Ингибитор ASK1 NQDI-1 снижает окислительный стресс и нейроапоптоз через сигнальный путь ASK1/p38 и JNK при раннем повреждении головного мозга после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Часть 2
Aug 03, 2023
Обсуждение
Гликозид цистанхе также может повышать активность СОД в тканях сердца и печени и значительно снижать содержание липофусцина и МДА в каждой ткани, эффективно удаляя различные активные кислородные радикалы (ОН-, Н₂О₂ и др.) и защищая от повреждения ДНК, вызванного ОН-радикалами. Цистанхефенилэтаноидные гликозиды обладают сильной акцепторной способностью свободных радикалов, более высокой восстановительной способностью, чем витамин С, улучшают активность СОД в суспензии сперматозоидов, снижают содержание МДА и оказывают определенное защитное действие на функцию мембран сперматозоидов. Полисахариды цистанхе могут усиливать активность СОД и GSH-Px в эритроцитах и тканях легких экспериментально стареющих мышей, вызванную D-галактозой, а также снижать содержание МДА и коллагена в легких и плазме, повышать содержание эластина, хороший очищающий эффект на DPPH, продлевает время гипоксии у стареющих мышей, улучшает активность SOD в сыворотке и задерживает физиологическую дегенерацию легких у экспериментально стареющих мышей Эксперименты с клеточной морфологической дегенерацией показали, что Cistanche обладает хорошей антиоксидантной способностью и потенциально может стать лекарством для профилактики и лечения заболеваний кожи, вызывающих старение. В то же время эхинакозид в цистанхе обладает значительной способностью улавливать свободные радикалы DPPH и может улавливать активные формы кислорода, предотвращать вызванную свободными радикалами деградацию коллагена, а также оказывает хорошее восстанавливающее действие на повреждение анионов свободных радикалов тимина.
Нажмите на Cistanche на урду о ANTI AGING
【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
В настоящем исследовании уровни экспрессии белка ASK1 и p‑ASK1 были повышены после САК. Ингибитор ASK1 NQDI-1 улучшал кратковременную и долгосрочную неврологическую функцию после САК и уменьшал окислительный стресс и апоптоз нейронов за счет ингибирования фосфорилирования ASK1 и сигнального пути ASK1/p38 и JNK при EBI после САК.
ASK1 является членом семейства MAP3K, и его активация в ответ на многочисленные типы клеточного стресса опосредует различные типы клеточных повреждений (31). При некоторых заболеваниях, связанных с окислительным стрессом и апоптозом, снижение экспрессии белка ASK1 или ингибирование его фосфорилирования может играть положительную роль, уменьшая окислительный стресс и апоптоз (32). Однако, насколько нам известно, роль и основной механизм действия ASK1 и его ингибитора NQDI-1 при САК ранее не сообщались. Настоящее исследование продемонстрировало, что уровни экспрессии белка ASK1 и p-ASK1 были значительно повышены после моделирования САК, что предполагает, что ASK1 может играть роль в EBI после SAH. Кроме того, ASK1 ко-экспрессировался в нейронах, микроглии и астроцитах, что свидетельствует о широкой роли ASK1 в различных нейрональных клетках после САК.
NQDI-1 является специфическим ингибитором ASK1, и его функциональная роль была ранее продемонстрирована с помощью анализов киназы in vitro (11,33). В мышиной модели острого панкреатита NQDI-1 снижает некроз фолликулярных клеток поджелудочной железы за счет снижения продукции АФК и уровня экспрессии белка серин/треонинкиназы 3, взаимодействующей с рецептором, и домена киназы р-смешанного происхождения, подобного псевдокиназе (34). . При ишемическом повреждении головного мозга ингибирование ASK1 NQDI-1 снижает активность матриксной металлопротеиназы 9 и последующий апоптоз нейронов в эндотелиальных клетках головного мозга (35). В настоящем исследовании различные концентрации NQDI-1 вводили интрацеребровентрикулярно, что значительно улучшало модифицированный показатель Гарсии и теста на бревне, что предполагало, что NQDI-1 приводил к краткосрочным улучшениям неврологической функции после САК.
Для долгосрочной неврологической функции использовались два метода для оценки функции в разные периоды (36). Для оценки координированного баланса локомоций на 7, 14 и 21-е сутки использовали тест «Ротарод». При начальной скорости 5 или 10 об/мин латентный период падения крыс в группе САК плюс носитель был значительно короче по сравнению с таковым в группе, получавшей плацебо. группе, а лечение NQDI-1 привело к значительному увеличению. Тест водного лабиринта Морриса использовали для оценки пространственной памяти и способности к обучению крыс в течение четвертой недели. Во время фазы обучения в дни 1-5 крысы группы SAH плавали значительно дольше и на большие расстояния по сравнению с группой имитации, и лечение NQDI-1 уменьшило это явление. На этапе тестирования не было продемонстрировано существенных различий в скорости плавания между группами крыс. После удаления платформы наблюдали и подсчитывали время, затрачиваемое на исследование целевого квадранта для каждой группы крыс. После SAH крысы искали целевой квадрант в течение более короткого времени, что указывало на то, что моделирование SAH приводило к более неоднозначной пространственной локализации и памяти у крыс и нарушало объем долговременной памяти, тогда как лечение NQDI-1 продемонстрировало улучшение этих результатов. Эксперимент Ротарод и результаты теста в водном лабиринте Морриса показали, что NQDI-1 улучшает неврологическую функцию в долгосрочной перспективе после САК.
Окислительный стресс и нейроапоптоз являются ключевыми патологическими изменениями EBI после SAH (37). В стационарных клетках АФК в основном являются побочными продуктами дыхания, продуцируемыми митохондриальной электронно-дыхательной цепью, а умеренные уровни АФК восстанавливают поврежденную ДНК и играют физиологическую роль в обеспечении выживания клеток (38). При САК из-за аутоокисления крови в субарахноидальном пространстве, катализа АФК гемом и внутриклеточной митохондриальной дисфункции электроны уходят в цитоплазму, а антиоксидантной системы недостаточно для компенсации, что приводит к накоплению большого количества АФК в нейронах. клетки (39), что приводит к повреждению окислительного стресса. Следовательно, терапевтические стратегии, направленные на окислительный стресс и апоптоз, могут считаться эффективными терапевтическими направлениями после САК. В настоящем исследовании АФК и окислительный стресс в тканях головного мозга оценивали с использованием ДГЭ, который окисляется до этидия и дает красный флуоресцентный сигнал (40). Процент DHE-положительных клеток значительно увеличился в группе SAH плюс носитель, тогда как процент DHE-положительных клеток был продемонстрирован в группе SAH плюс NQDI-1, что предполагает, что NQDI-1 снижает окислительный стресс. Апоптоз оценивали с помощью TUNEL, и процент TUNEL-положительных нейронных клеток после моделирования SAH значительно увеличился, тогда как NQDI-1 значительно снизил процент TUNEL-положительных нейронных клеток. Можно предположить, что лечение NQDI-1 уменьшало окислительный стресс и апоптоз при EBI после SAH.
Было оценено влияние NQDI-1 на ASK1 и потенциальный молекулярный механизм. Впервые было оценено влияние NQDI-1 на уровни экспрессии белков ASK1 и p-ASK1. Соотношение p‑ASK1/ASK1 не изменилось после САК, что позволяет предположить, что изменения в фосфорилировании ASK1 были аналогичны изменениям уровней экспрессии белка ASK1. Лечение NQDI-1 продемонстрировало значительное снижение уровней экспрессии белка p-ASK1, но не продемонстрировало влияния на ASK1 по сравнению с группой, получавшей SAH плюс носитель, что предполагает, что NQDI-1 оказывает нейропротекторное действие в первую очередь за счет ингибирования фосфорилирования ASK1. Впоследствии уровни экспрессии белка как p-ASK1, так и ASK1 были снижены с помощью миРНК ASK1, после чего уровни экспрессии белка p-p38 и p-JNK значительно снизились, что позволяет предположить, что ASK1 активировался в основном посредством фосфорилирования.
Сигнальные пути p38, MAPK и JNK широко экспрессируются в тканях головного мозга (41). Активированные p38, MAPK и JNK усиливают апоптоз, индуцированный фактором некроза опухоли, участвуют в системе Fas/FasL, фосфорилируют P53 и индуцируют митохондриальную транслокацию BAX и другие пути, способствующие апоптозу (42). Ингибирование активации фосфорилирования p38 MAPK и JNK снижает окислительный стресс и апоптоз нейронов, облегчает EBI и улучшает прогноз крысиной модели SAH (43). После инъекции ингибитора p38 BMS-582949 результаты WB показали, что он значительно ингибировал фосфорилирование p38 и значительно снижал уровни экспрессии белков, связанных с окислительным стрессом и апоптозом. Однако BMS-582949 не вызывал существенной разницы в уровнях экспрессии белка p-ASK1, ASK1 или p-JNK. Точно так же ингибитор JNK SP600125 значительно ингибировал фосфорилирование JNK, но не продемонстрировал значительного влияния на уровни экспрессии белка p-ASK1, ASK1 или p-p38. Эти результаты свидетельствуют о том, что p38 и JNK находятся ниже p-ASK1 и что ASK1 вызывает окислительный стресс и апоптоз после SAH через активируемые фосфорилированием p38 и JNK.
Были определенные ограничения, связанные с настоящим исследованием. Во-первых, NQDI-1 вводили только однократно путем интрацеребровентрикулярной инъекции через 1 ч после САК; поэтому текущее исследование не подходило для определения оптимального терапевтического окна для лечения NQDI-1, и для решения этой проблемы необходимы будущие исследования. Во-вторых, настоящее исследование было пилотным для оценки влияния ингибирования ASK1 на неврологическую функцию и изучения того, оказывает ли NQDI-1 терапевтический эффект после САК. Роль ASK1 в астроцитах или микроглии и фармакокинетика NQDI-1 требуют дальнейшего изучения в будущих исследованиях. Тест водного лабиринта Морриса проводился только в течение четвертой недели после САК; следовательно, потенциальные изменения в ранней способности пространственной памяти и способности к обучению, возможно, не были оценены. Наконец, IF использовали для оценки совместной локализации ASK1; однако оценивали только 2 животных/экспериментальную группу. Небольшой размер выборки является ограничением настоящего исследования, которое может привести к неверным выводам и должно использоваться только для качественной, а не количественной оценки.
В заключение, ингибитор ASK1 NQDI-1 уменьшал окислительный стресс и апоптоз и улучшал кратковременную и долгосрочную неврологическую функцию после SAH посредством ингибирования фосфорилирования ASK1 и сигнальных путей p38 и JNK. NQDI-1 может быть потенциальным терапевтическим средством для лечения САК.
Благодарности
Непригодный.
Финансирование
Настоящее исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (грант № 81870944), Пекинским планом по науке и технологиям. Китай (грант № 81771233), План подъема муниципального управления больниц Пекина (грант № DFL20190501) и Программа исследований и продвижения соответствующих методов вмешательства у китайских людей с высоким риском инсульта (грант № GN-2020R0007).
Наличие данных и материалов
Наборы данных, использованные и/или проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.
Вклад авторов
JD, WY, JJ, FL и AL участвовали в экспериментальном дизайне. JD, JJ, JW и XY провели эксперименты, собрали и проанализировали данные. XY, FL и AL интерпретировали данные. JD и WY составили рукопись. XY, FL и AL отредактировали рукопись и откорректировали язык. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи. JD, JW и FL подтверждают подлинность всех необработанных данных.
Этическое одобрение и согласие на участие
Все экспериментальные процедуры были одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию животных Центрального Южного университета (утверждение № 2019sydw0104).
Согласие пациента на публикацию
Непригодный.
Конкурирующие интересы
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Рекомендации
1. Лоутон М.Т. и Вейтс Г.Э. Субарахноидальное кровоизлияние. N Engl J Med 377: 257-266, 2017.
2. Соавторы по инсульту ГББ 2019 г.: глобальное, региональное и национальное бремя инсульта и его факторы риска, 1990–2019 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2019 г. Lancet Neurol 20: 795–820, 2021.
3. Осгуд М.Л.: Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние: обзор патофизиологии и стратегий лечения. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.
4. Топкору Б., Эгемен Э., Солароглу И. и Чжан Дж. Х. Раннее повреждение головного мозга или спазм сосудов? Обзор общих механизмов. Curr Drug Targets 18: 1424–1429, 2017 г.
5. Мерлини Э., Коулман М.П. и Лорето А. Митохондриальная дисфункция как триггер запрограммированной гибели аксонов. Trends Neurosci 45: 53‑63, 2022.
6. Ковальчик П., Сулейчак Д., Клечковска П., Буковска-Оско И., Куция М., Попель М., Ветрак Э., Крамковски К., Вжосек К. и Качиньска К. Митохондриальный окислительный стресс — причинный фактор и терапевтическая мишень при многих заболеваниях. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.
7. Мацусита М., Накамура Т., Мориизуми Х., Мики Х. и Такекава М.: реагирующий на стресс MTK1 SAPKKK служит окислительно-восстановительным датчиком, который опосредует отсроченную и устойчивую активацию SAPK при окислительном стрессе. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.
8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT и Ma CG: Ингибитор Rho киназы фасудил ослабляет апоптоз, вызванный A 1‑42, посредством сигнальный путь ASK1/JNK в первичных культурах нейронов гиппокампа. Metab Brain Dis 34: 1787–1801, 2019.
9. Волынец Г.П., Чеканов М.О., Синюгин А.Р., Голуб А.Г., Кухаренко О.П., Бджола В.Г., Ярмолюк С.М. Идентификация 3H-нафто[1,2,3-де]хинолин-2,7-дионов как ингибиторов сигнала апоптоза. -регулирующая киназа 1 (ASK1). J Med Chem 54:
10. Zhang 2680‑2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ и Freeman TA: Ингибирование киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза, изменяет эпидермис раны и усиливает регенерацию ушного хряща. PLoS One 12: e0185803, 2017 г.
11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C и Xiao X: NQDI-1, ингибитор ASK1, ослабляет острое перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга, модулируя гибель клеток. Мол Мед Реп 13:4585‑4592, 2016.
12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D и др.: Агонист рецептора MC RO27-3225 ингибирует NLRP1-зависимый пироптоз нейронов посредством Путь ASK1/JNK/p38 MAPK в мышиной модели внутримозгового кровоизлияния. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.
13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S и др.: Микроцистин-LR вызывает повреждение яичников и апоптоз у мышей посредством активации сигнала апоптоза. регуляция опосредованного киназой 1 пути P38/JNK. Экотоксикол Environ Saf 213: 112066, 2021.
14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY и Chen CJ: стресс эндоплазматического ретикулума способствует индометацин-индуцированному апоптозу глиомы. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.
15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM и Kaplowitz N: Новое понимание роли и механизма передачи сигналов c-Jun-N-концевой киназы в патобиологии заболеваний печени. Гепатология 67: 2013‑2024, 2018.
16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, et al. Отчеты об исследованиях на животных: объяснение и разработка руководства ARRIVE 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.
17. McPherson C: Регулирование ухода за животными и исследований? Мнение НИЗ. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.
18. Бойвин Г.П., Хикман Д.Л., Кример-Хенте М.А., Притчетт-Корнинг К.Р. и Братчер Н.А.: Обзор CO2 как средства эвтаназии для лабораторных крыс и мышей. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491–499, 2017.
19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F и Liu A: субероиланилид гидроксамовая кислота подавляет повреждение аксонов и неврологическую дисфункцию после субарахноидального кровоизлияния через ось HDAC1/HSP70/TDP-43. Exp Mol Med 54: 1423–1433, 2022.
20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J и Zhang JH: viaExendin‑4 сохраняет целостность гематоэнцефалического барьера, рецептор глюкагоноподобного пептида 1/активированный протеинкиназозависимый ядерный фактор ‑Ингибирование каппа B/матриксной металлопротеиназы‑9 после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.
21. Craft TK и DeVries AC: Роль IL-1 в постинсультном депрессивном поведении у мышей. Биол Психиатрия 60: 812-818, 2006.
22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C, and Zhang JH: Exendin-4 ослабляет гибель нейронов через путь GLP-1R/PI3K/Akt в раннем возрасте. черепно-мозговая травма после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Нейрофармакология 128: 142‑151, 2018.
23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM и др.: Открытие 4-(5-(циклопропилкарбамоил)-2- метилфениламино)-5-метил-N-пропилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (BMS-582949), клинический ингибитор киназы p38 MAP для лечения воспалительных заболеваний. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010.
24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y и др.: SP600125, антрапиразолоновый ингибитор N-концевой киназы Jun. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.
25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH и Shi H: T0901317, агонист X-рецепторов печени, ослабляет апоптоз нейронов при раннем повреждении головного мозга после субарахноидального кровоизлияния у крыс через печень. Х-рецепторы/регуляторный фактор интерферона/P53 активирует модулятор апоптоза/динамин-1-подобный белковый путь. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.
26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P и др.: Десукцинилирование лизина, опосредованное сиртуином 5, защищает митохондриальный метаболизм после субарахноидального кровоизлияния у мышей. Инсульт 52: 4043‑4053, 2021 г.
27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J и Zhang JH: через рецептор меланокортина 1 ослабляется раннее повреждение головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, контролируя митохондриальный метаболизм AMPK/SIRT1/PGC-1. у крыс. Тераностика 11: 522‑539, 2021.
28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W и др.: AVE 0991 ослабляет окислительный стресс и апоптоз нейронов посредством Mas/PKA/CREB/ Путь UCP-2 после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Redox Biol 20: 75-86, 2019.
29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G и Li H: через ингибирование метилирования ДНК облегчается потеря слуха, вызванная цисплатином, за счет снижения митохондриально-зависимого апоптоза, вызванного окислительным стрессом, LRP1-PI3K/ Путь АКТ. Acta Pharm Sin B 12:1305‑1321, 2022.
30. Ван Лисхаут Дж. Х., Марбахер С., Мухаммад С., Бугаартс Х.Д., Бартелс Р.Х.А., Дибуэ М., Штайгер Х.Дж., Хэнги Д. и Камп М.А.: Предлагаемое определение экспериментальной вторичной ишемии при субарахноидальном кровоизлиянии у мышей. Transl Stroke Res 11: 1165–1170, 2020.
31. Ogier JM, Nayagam BA и Lockhart PJ: Ингибирование ASK1: терапевтическая стратегия с многосистемными преимуществами. J Mol Med (Берл) 98: 335-348, 2020.
32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY и др.: Астаксантин улучшает окислительный стресс и апоптоз нейронов посредством SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1. /p38 после черепно-мозговой травмы у мышей. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.
33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S и Zhu C: Ингибирование фактора торможения миграции макрофагов (MIF) подавляет киназу 1, регулирующую сигнал апоптоза, для защиты от печени. ишемия/реперфузия. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.
34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G и др.: NQDI-1 защищает от некроза ацинарных клеток в трех экспериментальных мышиных моделях острого панкреатит. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.
35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE и Koo BN: Блокада регулирующей сигнал апоптоза киназы 1 ослабляет активность матриксной металлопротеиназы 9 в эндотелиальных клетках головного мозга и последующий апоптоз в нейронах после ишемического повреждения. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.
36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z и Zhang JH: Aggf1 ослабляет нейровоспаление и нарушение ГЭБ посредством PI3K/Akt/NF-κB. пути после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Дж. Нейровоспаление 15: 178, 2018.
37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X и Huang Y: Биологические эффекты и механизмы каспаз при раннем повреждении головного мозга после субарахноидального кровоизлияния. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.
38. Чека Дж. и Аран Дж. М.: Активные формы кислорода: движущие силы физиологических и патологических процессов. J Inflamm Рез. 13: 1057–1073, 2020.
39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C, and Chen S: Новые механизмы и мишени субарахноидального кровоизлияния: фокус на митохондриях. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.
40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J и Shi H: ACEA ослабляет окислительный стресс, способствуя митофагии через путь CB1R/Nrf1/PINK1 после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.
41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM и Ijomone OM: Передача сигналов ERK/MAPK в развивающемся мозге: возмущения и последствия. Neurosci Biobehav Rev 131: 792–805, 2021.
42. Анджум Дж., Митра С., Дас Р., Алам Р., Моджумдер А., Эмран Т.Б., Ислам Ф., Рауф А., Хоссейн М.Дж., Алджохани АСМ и др.: Обновленная концепция сигнального пути MAPK при раке: полифенолы как выбор терапии. Фармакол рез. 184: 106398, 2022.
43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH и Shi JX: ингибирование белка первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 уменьшает повреждение нейронов на ранних стадиях субарахноидального кровоизлияния в экспериментальной модели in vitro. J Physiol Pharmacol 73, 2022.
【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
