Система ренин-ангиотензин мозга как новая и потенциальная терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера
Mar 22, 2022
Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com
Рауль Лоэра-Валенсия 1,*, Франческа Эроли 1, Сара Гарсия-Птачек 2,3 и Сильвия Майоли 1,*
1 Центр исследований болезни Альцгеймера, Департамент нейробиологии, науки и общества, отделение нейрогериатрии, Каролинский институт, 171 64 Стокгольм, Швеция;
2 Центр исследований болезни Альцгеймера, отделение нейробиологии и общества, отделение клинической гериатрии, Каролинский институт, 171 64 Стокгольм, Швеция;
3 Тема старения и воспаления, Тема старения мозга, Больница Каролинского университета, 141 57 Стокгольм, Швеция
Абстрактный
Активация ренин-ангиотензиновой системы головного мозга (РАС) играет ключевую роль в патофизиологии когнитивных функций. Хотя RAS головного мозга изучалась ранее в контексте гипертонии, мало что известно о ее роли и регуляции в отношении функции нейронов и ее модуляции. Адекватный приток крови к мозгу, а также правильная очистка от побочных продуктов метаболизма имеют решающее значение при наличии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). Препараты, ингибирующие РАС (RASi), которые могут проникать в центральную нервную систему, дали неясные результаты в улучшении когнитивных функций у пациентов с БА. Следовательно, в клинических испытаниях рассматривается только одна терапия Rasi для модификации AD. Более того, роль негенетических факторов, таких как гиперхолестеринемия, в патофизиологии БА остается в значительной степени не охарактеризованной, даже когда существуют доказательства того, что это может привести к изменению РАС и когнитивных функций на животных моделях. Здесь мы пересматриваем данные о функции РАС головного мозга в когнитивных процессах и патогенезе БА и суммируем доказательства, связывающие ее с гиперхолестеринемией и другими факторами риска. Мы рассматриваем существующие лекарства для Rasi-терапии и показываем исследования новых лекарств, включая низкомолекулярные и нанотехнологии доставки, которые могут воздействовать на РАС головного мозга с потенциально высокой специфичностью. Мы надеемся, что дальнейшие исследования функции и модуляции РАС головного мозга приведут к инновационным методам лечения, которые, наконец, смогут улучшить нейродегенерацию при БА.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; ренин-ангиотензиновая система; модели мышей; познание; гипертония
Эффекты экстракта цистанхе пустынной
1 Ренин-ангиотензиновая система (РАС) в головном мозге
С тех пор, как она была впервые описана 120 лет назад, постоянно открываются новые компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в различных тканях и физиологических состояниях, что говорит нам о присущей ей сложности [1], которая усиливается в головном мозге, где сложные распределение между нейроглиальной сетью и сосудистой сетью, гомеостаз жидкости и метаболический циркадный контроль затрудняют выделение и изучение. В то время как ведутся жаркие споры о значимости РАС в головном мозге для контроля сердечно-сосудистой функции и регуляции артериального давления (АД) [2,3], упускается из виду наиболее важная особенность системы РАС головного мозга, а именно ее роль. в познании и нейродегенерации. Чтобы раскрыть эту важную роль системы РАС мозга, мы рассмотрим некоторые доказательства, подтверждающие существование системы РАС мозга, а затем обсудим ее значение для познания и в отношении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). Кроме того, в прошлом году было обнаружено, что периферическая РАС участвует в патогенезе COVID-19, поскольку SARS-CoV2 использует и модулирует экспрессию фермента ангиотензина 2 (ACE2), чтобы опосредовать его проникновение в слизистая оболочка [4]. Были сообщения о неврологических симптомах, а недавнее исследование изображений, проведенное Британским биобанком (предварительная экспертная оценка), продемонстрировало потерю объема в левой парагиппокампальной, орбитофронтальной и островной областях даже после легкой инфекции COVID-19, показывая, что центральная нервная система также поражается COVID-19. Эти неврологические эффекты могут включать RAS [5], особенно потому, что ACE2 экспрессируется в нейронах и микроглии (рис. 1 и 2).
Рисунок 1. Гены системы RAS в клетках мозга мыши. На рисунке показаны гены, экспрессированные в основных типах клеток мозга мыши, полученные с помощью секвенирования одиночных клеток. Гены, выделенные черным цветом, демонстрируют повышенную экспрессию (как количество копий, так и количество экспрессирующих одиночных клеток) в этом типе клеток. Агт-ангиотензиноген. Аце-ангиотензинпревращающий фермент. Ace2 Ангиотензинпревращающий фермент 2. Рецептор ангиотензина II Agtr2-типа-2. Рецептор ангиотензина II типа Agtr1a -1A. Рецептор ангиотензина II Agtr1b-типа-1B. Белок, ассоциированный с рецептором ангиотензина II Agtrap-Type-1. Рецептор ренина Atp6ap2-. Рен1-Ренин-1. Рецептор, связанный с G-белком, связанный с MasR-Mas. AP-A-аминопептидаза A (также известная как Enpep). AP-N-аминопептидаза N (также известная как Anpep). Rnpep — это ген аминопептидазы B (также известный как AP-B). Lnpep — это ген, кодирующий рецептор ангиотензина IV. Обратите внимание, что данные об экспрессии были получены от животного дикого типа, и отсутствие экспрессии генов в определенных типах клеток может означать, что такие гены экспрессируются в конкретной ситуации, такой как воспаление или AD.
Рисунок 2. Компоненты РАН головного мозга. Из типов клеток в головном мозге нейроны — это те, которые экспрессируют гены, составляющие классический путь ангиотензина, от образования ангиотензиногена (АГТ), который преобразуется ренином в ангиотензин I (AngI), который затем превращается в ангиотензин II (AngII) ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). Ренин может сигнализировать рецепторам ренина (RENR), для которых нейроны имеют высокий уровень экспрессии (отмечены черным цветом). AngII может сигнализировать рецепторам AT1R и AT2R, присутствующим в нейронах. Связывание AngII с AT1R обычно считается вредным (красные стрелки), тогда как связывание с AT2R оказывает нейропротекторное действие (синие стрелки). AngII может быть преобразован в Ang1-7 с помощью ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), а его связывание с рецептором Mas (MASR) часто связано с расширением сосудов, противовоспалительным действием и снижением окисления (также синего стрелки). Для нового пути RAS аминопептидазы A и B (AP-A/AP-B) могут превращать AngII в ангиотензин III (AngIII), который затем преобразуется в ангиотензин IV (AngIV) аминопептидазой B. Примечательно, что следующий аминопептидаза в пути, аминопептидаза-N (AP-N) экспрессируется только в небольшом подмножестве олигодендроцитов, что ставит вопрос о том, может ли AngIII достигать олигодендроцитов для преобразования в AngIV, который затем связывает AT4R, расположенные во всех типах клеток. Точно так же олигодендроциты и микроглия экспрессируют только ACE и ACE2 соответственно, что ставит вопрос о происхождении его канонических субстратов. Кроме того, астроциты имеют высокий уровень экспрессии AGT, что позволяет предположить, что они могут транспортировать его в нейроны для метаболизма. Наконец, AngII также может поступать с периферии, поскольку эндотелиальные клетки экспрессируют АПФ. Вероятно, нарушение ГЭБ при БА (форма звезды) способствует инфильтрации AngII в головной мозг и его связыванию с астроцитами и микроглией, которые имеют только AT1R и могут активировать воспалительные каскады, в то же время вызывая вазоконстрикцию. AD может усиливать красные стрелки и уменьшать синие. Рисунок основан на данных экспрессии одной клетки, показанных на рисунке 1. Типы клеток не в масштабе, и на этой диаграмме не предполагается локализация органелл.
2. Все ключевые игроки РАС присутствуют в мозгу.
Имеются многолетние доказательства присутствия ренина и ренин-подобной активности в нейрональных клетках и головном мозге в целом. Ренин был идентифицирован в первичных нейрональных и глиальных клетках крыс [7], а иммуногистохимические методы показывают ренин-подобную активность в головном мозге крыс и мышей [8]. Развитие молекулярных методов показывает, что промоторные области нескольких генов RAS активны в головном мозге [9], но в настоящее время экспрессию генов RAS можно проверить в библиотеках секвенирования отдельных клеток мозга мышей и человека, где это очевидно. что многие компоненты системы RAS, такие как ренин, ангиотензиноген, аминопептидазы и специфичные для RAS вторичные мессенджеры, экспрессируются в одном или нескольких типах клеток головного мозга, как показано на рисунках 1 и 2 [6,10–12]. Это подтверждает исходные данные, согласно которым экспрессия мРНК ангиотензиногена была впервые описана в астроцитах [13], а затем также описана в нейронах [14]. Наконец, имеются обширные физиологические данные о функции системы РАС головного мозга и ее эффектах, например, когда ренин или ангиотензин II (Анг II) вводятся централизованно в мозг крыс, вызывая повышение системного артериального давления (АД). [15], либо с использованием трансгенных крыс с дефицитом ангиотензиногена головного мозга, у которых развивается несахарный диабет с системным снижением АД [16].
3. Обзор сигнализации RAS
Классический путь модуляции кровяного давления RAS на периферии начинается с высвобождения ренина почечными артериолами в кровоток. Затем ренин превращает ангиотензиноген (Agt) в ангиотензин I (Ang I), который затем трансформируется в ангиотензин II (Ang II) под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Связывание Ang II с рецепторами ангиотензина 1 (AT1R) приводит к вазоконстрикции, а связывание с рецепторами ангиотензина 2 (AT2R) вызывает вазодилатацию [17]. В контексте головного мозга как ренин, так и ангиотензиноген будут продуцироваться астроцитами и другими клетками в таких областях, как миндалевидное тело, ретикулярная формация, области СА1 и СА3 гиппокампа [9]. Затем активность модуляции АД зависит от эндотелиальных клеток и клеток гладкой мускулатуры, экспрессирующих ATR, и MAS-рецепторов, связанных с G-белком (MasR), которые могут вызывать вазоконстрикцию или вазодилатацию. Мы составили обзор передачи сигналов RAS головного мозга в различных типах клеток на основе данных об экспрессии одиночных клеток, показанных на рисунке 2. В этой связи образование Ang II и AngIII обычно считается вредным для функции нейронов, учитывая, что связывание с AT1R приводит к к вазоконстрикции, которая может запускать агрегацию белков и снижать доступность глюкозы для нейронов, как будет обсуждаться позже в этой работе. В том же контексте связывание Ang 1–7 с MasR в глиальных клетках часто приводит к вазодилатации и противовоспалительному действию [18]. На рисунке 2 мы предполагаем, что пути, наносящие ущерб нейронной функции (отмечены красным), будут усилены при БА, а нейропротективные пути (стрелки синим цветом) будут снижены. Мы хотим подчеркнуть, что предлагаемая нами структура основана на профиле экспрессии отдельных клеток головного мозга. Таким образом, взаимодействие нейронов и глии, модуляция и активность генов RAS головного мозга еще предстоит полностью выяснить. Точно так же отсутствие определенных генов может указывать на то, что они будут экспрессироваться при различных физиологических или патологических состояниях, таких как воспаление или нейродегенерация.
4. Актуальность мозговой РАС в познании и болезни Альцгеймера
Высокое АД является известным фактором риска БА [19,20]. Высокое АД может способствовать развитию БА и других типов деменции, отрицательно влияя на перфузию головного мозга, проницаемость гематоэнцефалического барьера и клиренс сосудов от бета-амилоида. Влияние РАС на динамику мозгового кровотока нельзя недооценивать. Метаболические теории нейродегенерации подтверждают, что уменьшение притока крови к мозгу с уменьшением доставки глюкозы к нейронам является причиной гибели клеток и может усугубить нейровоспаление [21–23]. Кроме того, фактор сердечно-сосудистого риска (ССЗ), такой как гиперхолестеринемия, может способствовать этому эффекту за счет изменения аминопептидаз A и N (AP-A и AP-N), как сообщалось ранее на модели трансгенных мышей (CYP27Tg), сверхпродуцирующих {{9 }}гидроксихолестерол (27-OH), метаболит холестерина, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В этой модели потребление глюкозы снижено во всех основных областях мозга из-за повышенного уровня 27-OH. Наряду с изменениями АР-А и АР-N у этих животных в 9-месячном возрасте наблюдалось снижение пространственной памяти в водном лабиринте Морриса [24]. Важно отметить, что недавние полногеномные ассоциативные исследования идентифицировали ACE как ген, связанный с предрасположенностью к AD [25]. Один из этих кодирующих вариантов ACE (ACE1 R1279Q) был недавно исследован на новых моделях мышей, и было обнаружено, что он приводит к нейродегенерации и воспалению гиппокампа. Эта нейродегенерация была более выражена у самок мышей, что указывает на возможный механизм более высокой восприимчивости женщин к БА [26].
Экспрессия АПФ в ткани головного мозга при БА была связана с нагрузкой бета-амилоидом (А) и тяжестью БА. Уровни ACE в спинномозговой жидкости (CSF) были связаны с уровнями A [27] и риском позднего начала AD [28]. Уровни ACE CSF были повышены при легких когнитивных нарушениях (MCI) и случаях AD [29], и была обнаружена положительная корреляция холестерина и 27- OH с участниками системы RAS у пациентов с AD, связывая метаболизм холестерина с регуляцией RAS в головном мозге. В другом исследовании активность АПФ была повышена в головном мозге при БА и коррелировала со стадиями Браака, в то время как уровни АПФ снижались в ЦСЖ у пациентов с БА [30]. Кроме того, анализ вскрытий головного мозга выявил повышенные уровни Agt и Angi/II у пациентов с БА. Повышение Агт обнаружено преимущественно в глиальных клетках [29], что свидетельствует о возможном нарушении синтеза Агт или его расщеплении на поздних стадиях БА. Анг II опосредует несколько нейропатологических процессов при БА [31], и недавно он был выбран для вмешательства в клинических испытаниях фазы II БА [32]. Недавние данные свидетельствуют о том, что ангиотензин IV (AngIV) и его рецептор (AT4R) могут быть потенциальными терапевтическими мишенями [33,34], поскольку вмешательства в его передачу сигналов улучшают когнитивные функции и сосудистый кровоток в мозге моделей мышей с болезнью Альцгеймера [35,36]. Таким образом, мы выделили генерацию AngIV и его связывание с AT4R как полезный путь (рис. 2). Тем не менее, эти результаты еще предстоит перенести на человека, а широкая активность и локализация AT4R делают его сложной фармакологической мишенью. Модуляция АД в головном мозге также напрямую связана с недавно описанной глимфатической системой. Лимфатическая система представляет собой сложную сеть, образованную пространством между сосудами головного мозга и конечными отростками астроглии [37]. Эта система наблюдает за выведением токсичных метаболитов, образующихся в результате активности нейронов, и контролируется циркадным ритмом.
Во время сна поток спинномозговой жидкости увеличивается в периваскулярном пространстве, а токсичные белки, такие как бета-амилоид, выводятся с большей скоростью, чем в состоянии бодрствования [38]. Интересно, что артериальная гипертензия снижает поток спинномозговой жидкости через лимфатическую систему из-за ее связи с артериальным поступлением крови в головной мозг [39]. Было высказано предположение, что изменения в функции глимфатической системы могут стимулировать агрегацию белков и способствовать нейродегенерации при различных протеинопатиях, включая БА [39]. Поскольку глимфатическую систему трудно изучить, ее ответ на терапию ингибирования RAS (RASi), системную или центральную, насколько нам известно, не сообщался, однако изменения в лимфатической системе очевидны у крыс со спонтанной гипертонией [39], с последствиями при нарушении клиренса А из головного мозга. Таким образом, модуляция РАС в связи с выведением спинномозговой жидкости через лимфатическую систему головного мозга является очень новым и потенциально многообещающим направлением исследований.
Экстракт цистанхе пустынной противовоспалительный
5. Препараты РАС при БА
Из-за взаимосвязи между риском ССЗ и БА фармакологическая регуляция системной РАС изучалась в отношении когнитивных функций и БА. В последние годы все больше внимания уделяется перепрофилированию антигипертензивных препаратов для терапии БА [40]. В нескольких эпидемиологических исследованиях терапия RASi была связана с отсроченным прогрессированием снижения когнитивных функций [20] и снижением риска заболеваемости деменцией [41,42]. Дополнительные данные показали корреляцию между снижением когнитивных функций при старении и гипертонией, обнаруженной в среднем возрасте, среди нелеченых участников с гипертонией [43].
Тем не менее, другие исследования не обнаружили четкой связи между терапией RASi и снижением когнитивных функций [44–47]. Мета-анализ показал, что RASi-терапия существенно не улучшает когнитивные функции [48]. Однако в двух обсервационных исследованиях сообщалось об улучшении когнитивных функций и улучшении параметров кровотока при применении блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в качестве терапии RASi [49, 50]. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) были связаны со снижением задержки амилоида у пациентов в нейровизуализационных исследованиях [51] и с меньшей патологией БА в патологоанатомическом исследовании [52]. Рамиприл не изменял уровни А в ЦСЖ [53], в то время как БРА продемонстрировали значительное снижение тау- и р-тау у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (УКН) [54] и снижение возрастного снижения А в ЦСЖ -42 у здоровых пациентов через 24 месяца лечения по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [51]. Несколько исследований препаратов РАС на моделях мышей помогают выяснить механизмы и роль РАС в головном мозге и болезни Альцгеймера, которые мы описываем в разделе ниже и резюмируем в таблице 1.
6. Лекарство RAS в моделях мышей AD
6.1. Ингибиторы АПФ
В последнее десятилетие было проведено несколько исследований на моделях деменции на мышах, чтобы выяснить, могут ли антигипертензивные препараты, воздействующие на систему РАС, оказывать благотворное влияние на когнитивные функции и механизмы, лежащие в основе этого (см. Таблицу 1). Пероральное введение центрально активного ингибитора АПФ периндоприла предотвращало и улучшало когнитивные нарушения в моделях мышей с БА за счет ингибирования активности АПФ в головном мозге [55,56]. Сообщалось также, что каптоприл, другой проникающий в ГЭБ ингибитор АПФ, задерживает развитие симптомов нейродегенерации у старых мышей Tg2576 за счет снижения активности АПФ в гиппокампе и связанной с этим продукции АФК [57]. И наоборот, в тех же исследованиях, процитированных выше [55,56], сообщалось, что не проникающие в мозг ингибиторы АПФ эналаприл и имидаприл не оказывали существенного влияния на A-индуцированный когнитивный дефицит. Исследования in vitro показали, что экспрессия АПФ способствует клиренсу А 40 и А 42 и что ингибирование АПФ антигипертензивными препаратами может усиливать отложение А (таблица 1) [65–67]. В отличие от этих наблюдений in vitro, большинство результатов in vivo не подтверждают физиологическую роль АПФ в регуляции уровней белка А в головном мозге. Действительно, у мышей с дефицитом АПФ не наблюдалось изменения концентрации А [68], а ингибирование АПФ периндоприлом и каптоприлом, по-видимому, не влияло на накопление А в головном мозге и распределение бляшек у мышей с БА [55, 56, 69]. Следовательно, потенциальный нейропротекторный эффект ингибиторов АПФ, пересекающих ГЭБ, наблюдаемый у мышей, может быть связан со снижением воспаления и окислительного стресса [56], индуцированных А, а не с изменением его уровня или образованием бляшек. С другой стороны, более недавнее исследование на АРР-трансгенных мышах вместо этого показало, что ингибирование АПФ каптоприлом значительно увеличивает отложение А и что у мышей с дефицитом АПФ повышено соотношение А 42 / А 40 [70]. Было обнаружено, что фармакологическая активация ACE2 у мышей Tg2576 с симптомами снижает уровни A 42 и IL 1- в гиппокампе и защищает от снижения когнитивных функций, что позволяет предположить, что экспрессия ACE2 может оказывать положительное влияние на A-ассоциированные когнитивные расстройства [71]. Более того, Кехо и соавт. ранее было обнаружено, что активность ACE2 снижается в мозге человека с БА [72]. В отличие от этого, в более позднем исследовании сообщалось, что ACE2 активировался в головном мозге пациентов с БА [73]. Эти противоречивые наблюдения предполагают, что необходимы дальнейшие исследования для выяснения корреляции между экспрессией гена ACE2 и его ферментативной активностью в оси RAS. Таким образом, имеются противоречивые результаты о роли АПФ в отложении А в головном мозге, и, по-видимому, необходимы дальнейшие исследования для выявления мишеней, опосредующих полезные эффекты, связанные с модуляцией АПФ.
6.2. Ингибиторы АПФ у старых мышей
Благоприятные эффекты ингибиторов АПФ также были связаны с ослаблением и физической функцией во время старения, выходя за рамки познания. В недавнем исследовании на старых самцах и самках мышей дикого типа было проведено лонгитюдное исследование влияния эналаприла на дряхлость [74]. Длительное лечение эналаприлом ослабляло слабость у самок мышей в большей степени, чем у старых мышей-самцов, без влияния на артериальное давление. Более того, лечение эналаприлом приводило к снижению уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке с более выраженным положительным эффектом у самок, чем у самцов, по сравнению с контрольными животными [74]. Эти специфические для пола и системные противовоспалительные эффекты, проявляемые непроницаемыми для ГЭБ иАПФ, могут играть роль в положительных результатах ACEi в высших функциях мозга. Еще больше усложняет ситуацию тот факт, что проницаемость многих препаратов РАС для головного мозга не установлена, особенно при длительном применении или у пожилых пациентов с более высокой проницаемостью ГЭБ [40].
6.3. Блокаторы рецепторов ангиотензина
Также было показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и особенно антагонисты рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1R) опосредуют положительное влияние на когнитивные функции в животных моделях БА. Имеются обширные исследования, сообщающие о доказательствах того, что блокаторы AT1R, такие как лозартан, валсартан, телмисартан и олмесартан, могут восстанавливать или улучшать когнитивные нарушения у мышей с AD [59–62,75]. Тем не менее, механизм, связанный с нейропротекторным действием БРА, остается неясным. Имеются противоречивые данные о том, опосредованы ли положительные эффекты БРА на когнитивные функции изменениями амилоидной патологии, например, ингибиторов АПФ. Валсартан показал способность снижать уровень мозга А в первичных культурах кортико-гиппокампальных нейронов [61]. Наоборот, лозартан не изменял ни различные количества А-видов, ни нагрузку бляшек у трансгенных мышей с АРР [59, 60]. Вместо этого сообщалось, что лозартан значительно снижает маркеры окислительного стресса в коре и гиппокампе мышей с БА до уровней дикого типа [75]. Были изучены другие подтипы рецепторов ангиотензина, чтобы выяснить механизмы, лежащие в основе преимуществ антагонизма AT1R. Блокада рецепторов ангиотензина II типа 2 (AT2R) приводит к устранению нейропротекторных эффектов, вызываемых блокаторами AT1R, что указывает на то, что AT2R являются потенциальными участниками некоторых преимуществ, вызываемых БРА. Несмотря на это, прямая активация AT2R не помогла устранить связанные с AD симптомы и невропатологию у мышей [75]. Это говорит о том, что AT2R играют роль в эффектах, вызванных БРА, хотя одного только агонизма AT2R может быть недостаточно в качестве кандидата на лечение для восстановления когнитивных нарушений при БА. Было показано, что функция рецептора ангиотензина IV (AT4R) необходима для поддержания способности лозартана спасать пространственное обучение и память у молодых животных APP [35], что также указывает на участие различных каскадов рецепторов ангиотензина/ангиотензина. Недавнее исследование на той же модели мышей APP показало, что внутривенное введение ангиотензина способно восстанавливать связанные с A когнитивные нарушения вместе со снижением окислительного стресса независимо от патологии A [36]. Это наблюдение было подтверждено увеличением клеточной пролиферации, количества новорождённых клеток и разветвления дендритов нейронов гиппокампа у мышей с AD, получавших ангиотензин IV. Когнитивное улучшение также сопровождалось восстановлением цереброваскулярной функции. Эти результаты предполагают, что БРА и, в частности, компоненты каскада ангиотензина IV/AT4R, являются многообещающими терапевтическими мишенями для профилактики и лечения связанного с БА нейронального и сосудистого дефицита [33,34].
6.4. Модуляция нейровоспаления препаратами РАС
В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о роли РАС в нейровоспалении, связанном с БА [76,77], предлагая препараты РАС в качестве нейропротекторных и, следовательно, потенциальных терапевтических средств при заболеваниях головного мозга. В последнее десятилетие несколько исследований на мышиной модели деменции и БА указывают на модуляцию глиальной активации как на один из возможных механизмов, опосредующих положительные эффекты ингибиторов РАС на когнитивные функции.
Ингибиторы АПФ периндоприл и каптоприл могут предотвращать активацию микроглии и астроцитов в гиппокампе и коре головного мозга у мышиных моделей БА [56,58]. Подобное снижение активации микроглии также наблюдалось на модели мышей с болезнью Паркинсона после хронического лечения каптоприлом [78]. Участие РАС в активности глиальной функции при БА было дополнительно исследовано при введении БРА. Было показано, что телмисартан значительно снижает продукцию провоспалительных медиаторов и АФК клетками микроглии мышей in vitro [63]. Кроме того, в том же исследовании наблюдалось снижение активности микроглии гиппокампа/коры и макрофагов in vivo у мышей 5XFAD. Эти результаты свидетельствуют о важной роли микроглии в благотворном воздействии, вызванном RASi в головном мозге. Таким образом, блокаторы/ингибиторы РАС центрального действия могут представлять собой многообещающее лечение в дополнение к стандартной терапии БА, такой как ингибиторы холинэстеразы. В поддержку этой точки зрения было обнаружено, что ингибирование RAS улучшает когнитивные нарушения за счет уменьшения нейровоспаления, связанного с микроглией, а также в других животных моделях заболеваний головного мозга, таких как нервно-психическая волчанка и депрессия [79-81].
Польза цистанхе пустыни: противовоспалительное действие
7. Новые препараты РАН
Модуляция аминопептидазы-А (АР-А) и аминопептидазы-Н (АР-Н) в головном мозге показала эффективные изменения системного АД при интрацеребровентрикулярных инъекциях у крыс [82,83]. Предложенные в этих работах механизмы регуляции АД заключаются либо в продукции AngIII [82], либо в усилении его метаболизма [83]. Другое исследование показало, что активность аминопептидазы в гиппокампе может гидролизовать нейропротекторные пептиды, такие как энкефалин, показывая, что лечение бесстатином является нейропротектором против гибели нейронов СА1, вызванной кислородно-глюкозной депривацией [84]. В дополнение к своей активности в RAS головного мозга, AP-A недавно был вовлечен в агрегацию амилоида посредством N-концевого укорочения A. В этом исследовании ингибирование AP-A с помощью RB150 (описано ниже) восстанавливало плотность шипиков дендритов грибов и уменьшало незрелые шипы, подобные филоподиям, в органотипических срезах гиппокампа. Более того, работа показала повышенную активность АР-А в ранних случаях БА [85]. Как обсуждалось ранее в этом обзоре, было показано, что факторы риска окружающей среды для AD, такие как метаболиты холестерина, изменяют экспрессию AP-A и AP-N и коррелируют со снижением пространственной памяти у мышей [24]. Таким образом, AP-A и AP-N представляют собой фармакологические мишени с доказанной эффективностью в регуляции кровяного давления. Однако эффект их модуляции в познании и в качестве превентивной стратегии для БА только начал охарактеризовываться. Для изменения экспрессии AP-A и AP-N в головном мозге разрабатываются различные лекарства, и мы подробно рассмотрим новый класс малых молекул, способных проходить через ГЭБ, и векторов наночастиц, которые также могут преодолевать барьерные проблемы доставка мозга.
7.1. Небольшие молекулы для модуляции APA и APN.
EC33 и его пролекарство RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-амино-4-меркапто-бутилсульфоновая кислота) представляет собой перорально вводимый ингибитор АР-А, который не может проникать через ГЭБ [86]. Тем не менее, при интрацеребральном введении в желудочки (до 100 мкг) EC33 ингибировал мозговую активность AP-A в диапазоне от 12 до 50 мкг у находящихся в сознании мышей [87] и, в другом исследовании, ингибировал продукцию AngIII, как наблюдалось. путем радиоактивного мечения [3H]Ang III [88]. Поскольку EC33 не может проникнуть в мозг, было разработано пролекарство RB150, также известное как фирибастат. Фирибастат может проникать через ГЭБ при пероральном введении и не изменяет АД у нормотензивных крыс. Это пролекарство может проникать через ГЭБ и проникать в мозг, где расщепление его центрального дисульфидного мостика редуктазами головного мозга высвобождает две молекулы EC33. У крыс он показал активность по снижению АД от 2 до 15 часов после введения [89]. Как упоминалось ранее в этой работе, доказанная активность фирибастата в отношении нейродегенерации основана на ингибировании активности аминопептидазы над А, что снижает обилие токсичных видов А и его влияние на физиологию нейронов [85].
Мы также упоминали, что вазоконстрикция и снижение лимфатического потока могут способствовать агрегации белков в головном мозге; следовательно, фирибастат за счет активности EC33 в головном мозге может потенциально улучшить эти факторы риска, которые напрямую влияют на когнитивные функции, путем снижения активности AP-A и уровней AngIII. Фирибастат прошел фазу IIb клинических испытаний под названием NEW-HOPE (NCT03198793), в которых он показал безопасность и эффективность в снижении АД у групп высокого риска [90].
7.2. NI929 и NI956/QGC006
EC33 впервые был разработан как системный ингибитор AP-A, и он показал, что связывания AP-A достаточно для снижения его активности [86]. Непептидный NI929 ([3S,4S]-3-амино- 4-меркапто-6-фенил-гексан-1-сульфоновая кислота) представляет собой небольшую молекулу с мощной активностью в качестве AP-A. ингибитор, в 10 раз более мощный, чем EC33 in vitro (Ki=30 нмоль), и способный проникать через ГЭБ в головной мозг [91]. Когда NI929 димеризуется дисульфидным мостиком, он образует димер, называемый NI956, основным преимуществом которого является способность пересекать ГЭБ при пероральном введении. Кроме того, NI956 может эффективно подавлять активность AP-A без изменения концентрации натрия и калия в плазме при дозе, в несколько раз превышающей дозу, необходимую для RB150. К сожалению, этот препарат был испытан только на животных, и о клинических испытаниях не сообщалось.
7.3. Векторы многостадийной доставки (MDV) и наночастицы для терапии RASi
Разработка MDV подчиняется потребности в системе доставки, которая может активно использовать транспортеры в ГЭБ, такие как трансферрин [92,93]. Это также следует за необходимостью нацеливания на конкретную мишень или группу мишеней, присутствующих в клетках, что также можно использовать в качестве клеточно-специфического нацеливания [94]. Первоначально MDV были разработаны для лечения определенных типов опухолей, которые содержат раковые стволовые клетки в своем ядре и образуют обширные слои соединительной и сосудистой ткани [92]. В этих опухолях MDV имеют начальное покрытие, которое позволяет вектору проникать в первый слой (слои) ткани, что высвобождает вектор, покрытый лигандом, обеспечивающим специфичность к мишени. После связывания лиганда с рецептором вектор интернализуется в клетки и высвобождает лекарство, оказывающее терапевтическое действие. Однако визуализация опухолевого слоя как ГЭБ породила идею использования многоступенчатого покрытия для доставки непосредственно в мозг [95,96].
MDV больше не кажутся новой идеей, однако недавние открытия в области лизосомной передачи сигналов открывают дорогу для новых приложений, которые могут извлечь выгоду из доставки MDV. При некоторых типах рака болевые сигналы передаются с помощью G-связанных рецепторов (GPCR), которые после активации интернализуются в везикулы в нервных клетках [97]. Обычно этот механизм приводит к снижению передачи болевых сигналов из-за неспособности GPCR связывать свои лиганды, однако при раке интернализированные GPCR могут продолжать передавать сигналы изнутри интернализованных лизосом, что приводит к хронической боли, которая не реагирует. к лечению опиоидами [98]. Чтобы решить эту проблему, Хименес-Варгас и его коллеги разработали систему наночастиц, которая использует преимущества кислого pH, присутствующего внутри лизосом, где интернализуются GPCR. Эти наночастицы имеют лиганд, который инактивирует передачу сигналов G-белка ниже GPCR и высвобождается только в кислых условиях лизосом, избегая неспецифического связывания, связанного с ингибиторами GPCR, и снижая эффективную дозу на несколько порядков [99].
Передача сигналов ангиотензина зависит, по крайней мере частично, от GPCR, которые рекрутируют аррестины для интернализации ангиотензиновых рецепторов в качестве способа десенсибилизации [1,100]. Комплексы ангиотензиновый рецептор-аррестин направляются к эндосоме, чтобы способствовать рециркуляции или деградации рецепторов [101]. Тем не менее, после образования ATR-аррестирующих комплексов может происходить альтернативная передача сигналов и скаффолдинг, поскольку аррестины могут рекрутировать несколько сигнальных молекул на рецепторы, уже закрепленные в эндосомах [100]. Это представляет собой возможный сигнальный путь для RAS головного мозга, который сохраняется даже после отсутствия ангиотензиновых пептидов, потенциально препятствуя терапии RASi. Таким образом, было бы возможно направить блокаторы рецепторов ангиотензина, которые будут связываться только в кислых эндосомальных условиях, позволяя регулировать передачу сигналов артериального давления независимо от количества изоформ ангиотензина, присутствующих в головном мозге. Это может означать изменения в эндосомальной рециркуляции ATR, поскольку блокирование их в эндосомах может усиливать их деградацию с помощью механизмов протеасом или аутофагии. Более того, поскольку блокаторы ATR могут быть небольшими молекулами, их можно связывать с MDV и потенциально вводить системно [101, 102]. Мы предполагаем, что общий эффект блокирования передачи сигналов ангиотензина в головном мозге может предотвращать активацию глии (учитывая их экспрессию только AT1R) и, возможно, сужение сосудов, улучшая кровоток и доступность глюкозы для нейронной функции. Подтверждение концепции терапии на животных моделях показало, что возможно связывание ингибиторов РАС с наночастицами на основе полимера с эффектом снижения АД [103]. Кроме того, липидные наночастицы, содержащие миРНК для ангиотензиногена, показали эффекты снижения АД у крыс [104], хотя эта терапия расположена выше сигнального пути, в то время как мы предлагаем регулировать передачу сигналов после активации ATR, обеспечивая более специфическую терапию. которые, например, ингибируют передачу сигналов RAS в астроцитах, но не в сосудистых клетках, не изменяя глобальные уровни Ang.
Эффекты цистанхе пустынной
8. Будущие перспективы
Из упомянутых здесь исследований можно выделить несколько направлений исследований РАС головного мозга. Мы упомянули об использовании наночастиц для ингибирования передачи сигналов RAS после активации ATR, однако механизмы, связанные с лизосомной передачей сигналов и каркасом в RAS головного мозга, остаются в значительной степени неизученными. Например, активация AT1R приводит к передаче сигналов вторичных мессенджеров, которые стимулируют мембранные протеазы, такие как ADAM, которые, в свою очередь, могут активировать другие тирозинкиназные рецепторы [105]. Насколько нам известно, неясно, происходит ли это явление в астроцитах или сосудистых клетках головного мозга.
24-S-гидроксихолестерин (24-OH) и 27-OH представляют собой метаболиты холестерина, которые могут активировать РАС в нейрональных клетках in vitro [24,106]. Более того, эти оксистеролы обладают явным модулирующим действием на синаптическую функцию, при этом активация CYP46A1 оказывает нейропротекторное действие [107–111], а высокие уровни 27-OH оказывают вредное воздействие [24, 112–114]. Когда дело доходит до животных моделей атопического дерматита, очень мало примеров, в которых такие факторы риска, как гиперхолестеринемия, сочетаются с известными генетическими изменениями, ведущими к амилоидозу. Мыши CYP27Tg не имеют нейродегенерации сами по себе, однако неизвестно, как эти фенотипы будут синергизироваться с генетическими моделями, которые сверхпродуцируют бета-амилоид, чтобы способствовать гибели нейронов. Напротив, активация CYP46A1 изучалась как фармакологическая мишень при болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона [107, 109, 110], но механизмы, обеспечивающие нейропротекцию, еще недостаточно изучены. CYP46Tg, мышиная модель, сверхэкспрессирующая CYP46A1 с высоким уровнем 24-OH [115], не изучалась в контексте нейродегенерации при болезни Альцгеймера, где он может способствовать нейропротекции и поддерживать когнитивные функции во время старения, как предполагают поведенческие исследования CYP46Tg. самостоятельно [107].
Недавние открытия циркадной модуляции системы очистки мозга открывают путь к изучению новых методов лечения протеинопатий. Терапевтические подходы к лечению амилоидоза никогда не учитывали, что более высокая скорость клиренса происходит в головном мозге во время сна [116], что сразу предполагает, что может быть обнаружена некоторая связь между терапией мелатонином и RASi у пациентов. У крыс мелатонин продемонстрировал модуляцию регулируемой инсулином аминопептидазы (IRAP) в шишковидной железе [117], а ранее предполагалось, что ингибирование IRAP может усиливать когнитивные функции [118]. Однако взаимосвязь между этими молекулами еще предстоит изучить на людях.
Наконец, имеются убедительные доказательства того, что болезнь Альцгеймера может быть многофакторной [119–122], что подчеркивает важность когортной стратификации для проведения исследований нейродегенерации. Возрастная стратификация улучшает анализ когорт для оценки риска генотипа АРОЕ [123]. Кроме того, правильное профилирование воспалительных биомаркеров для конкретного пациента изучалось как стратегия улучшения диагностики и прогноза при БА и болезни Паркинсона [124]. Таким образом, исследования, посвященные использованию терапии RASi у людей, должны быть подкреплены адекватной и актуальной стратификацией пациентов, чтобы найти более четкие связи между функцией RAS мозга и когнитивными функциями. Это, несомненно, приведет к открытию лучших целей для улучшения когнитивных функций за счет модуляции RAS мозга и расширения возможностей лечения БА и других нейродегенеративных заболеваний.
