Астроциты-митохондрии при повреждении белого вещества. Часть 3.

Реакция астроцитов и митохондрий на повреждение

Стимулы, инициирующие реактивность астроцитов, такие как старение, травмы и заболевания, аналогичным образом влияют на митохондрии астроцитов, приводя к дисфункции.

Взаимосвязь между дисфункцией и памятью является важной темой, и они часто влияют на качество жизни людей. Хотя как функциональные нарушения, так и нарушения памяти могут отрицательно влиять на жизнь людей, между ними нет необходимой связи. Многие люди обнаруживают, что их память значительно улучшается после возникновения некоторой дисфункции.

Память человека часто тесно связана со здоровьем его мозга. Когда у нас возникает дисфункция, поражаются наш мозг и нервная система, что приводит к потере памяти. Однако это не значит, что мы не можем улучшить нашу память с помощью упражнений и питания. Улучшение памяти может стать кратчайшим путем к возвращению к нормальной жизни, особенно для тех, кто испытывает функциональные нарушения.

Например, улучшение нашего ежедневного рациона питания и физических упражнений может улучшить здоровье нашего мозга, тем самым улучшая память. Мы также можем стимулировать мозг, читая больше и изучая новые знания, чтобы помочь мозгу получать здоровые дивиденды. Кроме того, участие в общественной деятельности и общение с родственниками и друзьями также могут повысить активность мозга и улучшить память.

Подводя итог, можно сказать, что взаимосвязь между дисфункцией и памятью может быть немного сложной, но мы все равно можем улучшить нашу память с помощью активных методов. Улучшая свой образ жизни или расширяя возможности обучения и общения, мы можем поддерживать наш мозг и тело в более здоровом состоянии и заложить прочный фундамент для нашего будущего. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Признаками этой дисфункции являются потеря регуляции Ca2+ [134, 135], избыточное производство АФК, инициация каскадов гибели клеток и открытие переходных пор митохондриальной проницаемости (mtPTP; [136]).

Повышенное цитозольное увеличение Ca2+ и переходные процессы Ca2+ приводят к более частым колебаниям Ca2+, а избыточное накопление Ca2+ в митохондриях истощает потенциал митохондриальной мембраны, что приводит к нарушению выработки и открытия АТФ. мтПТП.

Открытие mtPTP приводит к высвобождению цитохрома с, а также других цитокинов и АФК [137]. Учитывая астроцитарную сеть и степень связи между астроцитами, митохондриальная дисфункция, рекрутирование большего количества астроцитов и расширение области их сети может иметь далеко идущие последствия. В результате, например, индуцированный -амилоидом окислительный стресс в астроцитах вызывает обширное повреждение нейронов вдали от областей отложения амилоида [138, 139].

Повреждение нейронов может дополнительно усиливаться за счет высвобождения цитокинов, АФК и воспалительных факторов [140–142]. Эксперименты по добавлению FC в культуры астроцитов, который рассеивает мембранный потенциал митохондрий астроцитов, уменьшают поглощение глутамата, что приводит к увеличению нейротоксичности [120].

Аналогично, воздействие на цепь транспорта электронов астроцитов вызывало диффузную гибель нейронов [128]. Эти данные подразумевают, что астроцитамитохондрии имеют решающее значение для поддержки нейронов и их функций.

Таким образом, митохондриальная дисфункция препятствует защитной роли астроцитов, что позволяет предположить, что нацеливание на астроцитамитохондрии может обеспечить терапевтические подходы к окружающим нейронам. Митохондрии на концах астроцитов связаны с цереброваскулярными структурами и демонстрируют высокую метаболическую активность и динамическую передачу сигналов Ca2+ [143] .

Однако то, как динамика митохондрий астроцитов способствует развитию НВУ, ГЭБ и/или цереброваскулярных патологий, таких как сосудистая деменция, остается недостаточно изученным.

Митохондриальный трафик между астроцитами и нейронами

Митохондрии астроцитов также могут играть центральную роль в защитной и полезной роли астроцитов. Отвечая на энергетические потребности астроцитов, митохондрии могут регулировать высвобождение факторов роста, поддерживать синаптическую функцию и/или образовывать глиальный рубец.

Соответственно, после травмы головного мозга астроциты не могут инициировать защитную пролиферативную реакцию, если их митохондрии дисфункциональны [128]. Действительно, астроциты избавляются от своих дисфункциональных митохондрий посредством митофагии [144], предположительно, чтобы минимизировать вредные эффекты. Интересно, что астроциты могут захватывать или транспортировать митохондрии в другие клетки и обратно.

Например, митохондрии из ганглиозных клеток сетчатки захватываются астроцитами, тогда как митохондрии из астроцитов могут передаваться нейронам, что предполагает двунаправленный транспорт митохондрий между астроцитами и нейронами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что целью этой деятельности является доставка поврежденных митохондрий из нейронов в астроциты для проведения митофагии, в то время как здоровые митохондрии, перемещающиеся из астроцитов в нейроны, поддерживают нейроны, находящиеся в бедственном положении. Митохондрии высвобождаются в везиклезинах по Ca2+-зависимому сигнальному пути CD38-cADPR [145].

Впоследствии активация CD38 значительно увеличивает высвобождение везикул, содержащих митохондрии, в условиях in vitro и in vivo [145]. Митохондрии, происходящие из астроцитов, сливаются с митохондриями нейронов, расположенными в области полутени, и повышают выживаемость нейронов. Ожидалось, что снижение уровня CD38 в модели ишемии отрицательно повлияло на результаты, подтверждая наблюдение о том, что опосредованное астроцитами высвобождение митохондрий опосредовано передачей сигналов CD38 в головном мозге.

Существует значительный интерес к тому, способствует ли аналогичный механизм выживания или его отсутствие нейродегенеративным заболеваниям. С использованием первичных нервных клеток и нервных клеток, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека (hPSC), был показан динамический перенос митохондрий из астроцитов и нервных клеток в астроциты посредством передачи сигналов CD38/cADPR и с участием Miro1 и Miro2. Введение мутаций горячих точек, связанных с болезнью Александера (AxD), в ген GFAP hPSC, нарушило перенос митохондрий между нервными клетками и астроцитами и выявило, что AxD-ассоциированные мутации в гене GFAP нарушают перенос астроцитарных митохондрий, обеспечивая потенциальный патогенный механизм при AxD [146].

Интересно, что Miro1, как и Miro2, играют роль в митохондриальном переносе, что кажется правдоподобным, учитывая участие двух GTPases во внутриклеточном митохондриальном транспорте и транспортировке [147, 148]. Ранее была показана способность Miro1 регулировать митохондриальный перенос из мезенхимальных стволовых клеток в эпителиальные клетки дыхательных путей и кардиомиоциты [149, 150].

Интересно, что и Miro1, и Miro2 имеют два EF-handCa2+-связывающих домена [147, 151]; еще предстоит изучить, взаимодействуют ли они с передачей сигналов CD38/cADPR. Определение того, происходит ли митохондриальный перенос между астроцитами и из нейрональных клеток в астроциты in vivo, и выявление более детальных клеточных функций переноса требуют дальнейшего изучения.

Астроциты-митохондрии как терапевтическая мишень при заболеваниях нейронов

Терапевтические подходы к митохондриям при различных травмах головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях с использованием антиоксидантов, ингибиторов mtPTP, разобщителей и альтернативных видов топлива вызывают давний интерес.

Традиционно большинство этих исследований проводилось с целью спасения нейрональных митохондрий. Однако астроцитарно-митохондриальная дисфункция может иметь более распространенные последствия в зависимости от роли, функции и расположения астроцитов в различных структурах мозга, вызывая обширную дисрегуляцию Ca2+, воспалительные реакции и нарушение регуляции глутамата из-за энергетического дефицита.

Лечение митохондрий в астроцитах может напрямую улучшить выживаемость нейронов из-за взаимозависимости нейронов и астроцитов. Разработка методов, специфичных для клеток и органелл, является сложной задачей. Было разработано несколько подходов, таких как рекомбинантные вирусные векторы, наночастицы или специализированные пептиды [88, 152–156]. Используя эти подходы, были собраны доказательства сохранения нейронов посредством воздействия на митохондрии астроцитов на нескольких моделях заболеваний, таких как острые кортикальные поражения [157], болезнь Альцгеймера, экспрессирующая амилоид [87, 88, 158, 159], хроническая боль [160] и спинной мозг. травма [161] и травма ЦНС [89, 162].

Основываясь на этих обнадеживающих результатах, можно провести дальнейшие исследования, состоящие из коктейля антиоксидантов, модуляторов mtPTP и альтернативных энергетических субстратов вместе с активаторами CD38, чтобы установить терапевтическую ценность сохранения митохондрий астроцитов в различных моделях черепно-мозговых травм. Выделение функциональных и здоровых митохондрий из эндогенных или экзогенные источники для трансплантации в место повреждения стали еще одной темой, представляющей интерес.

Оригинальные вдохновляющие данные получены из области сердца: у педиатрических пациентов с врожденным заболеванием миокарда после трансплантации митохондрий грудных мышц в клинических исследованиях наблюдалось мгновенное улучшение [163]. Подобные исследования по изучению заболеваний, связанных с ЦНС, еще не проводились. Однако обнадеживающие наблюдения нескольких исследований на животных [145, 164–167] дают убедительное обоснование, например, исследование, показывающее, что инъекция изолированных митохондрий в глиомы живых мышей запускает метаболический переход от гликолиза к аэробному дыханию, что коррелирует со снижением роста опухоли [168] ].

В мышиной модели инсульта трансплантированные митохондрии были поглощены нейрональными клетками, и было показано, что астроциты в области полутени доставляют митохондрии к нейронам. В результате гибель нейронов снизилась, что было связано с улучшением двигательных и неврологических функций [145]. Доставка митохондрий, дополненная PEP1, пептидным носителем, в медиальный пучок переднего мозга на модели крысы с болезнью Паркинсона, сохранила нейроны черной субстанции и улучшила локомоторную функцию [169]. Напротив, доставка жизнеспособных митохондрий животным с травмой спинного мозга поддерживала энергетику, но не позволяла сохранить ткани или улучшить функциональное восстановление [166].

Эти результаты доказывают принцип, согласно которому митохондрии представляют собой органеллы, которые могут переноситься из одного органа в другой и брать на себя служебную роль, требуемую тканью-реципиентом. Более того, он может обмениваться и передаваться между разными клетками для поддержания функционирования и выживания. Какие сигналы различают донора и реципиента, в настоящее время неизвестно.

Таким образом, существует несколько важных причин, почему важно исследовать астроцитемохондрии как терапевтическую мишень. Во-первых, при острой травме, такой как инсульт, нейроны погибают первыми; следовательно, окно возможностей для защиты нейроналмитохондрий очень узко с клинической точки зрения. Во-вторых, астроциты переживают острое повреждение; следовательно, поддержание их полезного характера обеспечивает устойчивую защиту в дополнение к уменьшению возникновения травм.

В-третьих, поскольку астроциты интегрируются во многие функциональные единицы и взаимодействуют с большинством клеточных и анатомических структур, защитные меры будут действовать не только на нейроны, но и на множество элементов. Наконец, по мере того, как потребность в профилактике и защите переходит к фазам регенерации и восстановления, могут быть реализованы различные защитные меры, специфичные для течения патологии заболевания.

For more information:1950477648nn@gmail.com