Путь аутофагии-лизосом как потенциальная терапевтическая мишень при болезни Паркинсона, часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

3.4.2. Роль макроаутофагии при БП

Вовлечение макроаутофагии и ее дефекты широко исследовались при нейродегенеративных заболеваниях и синуклеинопатиях, причем некоторые исследования также относились к болезни Паркинсона [141-144]. Накапливающиеся данные указывают на то, что несколько компонентов пути макроаутофагии вовлечены в БП (рис. 3). Генетический анализ пациентов с БП выявил аномальные уровни экспрессии генов, кодирующих ATG5, ATG7, ATG12 и MAP1LC3B (таблица 2). Два независимых исследования по секвенированию экзома [145,146] также выявили точечные мутации в гене ортолога сортировки вакуолярных белков 35 (VPS35), вызывающие аутосомно-доминантную форму PD (PARK17) (таблица 2). Этот моногенный подтип БП встречается редко, и точная роль мутаций VPS35 (особенно VPS35 D620N) еще полностью не изучена (обсуждается в [147]. Тем не менее, этот патогенный эффект подчеркивает роль ретромера, высококонсервативного ассоциированного с мембраной белковый комплекс, в котором VPS35 является внутренним компонентом, в пути деградации -syn [148,149].преимущества цистанхеИсследования на дофаминовых нейронах, лишенных гена VPS35, показывают накопление и токсичность -syn, в частности потерю митохондриального слияния и функций [150]. Дефекты переноса ATG9 (система ATG9 необходима для экспансии фагофора) также были связаны с мутантным VPS35, что приводило к накоплению -syn. Повышение уровня VPS35 у мышей с болезнью Паркинсона останавливало накопление -syn и индуцировало нейропротекцию, демонстрируя, что регулирование VSP35 может представлять интерес для лечения болезни Паркинсона [147, 151].

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Хотя это все еще является предметом споров, недавние данные предполагают участие более избирательных путей аутофагии, особенно направленных на -syn, то есть синуклеинфагию (таблица 1) [58]. Исследования in vitro и in vivo, проведенные на клетках микроглии, ясно показали, что -syn расщепляется посредством макроаутофагии. Toll-подобный рецептор (TLR)-4 на микроглии распознает -syn и активирует передачу сигналов NF-kB, что, в свою очередь, изменяет транскрипцию SQSTM1. Продуцируемый белок, который присутствует в повышенных количествах, избирательно связывается с интернализованным -syn, что приводит к его колокализации с аутофагосомами. cistanche холестерол Отсутствие TLR-4 и SOSTM1 изменяет опосредованную аутофагией деградацию -syn [58]. Таким образом, TLR-4 или SQSTM1 могут служить соответствующими маркерами в нейронах, где накапливается x-syn.

3.4.3.Роль CMA в ПД

В дополнение к митофагии и лизосомной макроаутофагии, которые играют относительно хорошо установленную роль в деградации -syn, CMA, по-видимому, также участвует в этом жизненно важном процессе. CMA — это центральный процесс, который расщепляет белки, содержащие определенную комбинацию пяти аминокислот — «KFERQ-мотив» (рис. 2 и 3). Этот мотив позволяет шаперонному белку теплового шока A8 (HSPA8)/родственному белку массой 70 кДа (HSC70) связываться с белком-субстратом и направлять его к лизосомной мембране, где он встречается с ассоциированным с лизосомой мембранным белком типа 2A (LAMP2A), который играет решающую роль. Связывание комплекса способствует мультимеризации LAMP2A с образованием связанного с мембраной комплекса более высокого молекулярного порядка. Затем белок-субстрат разворачивается внутри этого комплекса и перемещается в лизосому. Резидентная в лизосомах изоформа HSPA8 (Lys-HSPA8) способствует перемещению белка-субстрата через мембрану в направлении просвета лизосом, где он расщепляется кислыми гидролазами [36, 152-155]. -syn содержит KFERO-подобный мотив, и его CMA-опосредованная деградация значительно снижается для конструкций -syn, лишенных KFERQ-подобного мотива, и при нокдауне LAMP2A [152,156].

Интересно, что другой белок, богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2), которая также связана с семейными формами PD (Table 2), деградирует в лизосомах как часть CMA. Напротив, наиболее распространенная патогенная мутантная форма LRRK2, G2019S, плохо расщепляется этим путем [154, 157]. Активность CMA может модулироваться скоростью сборки/разборки транслокационного комплекса [40]. В этом контексте ключевым открытием для PD было открытие того, что лизосомальное связывание как дикого типа, так и некоторых патогенных мутантных форм LRRK2 увеличивалось в присутствии других субстратов CMA. Эти субстраты мешают организации транслокационного комплекса СМА, поскольку усиленное связывание ингибирует сборку транслокационного комплекса СМА на лизосомальной мембране. В ответ на это ингибирование пораженные клетки продуцировали больше LAMP2A. Аналогичная особенность наблюдалась в мозге пациентов с БП с мутациями LRRK2. Этот механизм приводит к накоплению других субстратов CMA, включая -syn, которые дольше, чем обычно, остаются связанными на поверхности лизосомальной мембраны в ожидании транслокации [157]. Таким образом, при БП не только ген SCNA вносит свой вклад в патологию, но и гены, участвующие в клиренсе агрегированного -сина, также могут быть вовлечены [154]. Это открытие важно, поскольку как мутантный -syn, так и агрегированный -syn, избежавшие аутофагической деградации, могут препятствовать процессу CMA в нейронах, приводя к гибели нейронов [158].

Несколько патологоанатомических исследований показали, что уровни ограничивающих скорость компонентов CMA LAMP2A и HSPA8 снижены у пациентов с БП, особенно у SNpc [156, 159, 160]. Интересно, что описанный выше окисленный митохондриальный регулятор MEF2D также связывается с HSPA8 и косвенно участвует в CMA [161]. Исследования периферических лейкоцитов у пациентов со спорадической БП показали, что уровни транскрипта и белка LAMP2 значительно снижены по сравнению с уровнями, измеренными у здоровых людей [162]. Хотя в том же исследовании макроаутофагия (измеренная с помощью анализа MAP1LC3I), по-видимому, была индуцирована, этот вывод заслуживает более полного независимого подтверждения с добавлением измерения потока аутофагии (не проводившегося в первоначальном исследовании).

Цистанхе может противодействовать

Некоторые другие связанные с аутофагией гены и белки, участвующие в CMA, связаны с БП. Например, пероксиредоксин-подобный окислительно-восстановительный сенсор DJ-1 модулирует активность SQSTM1 и нацеливание убиквитин-конъюгированных белков на макроаутофагию при окислительном стрессе, вызванном суперсемейством лигандов фактора некроза опухоли, членом 10 (TNFSF10/TRAIL) [163]. ]. Влияние мутированного D-1 (PARK7) на семейную БП с ранним началом хорошо известно (таблица 2). DJ-1 участвует в широком спектре клеточных функций, включая роль антиоксиданта, функции шаперона, регуляцию транскрипции и контроль переходных процессов митохондриального кальция, среди прочего. Этот белок регулирует p53-индуцированную митохондриальную дисфункцию, стабилизирует митохондриально-ассоциированные мембраны ER и взаимодействует с антиапоптотическими белками [164]. В дополнение к своему влиянию на митофагию и лизосомальную макроаутофагию, DJ-1 также модулирует CMA посредством взаимодействия с LAMP2A и лизосомным HSPA8 [165]. В частности, он сопровождает -syn дикого типа для деградации с помощью CMA. Отсутствие гена DJ-1 ингибирует активность CMA и деградацию -syn как in vitro, так и in vivo [165]. Напротив, DJ-1 стабилизируется в нейронах коры с помощью CMA-опосредованного процесса, который включает LAMP2A. [166]. Интересно, что мутированные -syn белки могут избежать CMA-опосредованной деградации, что еще раз подтверждает CMA селективный процесс аутофагии.

В дополнение к нарушению аутофагии из-за генов, связанных с CMA, при семейной болезни Паркинсона изменения в CMA также связаны со спорадической болезнью Паркинсона, на которую приходится большинство случаев болезни Паркинсона. В этих условиях этиологию определить сложнее, и она может быть связана с различными факторами, включая факторы окружающей среды (например, пестициды) и клеточные (например, окислительный стресс; см. выше) стрессоры. Предполагаемое участие дисфункции CMA в патогенезе БП дополнительно подтверждается возрастными изменениями самого белка LAMP2A, которые приводят к постепенному снижению CMA и последующему ускорению заболевания у пожилых пациентов [154, 156, 157, 167, 168].

В последнее время несколько важных данных выявили различные иммунные изменения, лежащие в основе того, что болезнь Паркинсона связана с аутоиммунными особенностями и может считаться аутоиммунным заболеванием [87]. Присутствие сывороточных аутоантител, реагирующих с LAMP2A, при БП еще не исследовано.Побочные действия цистанхе пустынногоЭти аутореактивные антитела были недавно описаны в сыворотке аутоиммунных пациентов с волчанкой и близкими системными аутоиммунными заболеваниями [169].

3.4.4.Роль лизосом при БП

Независимо от роли, которую играют различные типы аутофагии при БП (макроаутофагия, CMA и даже некоторые формы секреторной аутофагии [170]), лизосомы играют центральную роль в деградации -syn. Изменения содержания лизосомальных ферментов (особенно гидролаз) влияют на процесс деградации, приводя к накоплению белковых агрегатов, вызывающих повреждение нейронов [48]. В исследованиях сообщалось о снижении уровня лизосомальных гидролаз, таких как о-маннозидаза, -маннозидаза и -глюкоцереброзидаза (GBA) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) у пациентов с БФ.доза цистанхеНапротив, в сыворотке того же пациента активность этих гидролаз существенно не изменилась [171]. Разница в уровнях гидролаз в ЦСЖ в настоящее время используется в диагностических целях [171]. Напротив, уровень о-сина в ЦСЖ у пациентов с БП был значительно снижен [172]. Эти сниженные уровни, вероятно, связаны с накоплением а-сина в LB [172]. Некоторые гены, связанные с болезнью Паркинсона, также напрямую связаны с лизосомными функциями. Как упоминалось выше, все пути аутофагии в какой-то момент включают лизосомы как точку, в которую доставляется материал для обработки различными ферментами [48]. Среди ферментов, участвующих в этих процессах, катепсин D связан с деградацией -syn. Исследования на дрозофиле показали, что недостаток катепсина D приводит к накоплению непроцессированных субстратов в лизосомах и поздних эндосомах [10, 148].

GBA, кодируемый GBAl, является еще одним лизосомальным ферментом, участвующим в деградации a-syn. Отсутствие функции GBA или низкий уровень GBA в мозге человека вызывает накопление олигомерной формы о-сина [173-175], что, в свою очередь, препятствует созреванию GBA[173], что приводит к порочному кругу. . Гетерозиготные мутации в ATP10B, который кодирует ATP10B (Table 2), позднюю эндо-лизосомальную липидную флиппазу, которая перемещает липиды глюкозилцерамид и фосфатидилхолин в направлении листка цитозольной мембраны [13]. Эти мутации изменяют транслокационные функции ATP10B, приводя к накоплению глюкозилцерамида, который может вызывать лизосомальную дисфункцию [13]. ATP13A2 (PARK9) (таблица 2) — еще один лизосомальный белок, важный при БП. Он отвечает за транспорт катионов в лизосомоподобных везикулах. Мутации в ATP13A2 наблюдались при БП с ранним началом [12]. Исследования in vitro подтвердили, что повышенные уровни белка ATP13A2 снижают индуцированную -syn токсичность [176, 177]. Точно так же сниженные уровни транскрипта и белка -галактозидазы А наблюдались в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с БП [178]. Кроме того, исследования головного мозга пациентов с БП показали, что ДА-нейроны содержат многочисленные лизосомоподобные везикулы и гранулы, что свидетельствует о том, что даже на последних стадиях заболевания эти нейроны подвергаются активному апоптозу и участвуют в процессах аутофагии [179].

Человеческий трансмембранный белок 175 (TMEM175), один из генов с высокой экспрессией, который кодирует связанные с лизосомами K плюс-каналы, также был связан с патогенезом БП. Как in vitro, так и in vivo исследования на нейронах подтвердили, что дефицит TMEM175 провоцирует накопление ox-syn с дефектами макроаутофагии, лизосомальной деградации и процессов митохондриального дыхания [117].

Другим лизосомным белком со значительными связями с БП является транскрипционный фактор EB (TFEB), который координирует экспрессию лизосомальных гидролаз, мембранных белков и генов, участвующих в аутофагии. Этот главный регулятор биогенеза лизосом регулируется мишенью рапамицина (mTOR) C1 у млекопитающих посредством фосфорилирования специфических остатков серина [180. Исследование, основанное на модели о-син-индуцированной токсичности на грызунах, подтвердило, что аутофагия-лизосомальный путь нарушен, при этом TFEB сохраняется в цитозоле. Таким образом, усиление аутофагической деградации SNCA посредством регуляции TFEB может быть многообещающей стратегией профилактики и лечения БП [180-183]. Несколько прямых и непрямых агонистов TFEB были описаны как мощные регуляторы в доклинических и клинических испытаниях [183].

В совокупности эти наблюдения позволяют сделать вывод, что любые препараты, повышающие функциональные свойства лизосом, должны оказывать сильное действие, останавливая прогрессирование БП.

3.5.Является ли механизм аутофагии потенциальной мишенью для выборочного вмешательства при БП?

Связь между БП и дисфункцией аутофагии до сих пор остается в значительной степени неизвестной. Таким образом, недостаточно информации, чтобы ответить на вопрос, происходит ли изменение аутофагии у всех пациентов с БП, а не связано ли это только с генами риска БП. В этом контексте было бы очень интересно изучить аутофагическую активность на клеточном уровне у пациентов с мутациями в генах, связанных с аутофагией, и без них. Несмотря на сложность дефектов аутофагии при БП, эта жизненно важная клеточная система может представлять значительный интерес для лечения заболевания. Действительно, на сегодняшний день, хотя наше понимание молекулярных основ болезни Паркинсона и ее диагностики [184,185] улучшается, терапевтические аспекты болезни Паркинсона остаются ниже ожиданий при ограниченном арсенале эффективных и специфических препаратов. Таким образом, современные методы лечения в основном являются симптоматическими и направлены на частичное поддержание уровня дофамина путем ограничения его деградации с помощью ингибиторов моноаминоксидазы B, снабжения предшественниками дофамина с использованием леводопы [186] или агонистов дофамина, таких как ропинирол, прамипексол или ротиготин [187] (рис. 4). ). Сегодня применяются многочисленные стратегии, в том числе решения на основе регенеративной медицины, такие как клеточные имплантаты, фетальные трансплантаты, тканеинженерные конструкции для конкретных пациентов, а также некоторые передовые технологические подходы, включающие доставку света ближнего инфракрасного диапазона непосредственно в ЧС. мозга пациентов с БП, использовались или исследуются [188,189]. Биологические препараты, такие как антитела к а-сину (прасинезумаб, разработанный Roche и Prothena), были оценены, но, к сожалению, продемонстрировали ограниченный успех в первой фазе II клинических испытаний. Другие компании также изучают ту же линию возможных вмешательств с моноклональными антителами к -syn [190].Преимущества экстракта цистанхеОднако эта линия лечения остается неопределенной; в феврале 2021 года было объявлено о неудаче Ipanema от Biogen - это моноклональное антитело имеет механизм действия, аналогичный прасинезумабу от Roche. Параллельно в клинических испытаниях оцениваются новые фармакологические вмешательства. Некоторые из них также нацелены на -syn[191], тогда как другие нацелены на TNF, факторы транскрипции, ядерный фактор, 2-связанный с эритроидным фактором 2 (NRF2), и PPARy, рецепторы, связанные с G-белком, глюкокортикоидные рецепторы, глюкагоноподобный пептид 1. (GLP1) и пириновый домен семейства инфламмасом/NLR, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3) (см. [187, 192-194]). Микроглиальный NLRP3 является источником устойчивого нейровоспаления, которое может способствовать прогрессирующей потере дофаминовых нейронов [195]. Также исследуются молекулы и биологические препараты, нацеленные на В- и Т-лимфоциты. В этом контексте соединения, нацеленные на аутофагию, остаются неисследованным путем разработки инновационных методов лечения БП.

Был проведен ряд исследований, подтверждающих концепцию, с соединениями, нацеленными на аутофагию in vitro в клетках и in vivo, как правило, на моделях животных с генетическими дефектами. Тестируемые молекулы были предназначены для митофагии, макроаутофагии, CMA или лизосом (таблица 3 [196]). В контексте митофагии, поскольку окислительный стресс является одной из основных причин митохондриальной дисфункции, агенты оцениваются главным образом для защиты от образования или нейтрализации свободных радикалов. Кроме того, были исследованы агенты, нацеленные на митохондриальный биогенез, такие как ядерные респираторные факторы 1 и 2 (NRF1, NRF2), TFAM и PGC1- (описанные выше) (таблица 3). Этим процессом также можно управлять, настроив несколько важных взаимодействий. Например, белок-супрессор опухолей р53 является важной мишенью, поскольку он взаимодействует с PRKN, ингибируя его транслокацию в цитозоль. По сравнению со здоровыми людьми в хвостатом ядре у пациентов с БП были измерены значительно более высокие уровни белка р53 [197]. Эксперименты на моделях БП эффективно показали, что ингибирование этого взаимодействия активирует PRKN-зависимую митофагию и уменьшает симптомы БП [197]. Несколько других мишеней, связанных с путем митофагии, были или в настоящее время исследуются в отношении БП [197-199]. Новые многообещающие молекулы включают селективные ингибиторы митохондриальной деубиквитиназы, USP30, которые негативно регулируют PRKN-опосредованную митофагию [132, 200]. Кроме того, было обнаружено, что агенты, которые нацелены на митохондриальную дисфункцию, а не на митофагию как таковую (например, нимодипин или тетрагидроизохинолин; таблица 3), обладают защитным действием против БП [201,202].

Независимые исследования на животных моделях также продемонстрировали, что усиление макроаутофагии путем воздействия на TFEB или BECN1 может защитить нейроны от индуцированной -syn токсичности [180, 275]. Николини, амброксол, куркумин, спермидин, торин1, 2-гидроксипропил- -циклодекстрин (2-ГП ЦД) или хорошо известный эксципиент трегалоза являются представителями этого фармакологического класса (таблицы 3 и 4). ) [196,276]. Важной молекулой, которую следует упомянуть здесь, является пептид Tat-Beclin-1, проницаемый для клеток пептид, состоящий из BECN1 (остатки 267-284), конъюгированного с белком Tat HIV-1. Эта пептидная конструкция усиливает инициацию аутофагии за счет взаимодействия с ингибитором аутофагии, связанным с патогенезом растений белком 1, ассоциированным с комплексом Гольджи (GAPR-1/GLIPR2). Это взаимодействие приводит к распределению BECN1 по всему цитозолю, а также к увеличению образования аутофагосом в нейронах. Аналоги этого пептида в настоящее время проходят клинические испытания.

Молекулы, нацеленные на CMA, также очень актуальны. Четко продемонстрирована решающая роль LAMP2A в деградации о-сина (см. выше). Клетки и дрозофилы, сверхэкспрессирующие LAMP2A, демонстрируют способность противостоять индуцированной a-syn нейротоксичности или дегенерации нейронов и особенностям, связанным с БП [293,294]. Эти данные вместе с данными, представленными выше, несомненно, указывают на то, что регуляторы CMA LAMP2A и HSPA8 представляют собой мишени выбора для лечения БП [192, 295]. Геранилгеранилацетон, нетоксичное ациклическое изопреноидное соединение, которое клинически применялось в качестве противоязвенного препарата в странах Азии и является известным индуктором HSP, действующим через активацию фактора транскрипции теплового шока -1, форбол 12-миристат { {15}}ацетат и другие вещества могут представлять собой исследовательские молекулы для лечения болезни Паркинсона посредством модуляции пути CMA [296]. Как указано выше, многочисленные молекулы, нацеленные на пути митофагии или лизосомной аутофагии, находятся в стадии доклинических или клинических исследований (таблицы 3 и 4). Однако, насколько нам известно, ни один из них еще не одобрен и/или уже не применяется для лечения БП.

4. Ожидание удовлетворительных ответов — будущие исследования

Значительное количество новых направлений исследований предполагает новые направления исследований, сосредоточенных на аутофагии. В конкретном контексте БП мы рассмотрели выше некоторые из ключевых результатов, указывающих на то, что нацеливание на пути митофагии и CMA может быть средством защиты от токсичности, связанной с -syn (приложение B дает общее заявление о значимости). Однако остаются некоторые ограничения, связанные как с разработкой эффективных фармакологических молекул, их введением, так и с некоторыми теоретическими соображениями.

На самом деле очень немногие молекулы селективны к одному типу аутофагии или даже к аутофагии, отличной от других клеточных путей, таких как апоптоз [48, 271, 297-301] (рис. 4). Следовательно, большинство молекул могут проявлять нежелательные побочные эффекты, особенно при ежедневном введении пациентам с болезнью Паркинсона в среднесрочной или долгосрочной перспективе. Стабильность соединения также может представлять собой ограничение для его использования. В целом период полувыведения в организме составляет около 10-25 мин, особенно в печени. Однако следует отметить, что в большинстве органов и тканей индукция образования аутофагосом происходит очень быстро. Поэтому активация аутофагии остается рациональной целевой стратегией при накоплении агрегированных белков. Кроме того, аутофагосомы обычно быстро рециркулируют. Это представляет собой преимущество в отношении возможных токсических явлений, связанных с последствиями индуцированной/активированной аутофагии. Однако это также может быть ограничением в том смысле, что необходимо будет продлить периоды лечения. Фактически, в конкретном случае нейронов биогенез аутофагосом чрезвычайно сложен, и была описана некоторая гетерогенность в зависимости от рассматриваемого нейронального компартмента. Этот аспект остается предметом дискуссий. Также требуется дополнительная информация in vivo относительно образования аутофагосом и динамики в развивающихся и зрелых системах [302].

Аутофагия — очень динамичный разделенный процесс; она может быть повышена в одних органах и тканях, но снижена в других органах у одного и того же субъекта. Эта дифференциальная активация была описана в нескольких моделях хронического воспаления и аутоиммунных заболеваний, например, в мышиных моделях синдрома Шегрена [303], хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии [304] и хронического воспаления дыхательных путей, вызванного клещами домашней пыли [305]. В отношении нейронов, как указано выше, аутофагия является еще более сложной, при этом определенные стадии пути происходят в различных субклеточных компартментах. Как следствие, лечение человека соединением, вызывающим или ингибирующим аутофагию, может иметь ряд индивидуальных эффектов. Из-за такого разнообразия эффектов лечение субъекта ингибитором может восстановить аномально слабые уровни аутофагической активности в другой ткани, что иллюстрируется действием пептида-модулятора СМА Р140 [303-305]. P140, который нацелен на CMA и, возможно, косвенно на макроаутофагию, продемонстрировал корректирующий эффект на измененную активность CMA, но не оказывает влияния на базальный, хорошо сбалансированный и жизненно важный процесс аутофагии. Этот терапевтический пептид в настоящее время оценивается в фазе III клинических испытаний при волчанке.цистанхе холестеринЕще один важный вопрос, который возникает, — это сроки лечения в зависимости от течения заболевания. Как рано мы должны вмешаться, чтобы увидеть эффективность? Этот аспект на самом деле не решен и поднимает общий вопрос о соотношении пользы и риска такого лечения. Функциональность аутофагии, которая снижается с возрастом, также представляет собой аспект, который необходимо учитывать при любом лечении БП на основе аутофагии.

5. Общие выводы

Хотя соображения, описанные в этом обзоре, подчеркивают некоторые пробелы в нашем понимании и оценке потенциала модуляторов аутофагии для лечения БП, некоторые молекулы обещают будущее специфическое лечение. Важным аспектом, который следует здесь подчеркнуть, является то, что эти молекулы действуют на клеточный механизм, а не на конечное вызванное повреждение. Поэтому их можно включать в раннее лечение или даже в профилактические стратегии, чтобы избежать или остановить развитие болезни.

Интересно, что в дополнение к молекулам, описанным выше в контексте БП, другие молекулы, нацеленные на аутофагию, продемонстрировали положительный эффект против нейродегенеративных заболеваний [306-309] и, возможно, могут быть рассмотрены для рассмотрения их показаний. К ним относятся, например, ссылка, Lu AE58054/идалопирдин, SB-742457, латрепирдин, MCI-186/эдаравон, SAGE217, GSK621, AICAR, пропофол, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9}. }, цистатин С, MSL, дигоксин, FTY720, карбамазепин, циметидин, клонидин, верапамил, SMER28, BRD5631 и AUTEN-67 и другие. Однако их селективность, эффективность и безопасность должны быть продемонстрированы в контексте БП. Проводится обширная работа по открытию новых сильнодействующих химических соединений для лечения болезни Паркинсона [308, 310]. Новые мишени, которые тесно связаны с путями аутофагии, также могут оказаться актуальными при БП, например, N-ацетил- -D-глюкозаминидаза, связанная с белком-O (O-GlcNAcase) [311, 312].

С технической точки зрения здесь стоит напомнить, что настоятельно рекомендуется изучить эффективность этих новых стратегий на нескольких независимых моделях, как in vitro, так и in vivo, если мы надеемся достичь воспроизводимых результатов и, в контексте аутофагии , для мониторинга нескольких соответствующих биомаркеров [313-315], а также для измерения потока аутофагии [79,80].

БП поражает {{0}} человек на 1000 в общей популяции в любое время. Его распространенность увеличивается с возрастом. По оценкам, в промышленно развитых странах болезнь поражает 0,6% -0,8% 65-69-леток и 2,6% -3,5% 85-89-леток. старые В настоящее время не существует специального теста для диагностики болезни Паркинсона, и ее нельзя вылечить. Лекарства (дофаминергические препараты), а также только хирургическое лечение действуют на симптомы. Конечной целью текущих исследований является разработка, в идеале неинвазивных, методов лечения, которые могли бы перенастроить пути клеточной деградации, ответственные за удаление аномально свернутых или агрегированных белков, токсичных для нейронов. Ориентация на аутофагию без изменения других жизненно важных клеточных путей является задачей, которая может быть достижима при БП и других нейродегенеративных заболеваниях, если можно надлежащим образом применять и доставлять безопасные и селективные молекулы.

Эта статья взята из Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells