами, эндотелиальными и опухолевыми клетками и присутствует в плазме и внеклеточном матриксе. TSP-1 считается регулятором ангиогенеза посредством взаимодействия с интегрином v3, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 и TIMP-2 (94). На уровне сетчатки TSP-1 поддерживает структуру клеток пигментного эпителия сетчатки и ингибирует адгезию клеток эндотелия сосудов (95). Исследование in vivo, проведенное на самцах мышей Akita/plus с дефицитом TSP-1, усугубило патологический ангиогенез диабетической ретинопатии (96).

TSP-1 имеет специфические рецепторы клеточной поверхности, включая CD36 и CD47 (97). Было показано, что связывание TSP-1/CD36 активирует апоптоз, индуцируя p38 и Jun N-концевую киназу, а затем экспрессию Fas-L на клеточной поверхности. Лигирование Fas с помощью Fas-L стимулировало каспазный каскад и, в конечном счете, апоптозную гибель клеток (98). TSP-1/CD47 является важным фактором, опосредующим индуцированную MWCNT микроваскулярную дисфункцию, которая нарушает передачу сигналов NO и усиливает взаимодействие лейкоцитов и эндотелия (99).

Растворимая FMS-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT-1). СФЛТ-1представляет собой растворимую форму VEGFR-1, которая может связываться с VEGF-A, VEGF-B и является мощным антагонистом VEGF (100). Сверхэкспрессия sFLT-1 в подоцитах мышей улучшает диабетическую гломерулопатию и протеинурию (100). Сверхэкспрессия sFlt-1, трансдуцированного аденоассоциированным вирусом, у мышей db/db может уменьшить альбуминурию и улучшить повреждение подоцитов (101). Аденовирус-опосредованная sFlt-1-индуцированная протеинурия и гломерулярная эндотелиальная пролиферация аналогичны дефициту VEGF-A у мышей (102).

ВАШ‑1.Вазогибин является эндотелиальным регулятором ангиогенеза с отрицательной обратной связью, который может индуцироваться VEGF в эндотелиальных клетках (103). Определенные основные аминокислотные остатки на С-конце VASH-1 важны для связывания гепарина и его антиангиогенной активности (104). Секреция и антиангиогенная активность VASH-1 требуют совместной экспрессии небольшого вазогибин-связывающего белка (105). Механизм может быть связан с деградацией HIF-1, опосредованной пролилгидроксилазой (106). VASH-1 повышает стрессоустойчивость эндотелиальных клеток и способствует их выживанию (107). Нокаут гена VASH-1 может индуцировать старение эндотелиальных клеток, склонных к гибели из-за клеточного стресса (108), в то время как избыточная экспрессия VASH-1 делает эндотелиальные клетки устойчивыми к преждевременному старению и гибели клеток, вызванной стрессом, и повышает экспрессию супероксиддисмутазы 2 и сиртуина 1 (108). Количество VASH-1-позитивных клеток было положительно связано с VEGFR-2-положительной областью и образованием полумесяца (109). Сверхэкспрессия VASH-1 может значительно улучшить гломерулярную гипертрофию, клубочковую фильтрацию, протеинурию и увеличение площади эндотелия клубочков у мышей с диабетом (18). Рекомбинантный VASH-1 человека также дозозависимым образом блокировал индуцированное высоким содержанием глюкозы фосфорилирование VEGFR-2 (18). Диабет I типа, вызванный STZ, повышенной протеинурией, гипертрофией клубочков, накоплением мезангиального матрикса и снижением плотности диафрагмы у гетерозиготных мышей по VASH-1 (110). Положительная область гломерулярного CD31 и экспрессия VEGF-A впочкау гетерозиготных мышей с дефицитом VASH-1 был выше по сравнению с мышами дикого типа с диабетом (110). Эндогенный VASH-1 может предотвращать ангиогенез диабетических клубочков и воспаление, поскольку противовоспалительный эффект эндогенного VASH-1 также был подтвержден на модели односторонней обструкции мочеточника (111).

Матриксные металлопротеиназы (ММП). Экспрессия MMP-7 повышена в тканях биопсии почек у пациентов с диабетической нефропатией, и ее уровни тесно связаны с содержанием -катенина (112).Гидролитические фрагменты белков-предшественников(и) Эндостатин. Эндостатин, предполагаемый антиангиогенный фактор, представляет собой протеолитический фрагмент коллагена XVIII с молекулярной массой 20 кДа (113). In vitro он может ингибировать пролиферацию, миграцию и образование катетеров эндотелиальных клеток, индуцированных VEGF (114). Взаимодействие между эндостатином и 5 1 интегрином приводило к ингибированию

FAK и последующее ингибирование MAPK (115). Эндостатин ингибирует гломерулярный VEGF-A, в первую очередь продуцируемый подоцитами у мышей с диабетом (116). У мышей с диабетом I типа эндостатин значительно ингибировал протеинурию и гистологические изменения (116). Уровни циркулирующего эндостатина у пациентов с диабетической нефропатией II типа высоки, что позволяет предположить, что эндостатин может иметь клиническое значение как маркер риска диабетической нефропатии (117). Кроме того, эндостатин может уменьшать гломерулярную гипертрофию, гиперфильтрацию и протеинурию у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (116). Эндостатин также значительно ингибирует расширение мезангиального матрикса, накопление внеклеточного матрикса, пролиферацию эндотелиальных клеток и инфильтрацию моноцитов/макрофагов (116). Антиангиогенный полипептид эндостатин улучшает ранние поражения почек в модели диабетической нефропатии I типа (116). Уровни циркулирующего эндостатина могут предсказать прогрессирование и смертность отБолезнь почек, независимо от установленныхпочечная болезньмаркеры у пациентов с диабетом II типа (117).

Тумстатин.Тумстатин получен из цепи коллагена IV типа 3, которая может ингибировать патологический ангиогенез путем ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток (118) путем связывания с интегрином V3 эндотелиальных клеток (119). Тумстатин действует как специфический ингибитор синтеза белков эндотелиальных клеток путем ингибирования активации FAK, протеинкиназы B (PKB/Akt), PI3-киназы и мишени рапамицина у млекопитающих (120). Пептиды-супрессоры опухолей значительно ингибировали протеинурию и гистологические изменения клубочков у мышей с диабетом и увеличивали количество гломерулярных капилляров (121). Инъекция тумстатина уменьшала гломерулярную гипертрофию, гиперфильтрацию и протеинурию у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином (121). Он также ингибировал повышение уровней VEGF-A и VEGFR-2 впочкивызванные диабетом (121). Из-за высокой экспрессии интегрина V3 в подоцитах (122) первичной мишенью тумстатина могут быть не эндотелиальные клетки, а подоциты.

Ангиостатин/Крингл1‑4.Ангиостатин является защитным фрагментом плазминогена, который может ингибировать ангиогенез опухоли (123). Ангиостатин, опосредованный аденовирусами, может значительно уменьшить протеинурию и гломерулярную гипертрофию у крыс с диабетом I типа (124). В модели ХБП, вызванной субтотальной нефрэктомией, лечение ангиостатином уменьшало количество перитубулярных капилляров и уровень оксида азота в моче (125). In vitro ангиостатин снижал повышенную экспрессию VEGF и TGF- в мезангиальных клетках человека, индуцированную высоким содержанием глюкозы, и повышал уровни фактора, происходящего из пигментного эпителия, эндогенного ингибитора DN (124).

CISTANCHE УЛУЧШИТ БОЛИ В ПОЧЕКАХ

Крингл5 (К5). K5 — это пятый домен плазминогена человека, связанный с ангиостатином (K1-4). Его молекулярная масса составляет всего 16 кДа, и это наиболее активный антиангиогенный фрагмент человеческого плазминогена (126). В модели крыс, индуцированной OIR и STZ, K5 ингибировал неоваскуляризацию сетчатки (127). Кроме того, было показано, что K5-индуцированный апоптоз эндотелиальных клеток опосредуется петлей положительной обратной связи, включающей VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128), что приводит к ингибированию ангиогенеза.

Другие.Было показано, что нетрин-1 и UNC5B активируются у крыс, индуцированных STZ, и активация UNC5B частично способствовала усилению ангиогенеза при ДН (129). Ингибиторы PDE5 оказывают защитное действие, уменьшая периваскулярное воспаление посредством модулирования миР-22 и BMP7 в модели мышей с ДН (130). Сигнальный путь Slit2/Robo1 участвует в ангиогенезе гломерулярных эндотелиальных клеток в диабетоподобной среде (131). Ингибитор роста нейритов-В играет важную роль в ремоделировании сосудов, защищая сосудистую систему в модели ДН (132). Ангиогенез против васкулогенеза. Ангиогенез - это процесс, при котором меньшее количество кровеносных сосудов разветвляется и образует ответвления сосудов. Васкулогенез — это процесс, при котором эндотелиальные клетки дифференцируются из эндотелиальных клеток-предшественников, чтобы соединиться и сформировать трубку, что в конечном итоге приводит к образованию новых кровеносных сосудов.

Клиническое и антиангиогенное лечениеРанний диагноз ДН (стадия I ДН) включает утолщение базальной мембраны клубочков и базальной мембраны почечных канальцев, тогда как после утолщения клубочков расширение мезангиальных клеток считается ДН II стадии (133). Расширение мезангиума в дальнейшем приводит к гломерулярной утечке в сочетании с накоплением фибронектина и коллагена IV типа, что также приводит к узловому склерозу (стадия III ДН) (133). Повышенная секреция калия и сигналы ангиогенеза являются ранними реакциями почек при ДН человека (134). Ингибиторы фермента ренин-ангиотензин (такие как ACEI или ARB) следует вводить как можно скорее, так как оба они могут снижать системное и внутриклубочковое артериальное давление путем ингибирования действия ASCII на рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1) (1). . ИАПФ снижает выработку ангиотензина II (135), тогда как антагонисты АТ1 блокируют рецептор АТ1 (136). Сообщалось, что протеинурия и гипертензия являются частыми осложнениями (137). При узловой диабетической гломерулопатии имеются сосудистые мезангиальные каналы, которые служат индикаторами изменений неоваскуляризации и кровотока в этих клубочках (138). Нилотиниб гидрохлорид является сильнодействующим ингибитором тирозинкиназы, который может ингибировать прогрессирование ДН посредством регуляции различных механизмов (139).

Было показано, что стимуляция антиангиогенеза (в частности, посредством механизмов анти-VEGF) может быть многообещающей стратегией лечения ранних стадий ДН, основываясь на нескольких экспериментах на животных (1). Однако в настоящее время нет лечения на основе анти-VEGF-A для пациентов с ДН. В некоторых исследованиях у пациентов с ДН, получавших интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF-A, были получены противоположные результаты; то естьпоражение почексвязанный с гломерулярной микроангиопатией, включая утолщение стенки капилляров и базальной мембраны клубочков (140), или быстрое ухудшение протеинурии и снижениефункция почек(141). Таким образом, терапия, включающая анти-VEGF-A при ДН, должна в первую очередь быть направлена ​​на поддержание физиологических уровней VEGF-A. В противном случае чрезмерное ингибирование VEGF-A может вызвать вредные побочные эффекты. Недавнее исследование пациентов с ранней ДН показало, что интравитреальное введение бевацизумаба приводило к ухудшению протеинурии ифункция почек, и это было улучшено с помощью ранибизумаба, который имел более низкую эффективность (13).

Семейство vasohibin может участвовать в мезангиальной экспансии путем опосредования передачи сигналов VEGFR2. Текущие исследования показывают, что семейство вазогибинов может быть многообещающей терапевтической мишенью для снижения чрезмерного ангиогенеза и почечного фиброза при ДН, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять их актуальность и клиническую значимость.