Гипоксия мозга, нейрокогнитивные нарушения и качество жизни людей после COVID-19. Часть 1

Абстрактный

ЦельСистемная гипоксия возникает при инфекции COVID-19; однако неизвестно, возникает ли церебральная гипоксия у выздоравливающих лиц. У нас есть данные о других состояниях, связанных с воспалением центральной нервной системы, о том, что в мозге может возникать гипоксия. Если это так, гипоксия может снизить качество жизни и функцию мозга. Это исследование было проведено с целью оценить, возникает ли гипоксия мозга у людей после выздоровления от острой инфекции COVID-19 и связана ли эта гипоксия с нейрокогнитивными нарушениями и снижением качества жизни.

Цистанхе может действовать как средство против усталости и повышения выносливости, а экспериментальные исследования показали, что отвар цистанхе трубчатой ​​может эффективно защищать гепатоциты и эндотелиальные клетки печени, поврежденные у плавающих мышей, несущих вес, повышать экспрессию NOS3 и стимулировать печеночный гликоген. синтез, тем самым оказывая эффективность против усталости. Экстракт цистанхе трубчатой, богатый фенилэтаноидными гликозидами, может значительно снизить уровни креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и лактата в сыворотке крови, а также повысить уровни гемоглобина (HB) и глюкозы у мышей ICR, и это может играть роль в борьбе с усталостью, уменьшая повреждение мышц. и задержка накопления молочной кислоты для накопления энергии у мышей. Таблетки соединения Cistanche Tubulosa значительно продлевали время плавания с весовой нагрузкой, увеличивали запас гликогена в печени и снижали уровень мочевины в сыворотке после тренировки у мышей, демонстрируя его эффект против усталости. Отвар цистанхиса может повысить выносливость и ускорить устранение усталости у тренирующихся мышей, а также может снизить повышение уровня креатинкиназы в сыворотке после нагрузки и сохранить нормальную ультраструктуру скелетных мышц мышей после тренировки, что указывает на его действие. повышения физической силы и борьбы с усталостью. Цистанхис также значительно продлил время выживания мышей, отравленных нитритом, и повысил устойчивость к гипоксии и усталости.

Нажмите на решение проблемы умственного истощения.

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】

МетодыИспользуя частотную спектроскопию ближнего инфракрасного диапазона (fdNIRS), мы измерили насыщение тканей мозга кислородом (St O2) (показатель гипоксии) у участников, которые заразились COVID-19 по крайней мере за 8 недель до исследовательского визита, и у здоровых людей из контрольной группы. . Мы также провели нейропсихологическое обследование и оценку качества жизни, связанного со здоровьем, усталости и депрессии.

Полученные результатыПятьдесят шесть процентов участников, перенесших COVID-19, сообщили о наличии стойких симптомов (из списка 18), при этом наиболее частыми симптомами были усталость и затуманивание сознания. Наблюдалась градация снижения уровня оксигемоглобина между контрольной группой, нормоксичной и гипоксической пост-COVID-19 группой (31,7±8,3 мкМ, 27,8±7,0 мкМ и 21,1±7,2 мкМ соответственно). p=0.028, p=0.005 и p=0.081). Мы обнаружили, что у 24% выздоравливающих людей, перенесших инфекцию после COVID-19, наблюдалось снижение St O2 в мозге, и это связано со снижением неврологических функций и качества жизни.

ИнтерпретацияМы полагаем, что описанная здесь гипоксия будет иметь последствия для здоровья этих людей, и это отражается в корреляции гипоксии с большей симптоматикой. С помощью технологии пальцев в сочетании с нейропсихологической оценкой мы сможем идентифицировать людей, подверженных риску возникновения симптомов, связанных с гипоксией, и нацеливаться на людей, которые, вероятно, будут реагировать на лечение, направленное на улучшение оксигенации головного мозга.

Ключевые словаГипоксия головного мозга · Церебральная гипоксия · Состояние после COVID-19 · Насыщение кислородом тканей головного мозга · Спектроскопия в ближней инфракрасной области частотного диапазона

Введение

Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19) — это острое вирусное заболевание, вызываемое тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2). Первоначально считалось, что это в значительной степени влияет на дыхательную систему. В настоящее время признано, что COVID-19 может серьезно влиять на другие системы органов, включая мозг, сердце, почки, печень, скелетные мышцы и кожу [1, 2]. Около 34% людей получают неврологический или психиатрический диагноз в течение 6 месяцев после заражения COVID-19 [3]. Сообщалось о стойких симптомах после очевидного устранения SARS-CoV-2 [4–6]. Это называется синдромом длительного COVID, долговременным COVID или постострым синдромом COVID-19 (PACS), при котором после выздоровления от острой фазы человек все еще чувствует симптомы [7]. Каждый пятый человек в возрасте 18–34 лет, не имеющий хронических заболеваний, сообщил, что не вернулся к исходному состоянию здоровья после острого заболевания COVID-19 [5]. Стойкие неврологические симптомы после острого заболевания COVID-19 также были зарегистрированы у людей с легким течением заболевания, большинство из которых никогда не были госпитализированы во время острого заболевания COVID-19, были здоровы и активны до заражения и менее 50 лет [8]. Кроме того, у пациентов с сопутствующими заболеваниями, выздоровевших от острого заболевания COVID-19, 87% сообщили о стойких симптомах в течение 60 дней после выздоровления от острого заболевания [6].

Хорошо известно, что системное воспаление может вызывать нейровоспаление и клеточные изменения, которые могут нарушать когнитивные функции [9, 10], а у пациентов с COVID-19 сообщалось о когнитивных нарушениях [11]. Кроме того, широко сообщается о неврологических осложнениях у выживших после COVID-19, включая легкую спутанность сознания, миалгии, головные боли, энцефалопатию, головокружение, а также потерю или изменение вкуса и обоняния [3, 12]. С самого начала пандемии было известно, что системная гипоксия является ключевым признаком инфекции COVID-19 [13].

Однако неизвестно, существует ли гипоксия в головном мозге, а если есть, то происходит ли это при нормальном уровне системной оксигенации крови. Ранее мы предположили, что воспалительные реакции в головном мозге могут привести к гипоксии и что эта гипоксия может усугубить воспаление, тем самым создавая цикл гипоксия-воспаление [14]. Мы также обнаружили гипоксию у людей с рассеянным склерозом и первичным билиарным холангитом, оба состояния, по-видимому, вызывают воспаление в головном мозге [15, 16].

Мы стремились определить, существует ли гипоксия мозга у людей после COVID-19 и есть ли связь с нейрокогнитивными нарушениями и качеством жизни. Мы можем обнаружить эту гипоксию с помощью измерения насыщения кислородом тканей головного мозга (St O2) с помощью NIRS в частотной области (fdNIRS) [15]. Этот метод также позволяет измерить рассеяние света, которое может быть связано с изменениями в митохондриях [17]. В исследовании по изучению параметров NIRS у лиц с острой горной болезнью наблюдалось увеличение светорассеяния без изменения поглощения, что свидетельствовало о гипоксии-индуцированном отеке мозга [18]. Следовательно, наша мера гипоксии также может быть связана с вазогенным, клеточным, осмотическим или интерстициальным отеком мозга. Мы предположили, что у части выздоравливающих людей после COVID-19 будет наблюдаться корковая гипоксия, которая будет связана с усилением симптоматики и будет возникать даже при нормальном насыщении артериальной крови кислородом (SaO2).

Мы сообщаем, что гипоксия головного мозга наблюдалась примерно у 24% людей, перенесших заболевание COVID-19 в течение как минимум 8 недель, несмотря на нормальное артериальное насыщение и отсутствие признаков лихорадки. Более того, мы показываем, что гипоксия была связана с плохой нейропсихологической оценкой, депрессией, усталостью и снижением качества жизни, связанного со здоровьем.

Материалы и методы

Предметы

В исследование были включены здоровые контрольные группы в возрасте 18–65 лет (n=17), которые не курили (никотин или марихуана), не имели недавних системных инфекций и не имели в анамнезе сердечно-сосудистых/сосудистых заболеваний или нейропсихологических заболеваний. Мы набрали 34 участника из общей популяции, которые заразились COVID-19 как минимум за 8 недель до исследовательского визита. Критерии исключения включали курильщиков (никотин или марихуана), сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и другие системные воспалительные заболевания, такие как синдром воспалительного кишечника, астма, аутоиммунные заболевания, целиакия, гломерулонефрит и гепатит. Участники, перенесшие COVID-19, были проверены на наличие сохраняющихся симптомов. Демографические данные участников приведены в Таблице 1. Все участники предоставили письменное информированное согласие до начала участия. От участников, изображенных на рис. 1, было получено информированное согласие на публикацию идентифицирующих изображений в онлайн-публикации с открытым доступом.

Сбор данных начинался не ранее, чем через 20 минут после входа участников в лабораторию. Это время было использовано для получения согласия. Этот спокойный 20-минутный период поможет свести к минимуму физиологические изменения, которые могут возникнуть в результате предыдущих занятий. Мы также спросили о физической активности за предыдущие 6 часов.

NIRS-измерение

Измерения пальцев проводились на лобной коре головного мозга с использованием системы количественного определения, называемой ISS (спектрометр ближнего инфракрасного диапазона частотной области OxiplexTS, модель 96,208, ISS Inc., Шампейн, Иллинойс, США) (рис. 1). Принцип действия этого коммерчески доступного оборудования и его применение подробно описаны в работах [18–20].

Вкратце, зонд fdNIRS состоит из одного оптоволоконного детектора и восьми волоконно-оптических источников с расстоянием между источником и детектором 2,0–3,5 см. Исходные волокна излучали ближний ИК-свет с длиной волны 690 и 824 нм. Излучаемый свет имел частоту амплитудной модуляции 110 МГц, и свет излучался одним источником одновременно в соответствии с непрерывным циклом, в котором восемь источников поочередно включались и выключались. Оценка коэффициентов тканевого поглощения на нескольких длинах волн позволяет рассчитать концентрацию окси- и дезоксигемоглобина (HbO и HHb) с использованием закона Бера-Ламберта. Микрососудистая корковая оксигенация (St O2) рассчитывается по формуле:

StO2=[HbO]∕([HbO] + [HHb]). (1)

Перед сбором данных систему fdNIRS прогревали не менее 30 мин и калибровали с использованием фантомного калибровочного блока с известными коэффициентами поглощения и рассеяния. Во время сбора данных участников просили спокойно и прямо сидеть на стуле. Зонд располагался симметрично как на правой, так и на левой стороне лба участника, данные собирались в течение примерно 1 минуты с каждой стороны и усреднялись (рис. 1). Данные собирали с частотой 2 Гц, что дало в общей сложности 120 точек данных на каждого субъекта. fdNIRS количественно определяет абсолютные значения HbO и HHb. Это позволяет рассчитать насыщение оксигемоглобином микрососудистых тканей (St O2), что служит индикатором состояния оксигенации головного мозга. Абсолютный уровень коэффициентов поглощения и рассеяния (мка и мкс соответственно) на длинах волн 690 и 824 нм определялся по измеренной интенсивности (переменного или постоянного тока) и фазовому сдвигу на МКС с использованием теории миграции фотонов [21]. Детали математического уравнения и допущений обсуждаются Hammer et al. [21].

Системную сатурацию кислорода и частоту сердечных сокращений измеряли на пальце с помощью пульсоксиметрического устройства (Nonin Medical, Inc. Миннеаполис, Миннесота, США, модель 9500 Оксиметр).

Измерение барабанной температуры проводилось с помощью барабанного термометра (Braun Thermoscan IRT 6520 ExacTemp).

Нейропсихологическое обследование

Всем участникам была проведена батарея нейропсихологических тестов. Это включало контроль качества с использованием теста на имитацию памяти (TOMM), устного теста модальности символов и цифр (SDMT) для проверки скорости обработки визуальной информации, контроля теста словесных ассоциаций (COWAT) для проверки языка и беглости речи, а также теста на сложение слуховых последовательных серий. (PASAT) для проверки внимания, концентрации, скорости обработки слуховой информации и рабочей памяти.

В тесте COWAT участникам было предложено за 1 минуту перечислить как можно больше слов, которые начинались с букв алфавита F, A, а затем S, за исключением имен собственных или слов с разными окончаниями. Оценка за каждое испытание представляла собой сумму правильных ответов, исключая повторы и нарушения правил. Первичным показателем результата теста COWAT была сумма правильных ответов в исследовании FAS. Этот показатель был преобразован в z-показатель с использованием нормативных данных здоровой контрольной группы [22] для учета возраста и уровня эффектов, связанных с образованием. Расчет z-показателя демонстрируется уравнением:

В четвертом исследовании COWAT участников попросили перечислить как можно больше животных, имена которых начинались с любой буквы алфавита. Общий балл конвертировали в z-показатель с использованием нормативных данных без поправки на образование, а z-показатель рассчитывали по уравнению:

SDMT — это тест на время 90-, в котором участники использовали справочный ключ для сопоставления чисел (1–9) с девятью рандомизированными геометрическими фигурами [23]. Общее количество правильно записанных совпадающих пар подсчитывалось для получения общего балла, который конвертировался в z-показатель.

Для PASAT записанная серия из 61 номера (1–9) воспроизводилась вслух со скоростью одно число каждые 3 секунды. Участникам было предложено добавить каждое произнесенное число к числу, которое было представлено ранее. Перед тестовым испытанием участники выполняли до трех тренировочных испытаний, состоящих всего из 11 чисел. Участники приступали к тесту только после того, как продемонстрировали достаточное понимание задания. Оценка PASAT представляла собой сумму правильных ответов с максимальным баллом 60 [24]. Это значение было преобразовано в z-показатель с использованием нормативных данных здоровой контрольной группы населения (полученных из руководства PASAT) для учета уровня эффектов, связанных с образованием.

Оценка качества жизни, связанного со здоровьем, утомляемости и депрессии, измеренная только у участников после COVID-19.

Анкеты включали оценку качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), с использованием 36-инструмента пунктов для взрослых, RAND 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) [25], Шкала функциональной оценки терапии хронических заболеваний и усталости (FACIT-F) для оценки усталости [26] и второе издание опросника депрессии Бека (BDI-II).

У участников COVID-19 качество жизни человека измерялось с помощью 36-опроса в краткой форме (SF-36). Участников попросили оценить качество своей жизни по сравнению с тем, каким оно было до заражения COVID-19 и на момент посещения. Тревогу и депрессию измеряли с помощью опросника депрессии Бека (BDI-II) [27].

SF{{0}} измеряет восемь концепций здоровья (физическое функционирование, ролевые ограничения из-за проблем с физическим здоровьем, ролевые ограничения из-за личных или эмоциональных проблем, энергия/утомление, эмоциональное благополучие, социальное функционирование, телесная боль и общее восприятие здоровья) с использованием нескольких вопросов, всего 35. Он также включает один вопрос, который указывает на предполагаемое изменение в состоянии здоровья. Ответы участников на каждый вопрос записываются таким образом, чтобы каждый оценивался от 0 до 100%, причем более высокие баллы указывают на более благоприятное состояние здоровья. Этот опросник представляет собой общий инструмент оценки качества жизни человека, который полезен для сравнения общих и конкретных групп населения, а также относительного бремени состояния здоровья, в данном случае инфекции COVID-19 [28].

FACIT-F (версия 4) — это 13-опросник для самоотчета, который измеряет тяжесть и влияние уровня усталости человека во время его обычной повседневной деятельности за последнюю неделю. Уровень утомления измеряется по четырехбалльной шкале Лайкерта (от 4=совсем не утомлен до 0=очень сильно утомлен) [29]. Баллы по подшкалам рассчитываются путем сначала перестановки отрицательно заявленных пунктов (вычитания ответа из «4»), а затем суммирования необработанных баллов (0–4). Общий балл затем выводится путем суммирования баллов по субшкалам. Оценка подшкалы усталости участников варьируется от 0 до 52, где более низкий балл указывает на более сильную усталость, а точка отсечения, предполагающая клинически значимую усталость, установлена ​​на уровне <34 [30, 31]. Хотя не существует золотого стандарта для измерения усталости, FACIT-F применяется при таких заболеваниях, как рак, ВИЧ, волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анемия, ХОБЛ, болезнь Паркинсона и постинсультный синдром [32–38]. и является действительным и надежным [36, 39, 40]. Мы не претендуем на валидацию использования FACIT-F (версия 4) для «диагностики» усталости у людей с состояниями после COVID-19; однако мы используем оценку<34 as a crude indication of clinically relevant fatigue.

BDI-II — это 21-опросник для самоотчета, который оценивает степень распространенных депрессивных симптомов, возникших за последние 2 недели. В этом опроснике используется шкала от 0 до 3, а ответы по всем пунктам суммируются, чтобы получить общий балл от 0 до 63, причем более высокий балл указывает на более высокий уровень депрессии [27].

Полученные результаты

Мы набрали 17 здоровых людей из контрольной группы и 34 человека, у которых был COVID-19 и у которых прошло не менее 8 недель после постановки диагноза инфекции SARS-CoV-2 (Таблица 1). Мы просили испытуемых сидеть в течение 20 минут, чтобы стандартизировать упражнения. Кроме того, мы записывали физические упражнения за последние 24 часа. Четыре участника после COVID-19 из группы с нормоксией и двое из группы с гипоксией сообщили о периоде физических упражнений перед исследовательским визитом. Ни одно из значений этих шести участников не выходило за пределы двух стандартных отклонений от их соответствующих средних значений. Таким образом, мы предполагаем, что предыдущая деятельность не повлияла на наши результаты.

Из 34 человек, переболевших COVID-19, 19 сообщили о наличии у них стойких симптомов, определяемых как наличие как минимум двух симптомов, указывающих на длительное течение заболевания COVID. Наиболее частыми симптомами были усталость и затуманивание сознания. Не было различий между здоровыми участниками контрольной группы и участниками после COVID-19 по возрасту, SaO2% (% насыщения артериальной крови кислородом), частоте сердечных сокращений (ЧСС) (BPM) и барабанной температуре (градусы) (таблица 1).

Сравнение контрольной группы и всех участников после COVID-19

Мы сравнили всех людей после COVID-19 с контрольной группой (рис. 2 и таблица 1).

Существуют разные способы определения гипоксии. Отправной точкой является проверка того, имеет ли население после COVID-19 более низкий уровень St O2, чем контрольная группа. Используя t-критерий Уэлча, мы показываем, что население после COVID-19 значительно отличается от здорового контроля (нижний, p=0.037). Средние значения между группами составляют 63,1±3,4% и 60,1±6,9% (среднее ±SD) для контрольной группы и группы COVID-19 соответственно. Соответствующие коэффициенты вариации составляют 5,4% и 11,5%. Отметим, что коэффициент вариации выше в группе после COVID-19. Если мы придерживаемся консервативной точки зрения, что гипоксия определяется как 2xSD ниже контрольного среднего значения, общее среднее значение ±SD для контроля составляет 63,1±3,4%, тогда все, что ниже 56,3%, будет гипоксией. Восемь участников после COVID-19 (34 или 24%) страдали гипоксией, в то время как ни один из участников контрольной группы не мог быть классифицирован как гипоксический.

Несмотря на почти полное отсутствие критерия статистической значимости (p=0.053), общий гемоглобин у участников, перенесших COVID-19, был ниже по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (43,4±10,2 мкМ против 49,8±11,1 мкМ, среднее значение). ±СД). Коэффициент рассеяния (мкс) при 690 и 824 нм и коэффициент поглощения (мка) при 824 нм были значительно ниже у участников, перенесших COVID-19, по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, тогда как МКа при 690 нм существенно не отличался между группами. .

Все нейропсихологические оценки показывают значительные нарушения у участников, перенесших COVID-19, по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы: тест модальности символов и цифр (SDMT), пероральный (-0,62±1,20 против 0,98± 1,08 р.<0.001); control of word association (COWAT) for FAS (− 0.61 ± 0.90 vs.  − 0.02 ± 0.62 p = 0.010); and animals (− 0.26 ± 1.02 vs.  0.29±0.51 p=0.016) and paced auditory serial addition test  (PASAT) (−0.42±0.84 vs. 0.33±0.68 p=0.002).

Сравнение участников контрольной группы и участников после COVID-19, сгруппированных как нормоксические или гипоксичные.

Мы разделили участников, перенесших COVID-19, на группы с гипоксией и нормоксией (таблица 2). Однофакторный дисперсионный анализ, когда данные были нормально распределены, или тест Крускала-Уоллиса проводился между здоровым контролем, нормоксичной и гипоксической группами. Участники с гипоксией измерялись в среднем через 7 месяцев (диапазон 3–15) после заражения, а участники с нормоксией — через 8 месяцев (диапазон 2–19) после заражения. Между группами с нормоксией и гипоксией после COVID-19 наблюдались значительные различия по параметрам fdNIRS St O2 (p<0.001), oxyhemoglobin (p=0.007), and µs at 690 and 824 nm (p=0.020 and p=0.031, respectively). In post hoc analysis, there was no significant difference in St O2 between normoxic post-COVID-19 participants and healthy controls; however, as expected, hypoxic post-COVID-19 participants had lower St O2 compared with healthy controls and normoxic post-COVID-19 participants. HBO was significantly lower in hypoxic post-COVID-19 participants compared with healthy controls, and there were no significant differences between normoxic post-COVID-19 participants vs. healthy controls and normoxic vs. hypoxic post-COVID-19 participants (Table 2).

Возможно, нам следует использовать возраст в качестве ковариаты. Несмотря на то, что критерий статистической значимости (p=0,054) почти не был соблюден, участники с гипоксией после COVID-19 имели более высокий возраст по сравнению с группой нормоксиков и здоровыми контрольными группами (таблица 2). Когда мы провели одномерный анализ с St O2 в качестве зависимого значения, группой в качестве фиксированного фактора и возрастом в качестве кофактора, группы были близки к значительным различиям (p=0,052), в то время как возраст был значимым ( п<0.001).

Когда возраст определяется группами по 10 года (например, 20–29, 30–40, 40–50 и 50–63 года), существует восемь независимых групп (4 контрольные и 4 после COVID{). {12}} группы). Одномерная общая линейная модель (GLM) с апостериорными тестами Бонферрони показала, что St O2 для контрольной возрастной группы 20–30 лет (группа 1) был выше, чем у возрастных групп 40–50 и 50–63 лет после COVID-19. лет, а в группе 20–30 лет после COVID-19 этот показатель был выше, чем в возрастных группах 40–50 и 50–63 лет после COVID-19. Если мы сгруппируем по возрасту, мы сможем идентифицировать людей с гипоксией, рассчитав, сколько из них в 2xSD ниже контрольного среднего значения. Порог St O2 для гипоксии в возрастных группах следующий: 20–30 (57,7%), 30–40 (55,1%), 40–50 (56,0%) и 50–63 года (57,1%). В этих четырех возрастных группах число субъектов с COVID-19, испытывающих гипоксию, составило 1, 1, 4 и 3 соответственно, или всего 9 (26%). Не было контрольных групп, которые можно было бы классифицировать как гипоксические.

Таким образом, если мы проведем простое сравнение средних значений, то значения St O2 в контрольной группе и группах после COVID-19 будут разными и очень близкими к разным с помощью одномерного дисперсионного анализа с возрастом в качестве кофактора. Более ясная картина появится, если мы посмотрим, сколько людей в разных группах имеют гипоксию, если их уровень более чем в 2 раза ниже контрольного среднего значения. С поправкой на возраст или нет, эта цифра составит 26% или 24% соответственно. Эти данные показывают, что примерно четверть людей, перенесших COVID-19, страдают значительной гипоксией головного мозга. Учитывая эти результаты, мы будем использовать консервативное пороговое значение гипоксии (56,3%) для всех дальнейших анализов.

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】