Тренированный иммунитет, вызванный БЦЖ: история, механизмы и потенциальное применение

Абстрактный

Вакцина Bacillus Calmette-Guerin (BCG) была открыта сто лет назад и с тех пор нашла клиническое применение. БЦЖ может не только использоваться для профилактики туберкулеза, но также оказывает неспецифическое защитное действие на организм человека, называемое тренированным иммунитетом, которое опосредуется клетками врожденного иммунитета, такими как моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры. Механизмы тренированного иммунитета включают эпигенетическое перепрограммирование, метаболическое перепрограммирование и долговременную защиту, опосредованную гемопоэтическими стволовыми клетками. Наученный иммунитет на сегодняшний день оказывает благотворное влияние на рак, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и ряд других заболеваний, особенно на рак мочевого пузыря, респираторные вирусы и диабет 1 типа. Модуляция иммунного ответа БЦЖ привела к разработке множества рекомбинантных вакцин. Хотя конкретный механизм профилактики заболеваний БЦЖ до конца не выяснен, потенциальная роль БЦЖ заслуживает дальнейшего изучения, что имеет большое значение для профилактики и лечения заболеваний.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Ключевые слова

БЦЖ, Тренированный иммунитет, Эпигенетическое перепрограммирование, Метаболическое перепрограммирование, Вирусная инфекция, Рак

Вакцина Bacillus Calmette-Guérin (BCG) представляет собой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis, полученный серийным пассированием. Mycobacterium bovis была впервые выделена в 1908 году Альбертом Кальметтом и Камиллой Гери из глицериновой желчной среды картофеля в Институте Пастера в Лилле [1]. С 1908 по 1921 год они серийно пассировали штамм и получили низковирулентный штамм и, наконец, обнаружили, что штамм защищает организм от нападения вирулентной микобактерии туберкулеза, и назвали его БЦЖ [1]. Тренированный иммунитет — это долговременное функциональное перепрограммирование клеток врожденного иммунитета, которое вызывается экзогенными или эндогенными повреждениями и приводит к усилению эффекторной функции при вторичной стимуляции после возвращения в неактивное состояние [2]. По сравнению с классической иммунологической памятью тренированный иммунитет имеет ряд особенностей. Во-первых, вовлекаются клетки (миелоидные клетки, естественные клетки-киллеры) и молекулы распознавания, кодируемые зародышевой линией, и эффекторные молекулы (например, рецепторы распознавания образов, цитокины), которые отличаются от классической иммунологической памяти. Во-вторых, повышенная реакция на вторичные раздражители при тренированном иммунитете не является специфичной для конкретного патогена. Наконец, тренированный иммунитет основан на изменениях функционального состояния клеток врожденного иммунитета, которые сохраняются в течение недель или месяцев, а не лет, после устранения исходного стимула [3]. В этом обзоре мы суммировали историю, механизмы и потенциальные возможности применения тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

История тренированного иммунитета, вызванного БЦЖ

Впервые БЦЖ была введена в качестве вакцины 18 июля 1921 года в больнице Шарите в Париже маленькому мальчику, мать которого умерла от туберкулеза [4]. Массовое производство БЦЖ началось в 1924 году, и с широким распространением вакцинации БЦЖ посредством внутрикожных инъекций выяснилось, что ее роль заключается не только в профилактике туберкулеза. В 1928 году Перл в ходе аутопсии обнаружил, что заболеваемость раком у больных туберкулезом была низкой [5], а последующие эпидемиологические исследования также показали, что БЦЖ может предотвратить детскую смертность независимо от ее влияния на туберкулез [6–8]. Это вызвало большой интерес и открыло новый подход к изучению роли БЦЖ при других заболеваниях (рис. 1). Исследование MacKaness GB et al. в 1964 году показали, что заражение определенными бактериальными патогенами придает хозяину высокую степень устойчивости к другим, не связанным с ним патогенам, при этом хозяин обладает неспецифической защитой («перекрестная защита»). Было показано, что БЦЖ может вызывать устойчивость хозяина к другим инфекциям [9, 10]. В качестве дополнительного доказательства неспецифической защиты, индуцированной БЦЖ, исследования, проведенные в последующие годы, также показали, что мыши, инокулированные БЦЖ, могут предотвращать такие инфекции, как Plasmodium [11] и Schistosoma manson [12]. В 1988 году Бистони и др. вызвал существенную защиту от заражения Candida albicans вакцинацией у бестимусных мышей, показав, что цитотоксические Т-клетки и B-лимфоциты не играют ключевой роли в защите от инфекций C. albicans [13]. Этот защитный эффект не зависит от Т/В-клеток, что позволяет предположить, что БЦЖ может оказывать неспецифическое защитное действие посредством механизма, независимого от адаптивного иммунитета. В 2003 году Гарли и др. показали, что вакцинация БЦЖ детей в Западной Африке может снизить заболеваемость, вызванную инфекциями, отличными от туберкулеза, тем самым снижая общую смертность, что достигается за счет неспецифической защиты вакцинации БЦЖ [14]. Существует веский аргумент в пользу того, что БЦЖ обеспечивает неспецифическую защиту от других инфекций, но этот механизм все еще требует дальнейшего изучения. До 2011 года исследования показали, что эти неспецифические защитные эффекты опосредуются клетками врожденного иммунитета, такими как моноциты (Mo), макрофаги (Mφ), естественные клетки-киллеры (NK), дендритные клетки (DC) и нейтрофилы. Netea MG и др. показали, что врожденный иммунитет придает иммунную память врожденным защитным механизмам хозяина. Это свойство называется «тренированный иммунитет» [3, 15]. Исследование 2012 года, объединившее эксперименты in vivo и in vitro, продемонстрировало, что NOD2-опосредованные эпигенетические изменения на уровне метилирования гистонов (H3K4me3) являются механизмом, посредством которого БЦЖ усиливает врожденные иммунные реакции [16]. Саид и др. 2014 г. продемонстрировал важность эпигенетической регуляции в дифференцировке моноцитов в макрофаги и обученных иммунных путях [17]. В то же время Ченг и др. доказали, что сдвиг метаболических путей в сторону кислородного гликолиза имеет решающее значение для поддержания тренированного иммунитета [18]. Что касается взаимосвязи между эпигенетикой и тренированным иммунитетом, индуцированным метаболизмом, исследование 2016 года показало, что клеточное метаболическое перепрограммирование является центральным процессом тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ; метаболизм и эпигенетическая модификация переплетаются; а петли положительной обратной связи могут усиливать обученные иммунофенотипы [19]. Учитывая проблему, заключающуюся в том, что созревающие клетки врожденного иммунитета (например, моноциты) имеют короткое время жизни в кровообращении по сравнению с продолжительностью обученного иммунитета [20], исследование 2018 года показало, что введение БЦЖ в костный мозг (КМ) изменяет паттерны транскрипции гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и многофункциональных клеток-предшественников (MPP), а также моноцитов/макрофагов, обученных репрограммированием HSC, индуцированным БЦЖ, устойчивы in vivo и обеспечивают лучшую защиту [21], что еще больше расширяет обученный иммунный механизм на уровень гемопоэтических предшественников.

Преимущества цистанхе трубчатой-укрепить иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Механизмы тренированного иммунитета

Эпигенетическое репрограммирование — один из молекулярных механизмов, индуцирующих развитие тренированного иммунитета [22]. Различные типы эпигенетических модификаций включают модификации ДНК, некодирующие РНК, модификации гистонов и ремоделирование хроматина [23]. Помимо эпигенетического перепрограммирования, различные клеточные метаболические пути также участвуют в регуляции и развитии моноцитов, макрофагов и иммунитета, обученного NK-клетками. Эпигенетическая модификация — это метод контроля экспрессии генов, требующий координации клеточного метаболизма. Более того, эпигенетическое перепрограммирование регулируется изменениями метаболической функции иммунных клеток. Натренированный иммунитет может оказывать долговременное защитное действие против инфекции, что является результатом взаимодействия с гемопоэтическими стволовыми клетками [21] (рис. 2).

Рис. 1 БЦЖ и история тренированного иммунитета

Эпигенетическое перепрограммирование

БЦЖ индуцирует тренированный иммунитет путем связывания с рецепторами NOD2, а эпигенетическая рекомбинация является ключом к регуляции экспрессии генов, вызывающей тренированный иммунитет [16]. Эпигенетические механизмы в основном включают метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и регуляцию некодирующих РНК. Метилирование ДНК обычно препятствует транскрипции, тогда как модификации гистонов могут иметь более сложные эффекты [24]. Эпигенетическое репрограммирование моноцитов, характеризующееся отложением меток хроматина и изменением статуса метилирования ДНК, способствует экспрессии провоспалительных генов, а метаболическая реорганизация лежит в основе долгосрочных изменений иммунных ответов [19]. Вакцинация БЦЖ индуцирует модификации гистонов и эпигенетическое перепрограммирование в моноцитах человека в промоторных сайтах генов, кодирующих воспалительные цитокины, такие как TNF- и IL-6 [16]. Обученные моноциты и макрофаги демонстрировали функциональное и эпигенетическое перепрограммирование, что приводило к увеличению продукции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1, а также TNF- и хемокинов, а также усилению фагоцитоза и смертности [25]. В то же время БЦЖ также способствует выработке NK-клетками провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6 [26]. Провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками, такие как TNF-, IL-1 и IL-6, координируют местные и системные воспалительные реакции. TNF- и IL-1 последовательно активируют местный эндотелий, вызывают вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов и способствуют привлечению сывороточных белков и лейкоцитов к месту инфекции. Кроме того, IL-1 вместе с IL-6 активирует гепатоциты для производства белков острой фазы. Эти белки активируют комплемент и вызывают фагоцитоз возбудителей макрофагами и нейтрофилами [27]. Кроме того, повышенное высвобождение TNF- и IL-6 при некрозе опухоли может предотвратить туберкулез и вирусные инфекции [21, 28]. Снижение виремии тесно коррелировало с повышением уровня IL-1 [28]. Повышенная функция нейтрофилов сохраняется в течение как минимум 3 месяцев и связана с полногеномной эпигенетической модификацией триметилирования гистона 3 лизина 4 (H3K4me3) [29]. Макрофаги обучены увеличивать экспрессию различных рецепторов распознавания образов (TLR4, CD206 и CD14); хемокиновые рецепторы (CCR2 и CXCR4); и костимулирующие и/или сигнальные молекулы (CD43, CD14, CD40), которые коррелируют с маркером ремоделирования хроматина H3K4me3 [30]. Эти рецепторы способствуют стимуляции Т-клеток, ангиогенезу и заживлению ран. Воспалительные цитокины и хемокины играют ключевую роль в защите организма хозяина от микробной инфекции. Воспалительные цитокины и хемокины играют решающую роль в защите организма хозяина от микробной инфекции [27, 31]. Сообщалось, что помимо врожденных иммунных клеток в местных тканях тренированный иммунитет индуцируется в миелоидных предшественниках КМ, что приводит к образованию моноцитов с более высоким иммунным потенциалом и большей продолжительностью действия [21]. Недавнее исследование также продемонстрировало, что вакцинация БЦЖ индуцирует обученный иммунитет посредством транскриптомного, эпигеномного и функционального перепрограммирования гемопоэтических стволовых клеток, предшественников и моноцитов [32]. БЦЖ может изменять микроокружение КМ, приводя к выработке цитокинов посредством патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP), которые могут косвенно влиять на функцию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников [21]. БЦЖ может обучать клетки врожденного иммунитета вырабатывать больше цитокинов, из которых IL-1 оказывает сильное влияние на миелопоэз [33]. IL-1 может быть эндогенным медиатором, который связывает периферическую активацию моноцитов и макрофагов БЦЖ с долговременным функциональным перепрограммированием на уровне миелоидных предшественников.

Рис. 2. БЦЖ индуцирует обученный иммунитет путем связывания с рецепторами NOD2. Затем активируется путь Akt/mTOR для метаболического переключения на гликолиз. БЦЖ вызывает эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование клеток врожденного иммунитета для тренировки врожденного иммунитета. Эпигенетическое перепрограммирование и метаболическое перепрограммирование влияют друг на друга. Благодаря взаимодействию с гемопоэтическими стволовыми клетками он оказывает долгосрочное защитное действие против инфекции. Когда организм снова стимулировали БЦЖ, клетки после тренировочной иммунизации вырабатывали больше провоспалительных факторов.

Метаболическое перепрограммирование

Пути гликолиза, окислительного фосфорилирования и катаболизма глютамина активировались в мононуклеарных клетках периферической крови после инокуляции БЦЖ [19]. Повышение гликолитического метаболизма в моноцитах приводит к сдвигу клеточной метаболической программы от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу (эффект Варбурга) [18]. Артс и др. [19] показали, что тренированный иммунитет в моноцитах, вызванный БЦЖ, сопровождается метаболическим сдвигом в сторону гликолиза за счет активации пути Akt/mTOR. Метаболиты не только обеспечивают субстраты для биосинтеза, но также регулируют иммунные реакции посредством сигнальных путей и экспрессии генов [34]. Большинство метаболитов являются важными субстратами и кофакторами эпигенетической ферментативной активности. Ингибированный метаболизм может обратить вспять эпигенетические изменения в модели иммунитета, обученной in vitro, что приводит к снижению цитокиновых ответов при повторной стимуляции [35]. Здоровые люди, принимающие метформин, ингибитор рапамицин-зависимого гликолиза млекопитающих, имеют сниженные иммунные реакции после тренировки за счет уменьшения триметильных меток лизина 9 гистона H3 (H3K9me3) [19].

Возможные применения

Профилактика и лечение туберкулеза

БЦЖ используется для профилактики и лечения туберкулеза уже 100 лет, но эффект БЦЖ варьируется от человека к человеку. У детей БЦЖ в основном используется для профилактики диссеминированного туберкулеза [36]. Испытания, проведенные в Уганде с 1962 по 1970 год, показали, что БЦЖ оказывает значительное и устойчивое защитное действие на туберкулезную проказу у детей раннего возраста в этом регионе [37]. В последние годы было обнаружено, что после введения БЦЖ детям грудного или школьного возраста после строгого туберкулинового тестирования можно предотвратить туберкулез легких, а защитный эффект от менингеального туберкулеза и туберкулеза проса, по-видимому, выше, чем защита легких туберкулез [38]. Таким образом, ранняя вакцинация БЦЖ полезна для снижения заболеваемости этими заболеваниями.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

Терапия рака

БЦЖ также может играть роль в развитии рака. В 1959 году Старый ЖЖ. и другие. доказали, что БЦЖ оказывает противоопухолевое действие [39] и замедляет прогресс опухоли, вызывая эффекты иммунной стимуляции [40]. В 1976 году Моралес А. и др. впервые применили БЦЖ для лечения поверхностного рака мочевого пузыря [41]. До сих пор терапия БЦЖ остается стандартным методом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [42]. Хотя исследование показало, что лечение БЦЖ при раке мочевого пузыря вызывает ухудшение качества сна у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря, эффективность БЦЖ при раке мочевого пузыря является положительной [43]. Обнаружено, что уровень тренированного иммунитета и противоопухолевый эффект можно улучшить, модифицировав БЦЖ для экспрессии более высокого уровня ключевых молекул PAMP [44]. Это еще раз доказывает эффективность БЦЖ при лечении рака мочевого пузыря. Кроме того, БЦЖ также может снижать риск развития меланомы [45], а также используется при лечении больных меланомой III стадии [46]. Недавнее исследование показало, что БЦЖ может индуцировать апоптоз и аутофагию клеток рака желудка, активировать лимфоциты и усиливать противоопухолевую активность иммунных клеток [47]. Более того, ранняя вакцинация детей БЦЖ связана с риском снижения рака легких [48] и лейкемии [49], а более ранняя вакцинация БЦЖ, вероятно, снизит смертность от опухолей [50]. Другое исследование показало, что БЦЖ может быть эффективна против рака почки и рака простаты [51]. Видно, что изучение механизма роли БЦЖ имеет важное значение для лечения рака.

Противовирусные эффекты

БЦЖ может оказывать противовирусное действие на различные вирусы. Например, доказано, что эпигенетическое перепрограммирование моноцитов, индуцированное БЦЖ, защищает людей от экспериментальных инфекций, вызванных аттенуированными вакцинными штаммами желтой лихорадки, что может иметь решающее значение для функции IL-1, продуцируемой моноцитами, для достижения защитного эффекта. 28]. Поскольку иммунитет организма пожилых людей имеет разную степень снижения, чем у молодых, пожилые люди легко заражаются вирусами, то прививка БЦЖ может быть эффективным профилактическим выбором. Исследование показало, что прививка БЦЖ пожилым людям в течение 3 месяцев подряд один раз в месяц может значительно предотвратить острые респираторные инфекции [52]. Экспериментальное исследование на мышах показало, что БЦЖ может предотвращать заражение различными ДНК- и РНК-вирусами, включая вирусы герпеса и гриппа [53]. Более того, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было обнаружено, что вакцинация БЦЖ перед вакцинацией против гриппа может значительно улучшить амплитуду реакции и ускорить индукцию антител против эпидемического гриппа A(H1N1) 2009 года, а прививка БЦЖ также может регулировать влияние гриппозной вакцины на способность продукции цитокинов [54]. Появление этого явления может быть связано с тем, что БЦЖ влияет на гуморальный и клеточный ответ на вакцину против гриппа. При введении противогриппозной вакцины БЦЖ в организме играет определенную укрепляющую роль, действуя как вспомогательное средство и усиливая иммунный ответ организма на грипп. Кроме того, БЦЖ может также усиливать гетерологичные реакции на столбнячный анатоксин и полиовирусные вакцины [55]. В недавнем исследовании рекомбинантная вакцина БЦЖ была создана путем вставки генов BZLF1 и LMP2 вирусов EB, вакцина rBCG, экспрессирующая два гена, демонстрирует очевидно эффективную иммуносупрессию в отношении опухолей, положительных на вирус EB [56], что дает хорошую идею для продолжения разработки более эффективные противовирусные вакцины. Для детских обыкновенных и жировых бородавок местная иммунотерапия БЦЖ может быть новым, эффективным и безопасным выбором [57]. Тем не менее, разные типы бородавок по-разному реагируют на БЦЖ. Двойное слепое рандомизированное контрольное исследование показало, что внутрикожные инъекции БЦЖ в определенной степени более эффективны при лечении вирусных бородавок [58]. Кроме того, ранняя вакцинация БЦЖ может оказаться полезной для облегчения клинического синдрома и длительного процесса бородавок [59]. Таким образом, время, способ и доза вакцинации БЦЖ по-разному влияют на разные заболевания. Поэтому необходимо выяснить конкретный механизм БЦЖ для профилактики заболеваний. В последние годы было обнаружено, что БЦЖ обладает огромным потенциалом против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Тренированный иммунитет, индуцированный вакцинацией БЦЖ во время рождения, может обладать устойчивостью к COVID-19 [60, 61]. Во-первых, когда люди подвергаются воздействию патогенов или компонентов патогенов, они могут укрепить индуцированный БЦЖ обученный иммунитет при рождении, что аналогично ревакцинации, тем самым играя роль в резистентности. Во-вторых, его устойчивость может быть достигнута за счет ингибирования репликации вируса БЦЖ, что приводит к снижению вирусной нагрузки с последующим уменьшением воспаления и симптомов. Однако в другом анализе защитный эффект БЦЖ не был обнаружен [62]. Другими словами, хотя люди были привиты вакциной БЦЖ, результаты анализов могут быть разными из-за разных особенностей населения. Десяти вакцин БЦЖ недостаточно для предотвращения COVID-19. Следовательно, роль БЦЖ в развитии COVID-19 не имеет четких доказательств и необходимы дальнейшие исследования.

Лечение аутоиммунных заболеваний

БЦЖ также может иметь огромный потенциал против аутоиммунных заболеваний. Исследования показали, что прививка БЦЖ связана со снижением гипергликемии у пациентов с прогрессирующим диабетом 1 типа [63]. Снижение уровня сахара в крови является совместным действием снижения выработки глюкозы и увеличения потребления глюкозы. Вакцинация БЦЖ может стабилизировать или даже снизить уровень гликозилированного гемоглобина, а индуцированный TNF- ускоряет гибель островковых аутореактивных Т-клеток. Кроме того, систематическая трансформация метаболизма глюкозы от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу показала высокую скорость утилизации глюкозы. Десять комбинированных эффектов вышеуказанных механизмов могут достичь цели снижения уровня сахара в крови. Наблюдения за аутоиммунными моделями диабетических животных согласуются с тем, что, поскольку БЦЖ оказывает иммуномодулирующее действие, возможно, это связано со снижением положительных аутоантител к GAD65 и IA-2 у пациентов с южноиндийским диабетом [64]. Кроме того, в эксперименте на мышах инфекция БЦЖ может тормозить развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита [65]. БЦЖ также может замедлить развитие рассеянного склероза и замедлить прогрессирование поражений головного мозга [66]. Вышеупомянутые исследования показали, что БЦЖ играет важную роль в лечении аутоиммунных заболеваний головного мозга. Интересно, что когортное исследование показало, что БЦЖ не влияет на распространенность астмы, экземы или пыльцы во время менструации у детей. Однако вакцинация новорожденных БЦЖ связана с низкой заболеваемостью астмой [67]. По-видимому, это достигается за счет подавления иммунного ответа хелперных клеток Т2-типа, специфичных для астмы. В то же время, поскольку БЦЖ может изменять микроокружение костного мозга, БЦЖ может регулировать созревание иммунных клеток и выработку цитокинов на ранней стадии или даже во всем процессе, тем самым достигая долгосрочного защитного эффекта. Систематический обзор пришел к выводу, что вакцинация БЦЖ может не представлять собой эффективную стратегию первичной профилактики развития аллергической сенсибилизации и заболеваний [68]. Несмотря на это, все еще проводятся исследования, предполагающие, что вакцинация БЦЖ в первые дни жизни может предотвратить астму, регулируя процесс созревания иммунитета [69]. Хотя четких доказательств эффективного воздействия БЦЖ на астму нет, стоит провести дальнейшее исследование, чтобы выяснить ценность БЦЖ при других аутоиммунных заболеваниях.

растение цистанхе, повышающее иммунную систему

Другие заболевания и потенциальные побочные эффекты

БЦЖ может оказывать определенное воздействие на многие другие заболевания. Например, иммунотерапия БЦЖ при раке мочевого пузыря связана со значительным снижением риска развития болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона [70], а БЦЖ снижает инфицированность человека малярией у части добровольцев [71]. Удивительно, но недостаточно доказательств для предотвращения малярии с помощью вакцинации БЦЖ [72, 73]. А БЦЖ может способствовать прогрессированию хронических воспалительных заболеваний [74]. Это показывает, что обученный иммунитет благотворно влияет на лечение рака, вирусов и аутоиммунных заболеваний, но обученный иммунитет также может иметь вредные последствия. Подводя итог: хотя в некоторых случаях существует литература, подтверждающая защитный эффект тренированного иммунитета, вызванного БЦЖ, доказательства в отношении других инфекций и заболеваний не всегда столь убедительны.

Выводы

Нам еще многое предстоит узнать о тренированном иммунитете. Во-первых, механизмы тренированного иммунитета должны быть изучены более глубоко, включая молекулярные механизмы и сигнальные пути различных вовлеченных клеток, а также необходимо дальнейшее выяснение метаболического перепрограммирования и эпигенетических процессов. Во-вторых, чтобы облегчить его применение при большем количестве клинических заболеваний, необходимо выяснить влияние обученной иммунизации на различные заболевания. Наконец, неспецифическая защита обученной иммунизации может быть использована для разработки вакцин нового поколения, позволяющих реализовать потенциал перекрестной защиты различных вакцин.

Рекомендации

1. Петроф С.А., Отделение А. Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ): эксперименты на животных и профилактическая иммунизация детей. Am J Общественное здравоохранение. Здоровье наций. 1928;18(7):843–64.

2. Нетеа М.Г., Домингес-Андрес Дж., Баррейро Л.Б., Чавакис Т., Дивангахи М., Фукс Э., Йоостен ЛАБ, ван дер Меер Дж.В.М., Мхланга М.М., Малдер В.Дж.М. и др. Определение тренированного иммунитета и его роли в здоровье и заболевании. Нат Рев Иммунол. 2020;20(6):375–88.

3. Нетеа М.Г., Йостен Л.А., Латц Э., Миллс К.Х., Натоли Г., Станненберг Х.Г., О'Нил Л.А., Ксавьер Р.Дж. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в здоровье и болезни. Наука. 2016;352(6284):1098.

4. Равенел М. Профилактическая вакцинация против туберкулеза с помощью БЦЖ. Я Ассоциация общественного здравоохранения. 1928;18(8):1075.

5. Перл Р. О патологической связи рака и туберкулеза. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Левин М.И., Сакетт М.Ф. Результаты иммунизации БЦЖ в Нью-Йорке. Я преподобный Туберк. 1946;53:517–32.

7. Фергюсон Р.Г., Саймс А.Б. Вакцинация БЦЖ индийских младенцев в Саскачеване. Бугорок. 1949;30(1):5–11.

8. Розенталь С.Р., Лоуинсон Э., Грэм М.Л., Ливерайт Д., Торн М.Г., Джонсон В. Вакцинация БЦЖ в семьях, больных туберкулезом. Я преподобный Респир Дис. 1961;84:690–704.

9. Маканесс Г.Б. Иммунологическая основа приобретенной клеточной резистентности. J Exp Med. 1964; 120 (1): 105–20.

10. Маканесс Г.Б. Влияние иммунологически коммитированных лимфоидных клеток на активность макрофагов in vivo. J Exp Med. 1969;129(5):973–92.

11. Кларк И.А., Эллисон А.С., Кокс Ф.Е. Защита мышей от бабезий и плазмодий с помощью БЦЖ. Природа. 1976; 259 (5541): 309–11.

12. Гражданский РХ, Уоррен К.С., Махмуд А.А. Условия, в которых бацилла Кальметта-Герена индуцировала устойчивость к заражению шистосомой Мансони у мышей. Дж

13. Заразить Дис. 1978;137(5):550–5. Бистони Ф., Вердуччи Г., Перито С., Веккьярелли А., Пуччетти П., Маркони П., Кассоне А. Иммуномодуляция низковирулентным герминативным вариантом Candida albicans еще раз подтверждает активацию макрофагов как один из эффекторных механизмов неспецифической противоинфекционной защиты. . J Med Vet Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Гарли М.Л., Мартинс К.Л., Бале С., Бальде М.А., Хедегаард К.Л., Густафсон П., Лиссе И.М., Уиттл Х.К., Ааби П. Рубец БЦЖ и положительная туберкулиновая реакция связаны со снижением детской смертности в Западной Африке. Неспецифический положительный эффект БЦЖ. Вакцина. 2003;21:2782–90.

15. Нетеа М.Г., Квинтин Дж., Ван дер Меер Дж.В. Тренированный иммунитет: память о врожденной защите хозяина. Микроб-хозяин клетки. 2011;9(5):355–61.

16. Кляйнниенхейс Дж., Квинтин Дж., Прейерс Ф., Йостен Л.А., Ифрим Д.С., Саид С., Джейкобс С., ван Лёнхаут Дж., де Йонг Д., Стунненберг Х.Г. и др. Bacille Calme tteguerin индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического перепрограммирования моноцитов. Proc Natl Acad Sci США. 2012;109(43):17537–42.

17. Саид С., Квинтин Дж., Керстенс Х.Х., Рао Н.А., Агаджанирефа А., Матарезе Ф., Ченг С.К., Рэттер Дж., Беренсен К., ван дер Энт М.А. и др. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и тренированный врожденный иммунитет. Наука. 2014;345(6204):1251086.

18. Ченг С.С., Квинтин Дж., Крамер Р., Шепардсон К., Саид С., Кумар В., Джамареллос-Бурбулис Е., Мартенс Дж., Рао Н., Агаджанирефа А. и др. MTOR и HIF-1 -опосредованы аэробным гликолизом как метаболической основой тренированного иммунитета. Наука. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Артс Р.Дж.В., Карвальо А., Ла Рокка С., Пальма С., Родригес Ф., Сильвестр Р., Кляйнниеенхейс Дж., Лахмандас Е., Гонсалвес Л.Г., Белинья А. и др. Иммунометаболические пути тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ. Cell Rep. 2016;17(10):2562–71.

20. Митрулис И., Руппова К., Ван Б., Чен Л.С., Гржибек М., Гриненко Т., Югстер А., Труллинаки М., Палладини А., Курцелис И. и др. Модуляция предшественников миелопоэза является неотъемлемым компонентом тренированного иммунитета. Клетка. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Кауфманн Э., Санс Дж., Данн Дж.Л., Хан Н., Мендонка Л.Е., Пацис А., Целепис Ф., Пернет Э., Дюмен А., Гренье Дж.К. и др. БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки генерировать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза. Клетка. 2018;172(1–2):176–90.

22. Кляйннийенхейс Дж., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Чжан Ц, Цао С. Эпигенетическая регуляция врожденного иммунного ответа на инфекцию. Нат Рев Иммунол. 2019;19(7):417–32.

24. Донохью Д.Р., Балтман С.Дж. Метаболоэпигенетика: взаимосвязь между энергетическим метаболизмом и эпигенетическим контролем экспрессии генов. J Клеточная Физиол. 2012;227(9):3169–77.

25. Квинтин Дж., Саид С., Мартенс Дж.Х.А., Джамареллос-Бурбулис Э.Дж., Ифрим Д.С., Логи С., Джейкобс Л., Янсен Т., Куллберг Б.Дж., Вейменга С. и др. Инфекция Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения посредством функционального перепрограммирования моноцитов. Микроб-хозяин клетки. 2012;12(2):223–32.

26. Кляйнниенхейс Дж, Квинтин Дж, Прейерс Ф, Йостен Л.А., Джейкобс С, Ксавье Р.Дж., ван дер Меер Дж.В., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Вызванный БЦЖ обученный иммунитет в NK-клетках: роль в неспецифической защите от инфекции. Клин Иммунол. 2014;155(2):213–9.

27. Меджитов Р. Распознавание микроорганизмов и активация иммунного ответа. Природа. 2007;449(7164):819–26.

28. Артс Р.Дж.В., Мурлаг С., Новакович Б., Ли Й., Ван С.Ю., Остинг М., Кумар В., Ксавьер Р.Дж., Вейменга С., Йоостен ЛАБ и др. Вакцинация БЦЖ защищает человека от экспериментальной вирусной инфекции посредством индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Микроб-хозяин клетки. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Мурлаг С., Родригес-Росалес Й.А., Гиллард Дж., Фануччи С., Теуниссен К., Новакович Б., де Бонт СМ, Негиши Й., Фок ЕТ., Калафати Л. и др. Вакцинация БЦЖ вызывает долгосрочное функциональное перепрограммирование нейтрофилов человека. Cell Rep. 2020;33(7): 108387.

30. Джелжели М., Риччио LGC, Доридот Л., Шене С., Никко С., Шузену С., Делетанг К., Алланор И., Кавиан Н., Батте Ф. Натренированный иммунитет модулирует фиброз, вызванный воспалением. Нац Коммун. 2019;10(1):5670.

31. Исии К.Дж., Кояма С., Накагава А., Кобан С., Акира С. Рецепторы врожденного иммунитета хозяина и не только понимание микробных инфекций. Микроб-хозяин клетки. 2008;3(6):352–63.

32. Чирович Б., де Бри Л.С.Дж., Гро Л., Блок Б.А., Чан Дж., ван дер Фельден В., Бреммерс М.Э.Дж., ван Кревель Р., Хэндлер К., Пичелли С. и др. Вакцинация БЦЖ у людей вызывает тренированный иммунитет через компартмент кроветворных предшественников. Микроб-хозяин клетки. 2020;28(2):322–34.

33. Динарелло, Калифорния. Семейство IL-1 и воспалительные заболевания. Клин Эксп Ревматол. 2002;20(5):S1-13.

34. Джа АК, Хуанг С.С., Сергушичев А, Лампропулу В, Иванова Ю, Логиничева Е, Хмелевски К, Стюарт КМ, Эшалл Дж, Эвертс Б и др. Сетевая интеграция параллельных метаболических и транскрипционных данных выявляет метаболические модули, которые регулируют поляризацию макрофагов. Иммунитет. 2015;42(3):419–30.

35. Беккеринг С., Блок Б.А., Йоостен Л.А., Риксен Н.П., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Экспериментальная модель in vitro тренированного врожденного иммунитета в первичных моноцитах человека. Клин Вакцина Иммунол. 2016;23(12):926–33.

36. Трунц Б.Б., Файн П., Дай С. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. 2006;367(9517):1173–80.

37. Стэнли С.Дж., Хоуленд С., Стоун М.М., Сазерленд И. Вакцинация БЦЖ детей против лепры в Уганде: окончательные результаты. Дж. Хиг (Лондон). 1981;87(2):233–48.

38. Мангтани П., Абубакар И., Арити С., Бейнон Р., Пимпин Л., Файн П.Е., Родригес Л.С., Смит П.Г., Липман М., Уайтинг П.Ф. и др. Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Клин Инфекционный Дис. 2014;58(4):470–80.

39. Олд Л.Дж., Кларк Д.А., Бенасерраф Б. Влияние инфекции бациллы Кальметта-Герена на трансплантированные опухоли у мышей. Природа. 1959;184(5):291–2.

40. Хан Р.Ф., Пан Дж.Г. Может ли внутрипузырная палочка Кальметта-Герена уменьшить рецидивы у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря? Метаанализ рандомизированных исследований. Урология. 2006;67(6):1216–23.

41. Моралес А., Эйдингер Д., Брюс А. Внутриполостная палочка Кальметта-Герена при лечении поверхностных опухолей мочевого пузыря. Дж Урол. 1976;116(2):180–3.

42. Ларсен Э.С., Йоэнсен У.Н., Поульсен А.М., Голетти Д., Йохансен И.С. Иммунотерапия Bacillus Calmette-Guérin при раке мочевого пузыря: обзор иммунологических аспектов, клинических эффектов и инфекций БЦЖ. АПМИС. 2020;128(2):92–103.

43. Мияке М., Нисимура Н., Ода Й., Овари Т., Хори С., Моризава Й., Гото Д., Накаи Й., Анаи С., Торимото К. и др. Ухудшение качества сна у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, вызванное лечением внутрипузырной палочкой Кальметта-Герена: оценка функциональных результатов на основе анкетного опроса и актиграфии. Поддержка ухода за раком. 2022;30(1):887–95.

44. Сингх А.К., Прахарадж М., Ломбардо К.А., Йошида Т., Матосо А., Барас А.С., Чжао Л., Шрикришна Г., Хуанг Дж., Прасад П. и др. Модернизированная БЦЖ, сверхэкспрессирующая циклический ди-АМФ, усиливает тренированный иммунитет и демонстрирует повышенную эффективность против рака мочевого пузыря. Нац Коммун. 2022;13(1):878.

45. Пфальберг А., Кёльмель К.Ф., Гранж Дж.М., Мастранджело Г., Кроне Б., Ботев И.Н., Ниин М., Зеебахер С., Ламберт Д., Шафр Р. и др. Обратная связь между меланомой и предыдущими прививками против туберкулеза и оспы: результаты исследования FEBIM. Джей Инвест Дерматол. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Сфакианос Дж. П., Саломе Б., Даза Дж., Фаркас А., Бхардвадж Н., Горовиц А. Bacillus Calmette-Gurin (БЦЖ): борьба с патогенами и раком. Урол Онкол. 2021;39(2):121–9.

47. Яо К., Ван В., Ли Х., Линь Дж., Тан В., Чен Ю., Го Л., Линь Д., Чен Т., Чжоу Дж. и др. Бацилла Кальметта Герена (БЦЖ) активирует лимфоциты, способствуя аутофагии и апоптозу клеток MGC-803 рака желудка. Клеточная Мол Биол. 2018;64(6):11–6.

48. Ашер Н.Т., Чанг С., Ховард Р.С., Мартинес А., Харрисон Л.Х., Сантошам М., Аронсон Н.Е. Связь вакцинации БЦЖ в детстве с последующим диагнозом рака: 60-летнее наблюдение за клиническим исследованием. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

49. Морра М., Кьен Н., Эльмарази А., Абдельазиз О., Эльсайед А., Халхули О., Монтаср А., Ву Т., Хо С., Фоли А. и др. Ранняя вакцинация защищает от детской лейкемии: систематический обзор и метаанализ. Sci Rep. 2017;7(1):15986.

50. Биеринг-Сёренсен С., Ааби П., Напирна Б.М., Рот А., Равн Х., Родригес А., Уиттл Х., Бенн К.С. Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена при первом обращении в медицинский центр. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Ганди Н.М., Моралес А., Ламм Д.Л. Иммунотерапия бациллой Кальметта-Герена при раке мочеполовой системы. БЖУ Междунар. 2013;112(3):288–97.

52. Вардхана Д.Е., Султана А., Манданг В., Джим Э. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Акта Медика Индонезия. 2011;43(3):185–9

53. Мурлаг С., Артс Р.Дж.В., ван Кревель Р., Нетеа М.Г. Неспецифическое действие вакцины БЦЖ на вирусные инфекции. Клин Микробиол Инфект. 2019;25(12):1473–8.

54. Лентьенс Дж, Кокс М, Стокман Р, Герретсен Дж, Диаватопулос Д.А., ван Кревель Р, Риммельцваан Г.Ф., Пиккерс П., Нетеа М.Г. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Заразить Дис. 2015;212(12):1930–8.

55. Либрати Д.Х., Чжан Л., Вода М., Акоста Л.П., Обсена А., Брайон Дж.Д., Кэйдинг Р.З. Неонатальная вакцинация БЦЖ связана с усилением иммунного ответа Т-хелперов 1 на гетерологичные детские вакцины. Испытания вакцинола. 2014;1:31–5.

56. Сюэ QJ, Юй ХХ, Лю А, Ван Х, Ли Юк, Чэнь Т, Ван QL. Ингибирующее действие рБЦЖ на опухоли, положительные по вирусу EB, с использованием слитого гена вируса EB. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106(1):185–95.

57. Салем А., Нофал А., Хосни Д. Лечение обыкновенных и плоских бородавок у детей местным применением жизнеспособной палочки Кальметта-Герена. Педиатр Дерматол. 2013;30(1):60–3.

58. Поддер И., Бхаттачарья С., Мишра В., Саркар Т.К., Чандра С., Сил А., Пал С., Кумар Д., Саха А., Шоме К. и др. Иммунотерапия вирусных бородавок с помощью внутрикожной вакцины бациллы Кальметта-Герена по сравнению с внутрикожным производным очищенного белка туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Индийский J Дерматол Венереол Лепрол. 2017;83(3):411.

59. Ристори Дж., Романо С., Каннони С., Висконти А., Тинелли Е., Мендоцци Л., Чеккони П., Ланцилло Р., Куарантелли М., Буттинелли С. и др. Эффекты бацилл кальметтегерина после первого демиелинизирующего события в ЦНС. Неврология. 2014;82(1):41–8.

60. Ковиан С., Ретамал-Диас А., Буэно С.М., Калергис А.М. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный иммунитет к SARS-CoV-2? Фронт Иммунол. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Берг М.К., Ю К., Сальвадор С.Э., Мелани И., Китаяма С. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) прогнозирует раздутые кривые для распространения COVID-19. Научный адв. 2020;6(32):1463.

62. Линдестам Арлехамн К.С., Сетте А., Петерс Б. Отсутствие доказательств защиты вакцины БЦЖ от тяжелого заболевания COVID-19. Proc Natl Acad Sci США. 2020;117(41):25203–4.

63. Кютрайбер В.М., Тран Л., Ким Т., Дибала М., Нгуен Б., Плагер С., Хуанг Д., Джейнс С., Дефуско А., Баум Д. и др. Долгосрочное снижение гипергликемии при распространенном диабете 1 типа: значение индуцированного аэробного гликолиза вакцинацией БЦЖ. Вакцины НПЖ. 2018. https://doi.org/10.1038/s41541-018-0062-8.

64. Сандживи CB, Дас А.К., Штаувере-Брамеус А. Вакцинация БЦЖ и аутоантитела GAD65 и IA-2 при аутоиммунном диабете на юге Индии. Энн, Нью-Йоркская академия наук. 2002;958:293–6.

65. Ли Дж., Рейнке Э.К., Зозуля А.Л., Сандор М., Фабри З. Инфекция Mycobacterium bovis bacilli Кальметта-Герена в ЦНС подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и ответы Th17 независимо от IFN-гамма. Дж Иммунол. 2008;181(9):6201–12.

66. Фаустман Д.Л., Ван Л., Окубо Ю., Бургер Д., Бан Л., Ман Г., Чжэн Х., Шенфельд Д., Помпей Р., Авруч Дж. и др. Доказательство концепции, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование бациллы Кальметта-Герена для лечения долговременного диабета 1 типа. ПЛОС ОДИН. 2012;7(8): e41756.

67. Маркс ГБ, Нг К, Чжоу Дж, Туэлле БГ, Сюань В, Белоусова Э.Г., Бриттон В.Дж. Влияние вакцинации БЦЖ новорожденных на атопию и астму в возрасте от 7 до 14 лет: историческое когортное исследование в сообществе с очень низкой распространенностью туберкулезной инфекции и высокой распространенностью атопических заболеваний. J Аллергия Клин Иммунол. 2003;111(3):541–9.

68. Арнольдуссен Д.Л., Линехан М., Шейх А. Вакцинация БЦЖ и аллергия: систематический обзор и метаанализ. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;127(1):246–53.

69. Эль-Зейн М., Родитель М.Э., Бенедетти А., Руссо М.К. Защищает ли вакцинация БЦЖ от развития астмы у детей? Систематический обзор и метаанализ эпидемиологических исследований. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Клингер Д., Хилл Б.Л., Барда Н., Гальперин Е., Гофрит О.Н., Гринблатт К.Л., Раппопорт Н., Линиал М., Берковье Х. Иммунотерапия рака мочевого пузыря БЦЖ связана со значительным снижением риска развития болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Вакцина. 2021;9(5):491.

71. Уок Дж., де Бри Л.С., Грауманс В., Стотер Р., ван Гемерт Г.Дж., ван де ВегтеБолмер М., Тилен К., Хермсен CC, Артс Р.Дж.В., Бехет М.С. и др. Результаты контролируемой малярийной инфекции человека после вакцинации БЦЖ. Нац Коммун. 2019;10(1):874.

72. Вичковски Дж., Берендс Дж., Франк Р., Эггерс Л., фон Борстель Л., Герц Д., Мюллер А.К., Шнайдер Б.Е. БЦЖ обеспечивает кратковременную защиту от экспериментальной церебральной малярии у мышей. Вакцина. 2020;8(4):745.

73. Родригес А., Шелленберг Дж.А., Рот А., Бенн К.С., Ааби П., Гринвуд Б. Ревакцинация вакциной Bacillus Calmette-Guerin (БЦЖ) не снижает заболеваемость малярией у африканских детей. Троп Мед Инт Здоровье. 2007;12(2):224–9.

74. Ли Х, Ван Х, Ю Х, Саха Г, Калафати Л, Иоаннидис С, Митрулис И, Нетеа М.Г., Чавакис Т, Хаджишенгаллис Г. Неадаптивная врожденная иммунная тренировка миелопоэза связывает сопутствующие воспалительные заболевания. Клетка. 2022;185:1709–27.