Связь между циркулирующим GDF-15 и кардио-почечными исходами и эффектом канаглифлозина: результаты исследования CANVAS
Mar 03, 2022
Исследование CANVAS (исследование сердечно-сосудистой оценки канаглифлозина) показало, что ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) канаглифлозин снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) и замедляет прогрессирование сердечной недостаточности.функция почекснижение числа пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.1 Механизмы, лежащие в основе этих эффектов, полностью не изучены. Считается, что задействовано несколько механизмов, в том числе восстановление тубулогломерулярной обратной связи, снижение артериального давления и улучшение сосудистой функции, приводящее к снижению постнагрузки, а также к уменьшению сердечной и сердечной недостаточности.почкавоспаление и фиброз.2–7
CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) представляет собой стресс-индуцированный цитокин, высвобождаемый в ответ на повреждение или окислительный стресс в различных органах, и является членом надсемейства трансформирующих факторов роста8. GDF{{5 }} высвобождается в кардиомиоцитах и клетках собирательных трубочек.8,9 Более высокие уровни GDF-15 в системном кровотоке наблюдаются у больных сахарным диабетом 2 типа, хроническимБолезнь почек,и СН или другие сердечно-сосудистые заболевания.8,10–14 Обсервационные исследования также показали, что повышенный GDF-15 связан с более высоким риском развития СН ипочечная недостаточностьу больных сахарным диабетом 2 типа с хроническим течением или без негоБолезнь почек.8,15,16 Менделевское рандомизированное исследование показало, что GDF-15 может быть причинно вовлечен в прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.17 Кроме того, у мышей с диабетом 2 типа, нокаутированных по GDF-15, редуцированы проксимальные канальцы, что указывает на возможное взаимодействие между SGLT2 и GDF-15.18 В этом ретроспективном анализе исследования CANVAS мы сначала оценили, связаны ли уровни GDF-15 в плазме с первичным сердечно-сосудистым, СН , а такжепочкарезультаты. Во-вторых, мы исследовали влияние лечения канаглифлозином на уровни GDF-15, а также то, опосредовали ли базовый уровень GDF-15 плазмы-15 или ранние изменения GDF-15 наблюдаемое благотворное влияние канаглифлозина на сердечно-сосудистую систему, СН и сердечно-сосудистые заболевания.почкарезультаты.
ключевые слова:канаглифлозин; GDF-15; почечные и сердечно-сосудистые исходы; ингибитор SGLT2; функция почек;
МЕТОДЫ
Пациенты и дизайн исследованияДля этого апостериорного анализа мы использовали сохраненные образцы плазмы, полученные во время исследования CANVAS. Дизайн, результаты и исходы этого исследования были опубликованы ранее.1 Вкратце, исследование CANVAS было рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым, многоцентровым исследованием, в котором оценивалось влияние канаглифлозина на сердечно-сосудистые,почечный,результаты безопасности и эффективности у пациентов с диабетом 2 типа, у которых в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания или множественные маркеры сердечно-сосудистого риска. Во время испытания образцы крови и мочи хранились для исследовательского исследования биомаркеров. Участники, подходящие для включения, были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 для лечения 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина или плацебо. Всего было зачислено 4330 участников из 24 стран с диабетом 2 типа. Испытание проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и было одобрено необходимыми регулирующими органами и комитетами по этике. Все участники дали письменное информированное согласие. Исследование зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 гипотензивное средство, курение в настоящее время, микро- или макроальбуминурия или уровень холестерина липопротеидов высокой плотности<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 мл/мин на 1,73 м² и соответствуют другим критериям включения.
Оценка биомаркеровСохраненные образцы плазмы крови, полученные в ходе исследования CANVAS в начале исследования и через 52, 156 и 312 недель, использовались для измерения GDF-15 с использованием электрохемилюминесцентного иммуноанализа Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Швейцария). Все измерения GDF-15 проводились в период с 27 февраля 2019 г. по 8 августа 2019 г. Всего было измерено 405 образцов в двух повторах для оценки изменчивости измерений. Коэффициент вариации этих дубликатов был<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
РезультатыСердечно-сосудистый исход определяли как сочетание нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти, связанной с сердечно-сосудистыми причинами. Исход СН определяли как госпитализацию по поводу СН, включая пациентов с СН на исходном уровне. Композитпочкарезультат был определен как устойчивое 40-процентное снижение рСКФ, терминальная стадияБолезнь почек(определяется как рСКФ<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">трансплантация почки) или жепочечныйсмерть. Эти конечные точки были рассмотрены независимым экспертным комитетом с использованием предопределенных и строгих определений конечных точек.
CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ ИНФЕКЦИЮ
Статистический анализБазовые непрерывные переменные с нормальным распределением были указаны как средние значения с SD. Исходные переменные с асимметричным распределением были представлены как медианы с межквартильным диапазоном. Переменные с асимметричным распределением перед анализом подвергались натуральному логарифмическому преобразованию. Переменные в категориальных заказах сообщались в процентах. Соотношения рисков на удвоение в исходном GDF-15 были оценены с использованием многомерной регрессии рисков доли Кокса. Кроме того, исходные уровни GDF-15 были разделены на квартили, а отношение рисков (HR) в каждом квартиле оценивалось с использованием первого квартиля в качестве общего эталона. Были построены четыре последовательные модели, каждая из которых добавляла разные ковариаты для оценки влияния пошагового добавления ковариат на связь между GDF-15 и исходами. В первой модели учитывались возраст, пол, раса и рандомизированное назначение лечения (канаглифлозин или плацебо). Во второй модели были добавлены история сердечно-сосудистых заболеваний (да или нет), гемоглобин A1c, систолическое и диастолическое артериальное давление, индекс массы тела и холестерин липопротеинов низкой плотности. Третья модель представила рСКФ (рассчитанную с помощью модификации диеты вПочечная болезньформула), а в окончательной модели к вышеупомянутым ковариатам добавлялось естественное логарифмическое отношение альбумина к креатинину в моче (UACR). Полностью скорректированная модель также использовалась для оценки HR связи между GDF 15 и исходами в подгруппах, определяемых рандомизированным назначением лечения, исходным возрастом, полом, рСКФ, UACR и историей сердечно-сосудистых заболеваний. Мы оценили C-статистику для оценки дискриминационной способности GDF-15.
Несколько пациентов (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">почкаИсходы исходного уровня GFD-15 были исследованы в моделях регрессии пропорциональных рисков Кокса. Условия взаимодействия между тертильной группой GDF-15 плазмы и рандомизированным назначением лечения были подобраны в соответствующих моделях Кокса для проверки гетерогенности. Влияние канаглифлозина по сравнению с плацебо на концентрацию GDF-15 с течением времени оценивали путем расчета разницы между группами в изменении GDF-15 от исходного уровня с использованием линейных моделей смешанных эффектов. Модели включали распределение лечения и время в качестве факторов, взаимосвязь между распределением лечения и временем и были скорректированы с учетом исходного значения GDF-15 и условия взаимодействия между временем и исходным значением GDF-15. Матрица дисперсии-ковариации предполагалась неструктурированной (т.е. полностью зависящей от данных). Анализ подгрупп по базовому уровню (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Для каждого исхода мы также представили описательную оценку процентной доли удаленного эффекта рандомизированного лечения с поправкой на изменение уровней биомаркеров в плазме, как это было сделано ранее в исследовании CANVAS.19 Для каждого исхода объясняемый процент лечебного эффекта был выражается с помощью уравнения: 100 процентов × ([ЧСС-ЧСС с поправкой]/[ЧСС-1]). Все анализы были выполнены в SAS версии 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США) и Stata, версия 16.1 (StataCorp College Station, Техас, США).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Изучаемая популяцияВ общей сложности 3549 (82,0 процентов) из 4330 участников исследования CANVAS имели доступную плазму на исходном уровне. Исходные характеристики этих участников показаны в Таблице 1. Исходные характеристики хорошо совпадали между рандомизированными группами и были репрезентативными для всей исследуемой популяции. В целом средний возраст населения составил 62,8 года, 33,1 % составляли женщины, 13,3 % имели в анамнезе СН, 59,5 % имели в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, средний индекс массы тела 32,7, средний гемоглобин A1c 65,7 ммоль/моль. 8,2 процента), средняя продолжительность диабета составила 13,5 лет, средняя рСКФ — 77,0 мл/мин на 1,73 м², а медианный уровень GDF-15 — 1774 пг/мл в начале исследования. Коэффициенты корреляции Пирсона в целом показали слабую корреляцию между исходными значениями GDF-15 и маркерами сердечно-сосудистого риска, за исключением исходной рСКФ, UACR и возраста (рис. S1).
Связь исходного уровня GDF-15 со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, СН, почек и смертности от всех причинЗа участниками наблюдали в среднем 6,1 (межквартильный размах от 5,8 до 6,3) лет. Во время наблюдения 555 (15,6%), 129 (3,6%) и 137 (3,9%) участников испытали сердечно-сосудистые заболевания, СН ипочкаисходы соответственно. Регрессия пропорционального риска Кокса с поправкой на демографические данные пациентов и рандомизированное лечение показала, что каждое удвоение GDF-15 было в значительной степени связано с сердечно-сосудистыми, СН ипочкарезультаты (табл. 2). Эти ассоциации оставались статистически значимыми после дальнейшей корректировки маркеров риска, включая рСКФ и UACR, с соответствующими ОР на удвоение исходного уровня GDF-15 в полностью скорректированной модели 1,2 (95-процентный ДИ, 1,0– 1,3; P=0.01), 1,5 (95% ДИ, 1,2–2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">почкаисходы соответственно (табл. 2). Аналогичные результаты были получены при анализе подгрупп по назначению лечения, возрасту, полу, UACR, рСКФ и истории сердечно-сосудистых заболеваний для сердечно-сосудистых заболеваний, СН ипочкарезультаты (рис. 1). Когда базовый уровень GDF-15 был проанализирован как категориальная переменная, самый высокий квартиль GDF-15 был связан с 2- и 3-кратно повышенным риском сердечной недостаточности ипочкарезультаты, соответственно, в полностью скорректированной модели (табл. 2). В дополнительном анализе мы обнаружили, что каждое удвоение исходного GDF-15 было связано со смертностью от всех причин с соответствующим HR 1,3 (95-процентный ДИ, 1,1–1,5) в полностью скорректированной модели с аналогичными результатами для подгрупп. (Таблица S1 и рисунок S2). Оценка C-статистики моделей для каждого исхода показала прогностическую эффективность от умеренной до хорошей (таблица S2).
Влияние канаглифлозина на сердечно-сосудистые, сердечно-сосудистые и почечные исходы в зависимости от исходных уровней GDF-15 в плазмеВ этой когорте участников CANVAS с доступными концентрациями GDF-15 канаглифлозин снижал рискпочкарезультат на 44 процента (ОР, 0,56 [95-процентный ДИ, 0,40–0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">почка outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Фигура 2).
Влияние канаглифлозина на GDF в плазме-15 В группе плацебо, GDF-15концентрации увеличивались с течением времени (рис. 3). Канаглифлозин ослаблял это повышение, что приводило к скромной средней разнице по методу наименьших квадратов в GDF-15, равной -3,4 процента (95-процентный ДИ, от -6,5 процента до -0,3 процента; P{{1{{ 32}}}},032) через 3 года и -7,1% (95% ДИ, от -11,6% до -2,4%; P=0,004) через 6 лет (рис. 3). Средняя разница по методу наименьших квадратов во время наблюдения между канаглифлозином и плацебо, с учетом всех измерений, составила -3,7% (95% ДИ, от -6,3% до -1,0%; P=0,007). Влияние канаглифлозина по сравнению с плацебо на разницу в GDF-15 в течение долгого времени было постоянным в подгруппах, определяемых исходным уровнем UACR.<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Доля эффекта лечения, объясняемая изменением GDF-15Анализ доли эффектов лечения на сердечно-сосудистую систему, СН ипочкарезультаты, объясняемые изменением биомаркеров плазмы, продемонстрировали, что изменения в GDF{{0}} не объясняют влияние канаглифлозина на эти исходы (доля эффекта объяснялась 0,1 процента, 2,3 процента и 2,3 процента для сердечно-сосудистые, СН ипочкарезультаты соответственно).
ОБСУЖДЕНИЕЦиркулирующий GDF-15 является маркером воспаления и клеточного повреждения и повышен у пациентов с диабетом 2 типа, хроническимБолезнь почек, и ВЧ. В этом ретроспективном анализе исследования CANVAS мы демонстрируем, что у пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском повышенные уровни циркулирующего GDF-15 связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями.почкарезультаты. Мы также продемонстрировали, что канаглифлозин ослаблял увеличение GDF-15 с течением времени, хотя доля защитного эффекта канаглифлозина в отношении 3 заранее определенных исходов не могла быть объяснена наблюдаемым умеренным снижением GDF-15. Предыдущие исследования уже изучали связь между GDF-15 и сердечно-сосудистыми ипочкаИсходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или безБолезнь почек.8,16 Мы подтверждаем и распространяем эти результаты на большую гетерогенную популяцию пациентов различных национальностей с диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, которых лечили в соответствии с современными рекомендациями. Мы также показали, что эти ассоциации были постоянными для различных подгрупп пациентов, определяемых исходными демографическими и клинико-лабораторными параметрами. Сопоставимость наших результатов с предыдущими результатами в разных популяциях подчеркивает прогностическую ценность исходного уровня GDF-15 для неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний.почкарезультаты.
Предыдущее экспериментальное исследование на модели диабетических мышей с нокаутом GDF-15 сообщило об увеличении глюкозурии из-за снижения канальцевой экспрессии SGLT2, что позволяет предположить, что при низких уровнях GDF-15 активность SGLT2 может быть снижена.18 Для оценки Независимо от того, имеют ли эти экспериментальные данные терапевтическое значение, мы оценили эффект канаглифлозина в соответствии с исходными уровнями GDF-15 и наблюдали последовательное влияние канаглифлозина на сердечно-сосудистую систему, СН ипочкарезультаты, независимо от базовых уровней GDF-15. В то время как снижение относительного риска было постоянным, абсолютная польза канаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности ипочкаисходы были выше в самом высоком тертиле исходных уровней GDF-15 из-за более высокого абсолютного риска среди этих участников.
Механизмы, объясняющие, как ингибиторы SGLT2 уменьшают сердечно-сосудистые ипочкасобытия представляет большой исследовательский интерес. В качестве маркера стресса общего воспаления и повреждения тканей интересно, что уровни GDF-15 были умеренно снижены под действием канаглифлозина. Эти эффекты стали очевидными через 3 года лечения и были одинаковыми у пациентов с сохраненными и нарушеннымифункция почек. Эти результаты контрастируют с предыдущим исследованием эмпаглифлозина, в котором сообщалось, что эмпаглифлозин повышал уровни GDF-15.20 Однако между нашим исследованием и исследованием эмпаглифлозина есть важные различия. Во-первых, наше исследование было намного больше, в нем участвовало 3549 пациентов по сравнению с 72 в предыдущем исследовании. Кроме того, мы сравнили эффект канаглифлозина с плацебо, тогда как в предыдущем исследовании не было контрольной группы. Хотя канаглифлозин умеренно снижал GDF-15, корректировка лечебного эффекта канаглифлозина по изменениям GDF-15 показала, что GDF-15 не объясняет защитный эффект канаглифлозина на сердечно-сосудистую систему, СН ипочкарезультаты. Таким образом, хотя GDF-15 является прогностическим маркером, маловероятно, что положительные эффекты канаглифлозина опосредованы молекулярными путями, представленными GDF-15.
CISTANCHE УЛУЧШИТ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК / ПОЧЕК
Нисходящие сигнальные пути того, как GDF-15 связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми ипочкаисходы изучены не полностью, но считается, что эффект может быть опосредован различными путями, такими как рецептор нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток, эндотелиальная синтаза оксида азота, SMAD 2 и 7 и ядерный фактор-каппа B.21 –23 Некоторые исследования показывают, что GDF-15 высвобождается в условиях повреждения и может играть профилактическую роль за счет ослабления интерстициального фиброза впочкии предотвращает гипертрофию и уменьшает образование сердечных поражений.23–27 Неясно, является ли увеличение циркулирующего GDF-15 при различных заболеваниях реакцией на травму, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение, или свидетельствует о неспособности защитить сердце ипочка.GDF-15 повышен при различных хронических заболеваниях, включая диабет, рак, сердечно-сосудистые заболевания и аутоиммунные заболевания, что позволяет предположить, что он участвует в патофизиологии многих заболеваний.10,28–31 Поскольку GDF-15 повышен при различных заболеваний клиническая полезность GDF-15 в качестве диагностического маркера ограничена. Однако было показано, что GDF-15 предсказывает клинические конечные точки при этих различных заболеваниях, что свидетельствует о его полезности в качестве прогностического маркера риска.
Это исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, поскольку дизайн исследования был апостериорным, невозможно установить причинно-следственную связь между GDF-15 и результатами. Вполне вероятно, как показано в анализе опосредования, что GDF-15 отражает другие молекулярные пути, которые опосредуют эффекты предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний.почкаСобытия. Во-вторых, хотя мы измерили образцы, полученные в ходе крупного многоцентрового клинического исследования, результаты можно применить только к пациентам с характеристиками, сходными с когортой исследования CANVAS. Тем не менее, согласованность анализа подгрупп и непротиворечивые результаты в литературе подтверждают обобщаемость GDF-15 в качестве маркера риска сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний.почкарезультаты. Наконец, ослабление GDF-15 в группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо через 3 года наблюдения может быть результатом улучшения статуса заболевания, а не лечебного эффекта канаглифлозина как такового. В заключение мы подтверждаем прогностическую связь GDF-15 с сердечно-сосудистыми, СН ипочкаисходы у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или с высоким сердечно-сосудистым риском. Кроме того, лечение канаглифлозином ослабляло повышение GDF-15 с течением времени. Этот эффект был постоянным в подгруппах стационарных пациентов, но не объяснял защитный эффект канаглифлозина на сердечно-сосудистые заболевания, СН илипочкарезультаты.
