Усталость, связанная с раком: механизмы, факторы риска и лечение

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Жюльенн Э. Бауэр, доктор философии.

Абстрактный

Усталостьявляется одним из наиболее распространенных и неприятных побочных эффектов рака и его лечения иможет сохраняться в течение многих лет после завершения лечения у здоровых выживших.Усталость, связанная с ракомвызывает нарушение всех аспектов качества жизни и может быть фактором риска снижения выживаемости. Распространенность и протекание утомления у онкологических больных хорошо изучены, и растет понимание лежащих в его основе биологических механизмов. Воспаление стало ключевым биологическим механизмом утомляемости, связанной с раком, при этом исследования зафиксировали связь между маркерами воспаления и утомляемостью до, во время и особенно после лечения. Существует значительная изменчивость в ощущениях усталости, связанной с раком, которая не объясняется болезнью или характеристиками, связанными с лечением, что позволяет предположить, что факторы хозяина могут играть важную роль в развитии и сохранении этого симптома. Действительно, лонгитюдные исследования начали выявлять генетические, биологические, психосоциальные и поведенческие факторы риска дляусталость, связанная с раком. Учитывая многофакторную природу утомляемости, связанной с раком, в рандомизированных контролируемых исследованиях изучались различные подходы к вмешательству, включая физическую активность, психосоциальные, психофизические и фармакологические методы лечения. Хотя в настоящее время не существует золотого стандарта лечения усталости, некоторые из этих подходов продемонстрировали положительный эффект и могут быть рекомендованы пациентам. В этом отчете представлен научный обзор механизмов, факторов риска и вмешательств дляусталость, связанная с раком, с акцентом на недавние лонгитюдные исследования и рандомизированные испытания, нацеленные на пациентов с усталостью.

Ключевые слова:Усталость, связанная с раком

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на распространенность и негативное влияние утомляемости, связанной с раком, этот симптом занижен.пациентами и недолеченными клиницистами18. Одним из препятствий для оценки и лечения усталости может быть отсутствие информации о механизмах, лежащих в основе этого симптома, факторах риска и эффективных методах лечения. В этом обзоре будут обобщены недавние работы по биологическим механизмам, лежащим в основе усталости, связанной с раком, с акцентом на воспалении как на ключевом пути. Кроме того, будут изучены факторы риска утомления, поскольку все больше данных свидетельствует о том, что только некоторые пациенты подвержены риску тяжелой и постоянной усталости. Выявление потенциальных факторов риска было облегчено недавними лонгитюдными исследованиями, в которых оценивались факторы риска до лечения для усталости во время лечения и после лечения. Наконец, будут рассмотрены вмешательства в отношении усталости, связанной с раком, включая физическую активность, психосоциальные, психофизические и фармакологические подходы. Основное внимание здесь уделяется рандомизированным контролируемым исследованиям, специально направленным на утомление, и особенно тем, в которые были включены утомленные пациенты.

МЕХАНИЗМЫ УСТАЛОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОМ

Усталость у онкологических больных является многофакторной и может зависеть от множества демографических, медицинских, психосоциальных, поведенческих и биологических факторов. Что касается демографических факторов, семейное положение и доход в некоторых отчетах связаны с утомляемостью, связанной с раком, при этом неженатые пациенты с более низким семейным доходом сообщают о более высоком уровне утомляемости6, 19. Это предполагает, что контекстуальные факторы (например, отсутствие партнер, который может оказать инструментальную и эмоциональную поддержку) может повлиять на возникновение этого симптома. Другие потенциальные способствующие факторы включают, среди прочего, сопутствующие заболевания, прием лекарств, проблемы с питанием, физическое ухудшение состояния, расстройства настроения и физические симптомы20. Тем не менее, усталость часто возникает у пациентов, которые в остальном здоровы и имеют мало или вообще не имеют этих способствующих факторов, что позволяет предположить, что другие процессы также могут работать. Следует отметить, что факторы, связанные с лечением (например, тип лечения, интенсивность дозы), не всегда связаны с утомляемостью, особенно в период после лечения.

За последние два десятилетия было предложено и исследовано множество биологических механизмов ХПН [21, 22]. К ним относятся анемия, нарушение регуляции цитокинов, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, нарушение регуляции пяти гидрокситриптофанов (5-HT) нейротрансмиттеров. а также изменения в аденозинтрифосфате и мышечном метаболизме, среди прочего. На сегодняшний день механизм, который привлек наибольшее эмпирическое внимание и поддержку, - это нарушение регуляции цитокинов с упором на провоспалительные цитокины.

Воспаление и усталость, связанная с раком

Возможность того, что воспалительные процессы могут быть вовлечены в этиологию усталости, связанной с раком, основывается на фундаментальных исследованиях нервно-иммунной сигнализации. Этот объем работ продемонстрировал, что периферические воспалительные цитокины могут сигнализировать центральной нервной системе о появлении симптомов усталости и других поведенческих изменений посредством изменений в нервных процессах23, 24 (вставка 2). В контексте рака исследователи предположили, что опухоли и методы лечения, используемые для их ликвидации, могут активировать сеть провоспалительных цитокинов, что приводит к симптомам усталости посредством передачи сигналов цитокинов в центральной нервной системе25–27. В период до лечения сама опухоль может быть источником провоспалительных цитокинов28, 29, в то время как во время лечения цитокины могут вырабатываться в ответ на повреждение тканей в результате лучевой или химиотерапии28, 30. Воспалительная реакция может сохраняться после завершения лечения. поскольку хозяин пытается справиться с сохраняющимся патогенезом и изменениями гомеостаза. Следует отметить, что другие факторы, помимо рака и его лечения, могут влиять на воспалительную активность, включая психологический, поведенческий и биологический риск.

факторы. Здесь мы рассматриваем исследования на людях, в которых изучались связи между воспалением и усталостью у пациентов до, во время и после лечения рака. В этих исследованиях изучали ряд воспалительных маркеров, включая циркулирующие концентрации провоспалительных цитокинов IL-1, TNF- и IL-6, а также маркеры их активности, включая IL-1. антагонист рецептора (IL-1RA), растворимый рецептор TNF (sTNFR), растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R) и С-реактивный белок (CRP). Также будут рассмотрены изменения в других биологических системах, которые были связаны с усталостью, связанной с раком.

Воспаление и усталость перед лечением рака

В нескольких исследованиях изучалась связь между воспалением и утомляемостью до лечения. У пациентов с недавно диагностированным острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом уровни нескольких воспалительных маркеров коррелировали с симптомами усталости31. Аналогичные результаты были получены в исследованиях, проведенных с пациентами с раком яичников, обследованными до операции, в которых была обнаружена положительная связь между концентрацией IL-6 в плазме и усталостью32, 33. С другой стороны, недавнее исследование пациентов с раком молочной железы, оцененных до операции до хирургического вмешательства не обнаружили повышенного уровня СРБ у лиц, отнесенных к категории «усталых»34. Возможно, что небольшие локализованные опухоли молочной железы могут не вызывать повышения системных концентраций цитокинов, достаточных для того, чтобы вызвать симптомы усталости. Другое недавнее исследование, проведенное с участием пациентов с раком молочной железы, обследованных до химиотерапии, показало, что утомляемость была связана с повышением уровня CRP35; однако большинство пациентов в этом исследовании были обследованы после операции, которая, как известно, вызывает воспалительную реакцию.

Воспаление и усталость во время лечения рака

Лучевая терапия и химиотерапия являются двумя наиболее распространенными видами лечения рака, и оба связаны с повышением утомляемости36 и повышением уровня определенных воспалительных маркеров37, 38. Таким образом, исследователи выдвинули гипотезу, что активация провоспалительных цитокинов может способствовать утомлению во время лечения. лечение. Ранние отчеты о пациентах, проходящих лечение, были противоречивыми, возможно, из-за ограничений методов исследования (включая использование нестандартных мер для определения уровней цитокинов) и сосредоточения внимания на поперечных связях между уровнями цитокинов и утомляемостью39-42. Однако более поздние отчеты с использованием анализа смешанных моделей для моделирования изменений с течением времени дали более положительные результаты. В исследовании пациентов, проходящих лучевую терапию по поводу рака молочной железы или предстательной железы на ранней стадии, мы обнаружили, что увеличение сывороточных уровней воспалительных маркеров CRP и антагонистов рецепторов IL{9}} было связано с увеличением утомляемости43. Точно так же у больных раком молочной железы, проходящих химиотерапию, изменения IL-6 были связаны с изменениями утомляемости в течение курса лечения44. Ван и его коллеги интенсивно изучали симптомы болезни и маркеры воспаления у пациентов, подвергающихся комбинированной лучевой и химиотерапевтической терапии по поводу местно-распространенного колоректального рака, рака пищевода и немелкоклеточного рака легкого45, 46. Эти исследователи зафиксировали резкое увеличение маркеров воспаления, которое коррелировало с увеличением усталость и другие заметные симптомы болезни. Подобные эффекты наблюдались в исследовании лиц, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (включая высокодозную химиотерапию) по поводу острого миелогенного лейкоза и миелодиспластического синдрома47.

Воспаление и усталость после лечения у выживших после рака

Хотя усталость обычно уменьшается в течение года после лечения рака, примерно 20–30 процентов выживших после рака сообщают о стойкой усталости, которая может сохраняться в течение 5–10 лет после лечения и дольше8. Наша группа зафиксировала последовательные изменения в сети провоспалительных цитокинов у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью после лечения, включая повышение уровня циркулирующих маркеров воспаления48, 49 и повышенную продукцию внутриклеточных цитокинов моноцитами после стимуляции ЛПС49, 50. Совсем недавно мы получили показана связь между усталостью и повышением уровня растворимого рецептора TNF типа II (sTNF RII), нижестоящего маркера активности TNF, у выживших после рака молочной железы в течение одного месяца после лечения; эта связь была особенно сильной среди женщин, получавших химиотерапию51.

Эти результаты были воспроизведены в более крупных выборках выживших после рака молочной железы. Например, Александр и др. обнаружили значительное повышение СРБ у выживших после рака молочной железы, которые соответствовали строгим критериям утомляемости, связанной с раком (n=60), по сравнению с контрольной группой без утомления (n=104)52. Средние уровни СРБ составили 3,91 мг/дл среди выживших после утомления (по сравнению с 2,74 в группе без утомления), что указывает на вялотекущее воспаление. В выборке из 633 выживших после рака молочной железы более высокий СРБ был связан с повышенными шансами быть классифицированным как усталость, с учетом возраста, расы, менопаузального статуса, использования антидепрессантов/анксиолитиков, сопутствующих заболеваний и ИМТ53. В выборке из 299 выживших после рака молочной железы Orre et al. обнаружили положительную связь между СРБ и утомляемостью, которая оставалась значимой после учета возраста, ИМТ, симптомов депрессии, нарушений сна, приема лекарств и самооценки здоровья54. Эта группа также зафиксировала положительную связь между воспалительным

маркеры и усталость у выживших после рака яичка в течение длительного времени55. В одном из немногих лонгитюдных исследований по изучению связи между воспалением и утомляемостью после завершения лечения Schrepf et al. обнаружили, что снижение IL-6 коррелирует со снижением утомляемости у больных раком яичников в течение года после завершения лечения56.

В нескольких недавних исследованиях изучались молекулярные основы усталости, связанной с раком, путем проведения полногеномного анализа экспрессии лейкоцитов выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью по сравнению с выжившими без утомления. Исследование, проведенное нашей группой, было сосредоточено на транскрипции генов, связанных с воспалением, особенно тех, которые реагируют на провоспалительный путь контроля транскрипции NF-κB57. Результаты показали, что у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью наблюдалась повышенная экспрессия генов, кодирующих провоспалительные цитокины и другие медиаторы иммунологической активации. Кроме того, биоинформатический анализ на основе промоторов показал повышенную активность провоспалительных факторов транскрипции NF-kB/Rel в лейкоцитах выживших после рака молочной железы, которые могут структурировать наблюдаемые различия в экспрессии генов, связанных с воспалением. Напротив, предварительное исследование, проведенное Landmark-Hoyvik et al. обнаружили, что у выживших после рака молочной железы в состоянии усталости наблюдается измененная экспрессия генов, участвующих в плазменных или В-клеточных путях58. Профилирование экспрессии генов также использовалось для идентификации транскриптов генов, связанных с усталостью у пациентов с раком предстательной железы, с некоторыми предварительными доказательствами повышенной экспрессии генов, связанных с воспалением, у пациентов с усталостью59, 60.

Клеточный иммунитет, латентная вирусная реактивация и усталость

Лечение рака может вызывать выраженные и длительные изменения в клеточной иммунной системе61, 62, которые могут лежать в основе изменений воспалительной активности и связанных с ними симптомов усталости. Наша группа задокументировала изменения в популяциях Т-клеток и миелоидных дендритных клетках у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью, которые коррелируют с воспалительными процессами49, 63. Другие группы показали более глобальные изменения в клеточной иммунной системе в связи с усталостью, включая повышение уровня лейкоцитов. число выживших после рака молочной железы в состоянии усталости52, 58, хотя эти эффекты не всегда воспроизводятся64. Одно из немногих лонгитюдных исследований в этой области показало, что повышенное количество лейкоцитов в период после лечения предсказывало стойкую усталость в течение 2-3 лет наблюдения у выживших после рака молочной железы65.

Другим возможным объяснением повышенных воспалительных процессов и утомляемости у онкологических больных является реактивация латентных вирусов герпеса66, 67. Недавнее исследование, проведенное с участием больных раком молочной железы до лечения, показало, что повышенные титры антител к цитомегаловирусу (ЦМВ) связаны с большей вероятностью утомления. , а также более высокие уровни CRP68. Лечение рака, такое как химиотерапия, способствует реактивации вируса и связанному с этим увеличению маркеров воспаления69, что может иметь долгосрочные последствия для иммунной регуляции и восстановления, а также усталости и других поведенческих симптомов.

Нейроэндокринные изменения и усталость, связанная с раком

Нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и усталость

Изменения оси HPA были предложены в качестве механизма, лежащего в основе усталости, связанной с раком, либо непосредственно, либо через воздействие на воспалительные процессы. Ось HPA является важным регулятором продукции цитокинов и обладает сильным противовоспалительным действием70. Эти эффекты могут возникать из-за изменений продукции глюкокортикоидов (включая нарушение регуляции циркадных профилей) и/или снижения чувствительности глюкокортикоидных рецепторов (GR) к лигированию гормонов71. Предварительные данные свидетельствуют об изменениях обоих путей у пациентов с утомляемостью, связанной с раком. Что касается выработки кортизола, у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью наблюдаются изменения дневного наклона кортизола с повышенным уровнем вечернего кортизола по сравнению с контрольной группой без утомления72. У выживших после рака молочной железы, страдающих усталостью, также наблюдается притупление реакции кортизола на психологический стресс73, что коррелирует с повышением стимулированной продукции цитокинов и может лежать в основе повышенной воспалительной активности50. Тем не менее, исследования не показали изменений в общей суточной выработке кортизола или 24-часового выведения кортизола с мочой у выживших после рака молочной железы с усталостью после лечения52, 72. У больных раком яичников более высокие уровни вечернего кортизола и сниженная изменчивость кортизола являются связаны с утомляемостью до начала лечения74, а нормализация профилей кортизола в следующем году связана со снижением утомляемости56. С точки зрения чувствительности к глюкокортикоидным рецепторам, полногеномный транскрипционный профиль лейкоцитов выживших после рака молочной железы в состоянии усталости показал заметное подавление генов с ответными элементами для глюкокортикоидного рецептора, что свидетельствует о состоянии функциональной резистентности к ГР57. Снижение чувствительности к ГР может способствовать тонической активизации NF-kB, наблюдаемой у переутомленных выживших, что согласуется с исследованиями, связывающими десенсибилизацию GR с повышенной активностью NF-kB в неонкологических популяциях75, 76.

Дисрегуляция вегетативной нервной системы и усталость

Предварительные отчеты предполагают, что изменения в вегетативной нервной системе также могут быть связаны с усталостью, связанной с раком. В исследовании выживших после рака молочной железы усталость была связана с повышенным уровнем норадреналина (указывающим на усиление симпатической активности) и более низкой вариабельностью сердечного ритма (указывающей на снижение парасимпатической активности) как в состоянии покоя, так и в ответ на психологическую нагрузку77. Недавно мы воспроизвели связь между утомляемостью, связанной с раком, и более низкой ВСР в покое на выборке выживших после рака молочной железы в пременопаузе, которые подвержены особому риску повышенной утомляемости78. Как и ось HPA, вегетативная нервная система регулирует иммунные и воспалительные процессы79, которые могут опосредовать эффекты усталости, связанной с раком. В целом активность симпатической нервной системы связана с повышенной воспалительной активностью, тогда как активность парасимпатической нервной системы связана со снижением воспалительной активности. Однако воспаление не опосредовало связь между низкой ВСР и утомляемостью в нашей выборке выживших после рака молочной железы в пременопаузе78, что позволяет предположить, что другие пути также могут иметь значение.

Резюме биологических механизмов

В целом результаты исследований, проведенных с онкологическими больными и выжившими, подтверждают гипотезу о том, что воспалительные процессы способствуют усталости во время и особенно после лечения. Связь между воспалением и утомляемостью была задокументирована в первую очередь у выживших после рака молочной железы, хотя аналогичные эффекты наблюдались у выживших после рака яичников и яичек. Важно отметить, что в большинстве исследований в этой области контролировались потенциальные биоповеденческие факторы, в том числе возраст и ИМТ, что указывает на то, что связь между воспалением и усталостью не определяется этими факторами. Результаты не совсем однородны, и ассоциации не были обнаружены во всех группах пациентов80, для всех аспектов усталости55, 81 или для всех воспалительных маркеров51, 54. Несоответствие между исследованиями может быть связано с различиями в определении и оценке связанных с раком утомляемость, характеристики, связанные с заболеванием и лечением, а также тип (и качество) иммунологических оценок. Различные компоненты провоспалительной цитокиновой сети могут быть связаны с различными аспектами утомления, в разных группах пациентов, на разных стадиях развития рака. Таким образом, важно оценить ключевые компоненты цитокиновой сети, а также ключевые параметры утомления, используя действительные и надежные методы измерения. Следует отметить, что одним из наиболее последовательных результатов в этой литературе является связь между СРБ и утомляемостью после лечения, возможно, потому, что СРБ регулярно измеряется во многих клинических лабораториях (и, таким образом, может быть более надежно измерен, чем другие маркеры воспаления), а также потому, что острый эффекты лечения разрешились в это время.

Исследования также зафиксировали связь между утомляемостью, связанной с раком, и изменениями в иммунной и нейроэндокринной системах, включая изменения в субпопуляциях лейкоцитов, реактивацию латентных вирусов герпеса, нарушение регуляции ритма кортизола, снижение чувствительности глюкокортикоидных рецепторов и изменения в вегетативной нервной системе. Эти системы тесно связаны с воспалением и могут влиять на усталость, инициируя или поддерживая повышенную воспалительную активность. Кроме того, изменения в этих системах могут иметь прямое влияние на усталость. На данный момент неясно, играют ли эти изменения причинную роль в развитии и сохранении утомляемости, связанной с раком, поскольку активность этих систем обычно измеряется одновременно с утомлением. Кроме того, поскольку большинство исследований были сосредоточены на выживших после лечения, неясно, были ли изменения, связанные с усталостью, вызваны лечением рака (например, влиянием химиотерапии на клеточную иммунную систему) или могли присутствовать до диагностики и лечения рака. . Например, недавнее проспективное исследование, проведенное с военнослужащими, дислоцированными в зоне боевых действий, показало, что уровни чувствительности GR до развертывания предсказывали развитие усталости после развертывания82. Точно так же возможно, что предраковые изменения чувствительности GR и других биологических систем могут служить фактором риска усталости, связанной с раком, сравнимым с факторами риска, обсуждаемыми ниже. Необходимы проспективные лонгитюдные исследования для определения роли нейроэндокринных и иммунных изменений в возникновении и сохранении усталости, а также механизмов, посредством которых это происходит.

ФАКТОРЫ РИСКА УСТАЛОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОМ

Как отмечалось ранее, утомляемость обычно увеличивается во время лечения рака и уменьшается в течение года после завершения лечения. Тем не менее, существуют значительные различия в ощущениях утомления до, во время и после лечения19, 83, что позволяет предположить, что некоторые люди могут подвергаться особому риску развития этого инвалидизирующего симптома. Следует отметить, что существует также вариабельность воспалительного ответа на лечение, что коррелирует с вариабельностью утомляемости (например, 43). За последние несколько лет в лонгитюдных исследованиях начали изучать факторы риска усталости, связанной с раком, и особенно усталости, которая сохраняется в течение месяцев или лет после лечения рака. Исследования в этой области сосредоточены главным образом на демографических, медицинских, поведенческих и психосоциальных предикторах, но растущий интерес вызывают генетические факторы риска. Выявление этих факторов важно для улучшения нашего понимания этого симптома и для улучшения выявления и лечения уязвимых пациентов. В этом разделе мы рассмотрим эту растущую литературу и предложим пути, посредством которых эти факторы могут влиять на усталость.

Генетические факторы риска

Учитывая растущее количество доказательств того, что воспаление играет ключевую роль в возникновении и сохранении усталости, связанной с раком, исследователи начали изучать генетические факторы, влияющие на активность провоспалительных цитокинов, как потенциальные факторы риска усталости при раке. В большинстве этих исследований использовался подход генов-кандидатов с упором на однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, связанных с воспалением, включая IL1B, IL6 и TNF. Имеются предварительные данные о том, что вариации этих генов связаны с усталостью, связанной с раком, во время и после лечения. В лонгитюдных исследованиях пациентов, проходящих лучевую терапию, полиморфизмы TNFA и IL6 были связаны с повышенной утомляемостью до, во время и в течение четырех месяцев после завершения лечения84, 85. Полиморфизмы TNFA и IL6 также были связаны с усилением утомляемости в небольшом лонгитюдном исследовании. пациентов с раком предстательной железы, проходящих терапию депривации андрогенов86.

Поперечные исследования, проведенные с раковыми популяциями, дали аналогичные результаты. В двух крупных исследованиях, проведенных с участием пациентов с раком легкого, полиморфизмы IL8 были связаны с повышенной утомляемостью до начала лечения87, тогда как полиморфизмы IL1B и IL1RN были связаны с усталостью после лечения88. В исследованиях, проведенных с участием выживших после рака молочной железы, полиморфизмы TNFA, IL6, IL1B были связаны с повышенной утомляемостью89, 90, хотя эти результаты не были последовательно воспроизведены91. Следует отметить, что полиморфизмы в генах, связанных с воспалением, были связаны с усталостью в других популяциях пациентов92, 93 и у лиц, ухаживающих за больными раком85, что позволяет предположить, что гены, способствующие воспалению, могут служить общим фактором риска симптоматики усталости. В целом, исследования в этой области подтверждают гипотезу о том, что воспалительные процессы важны для утомления, связанного с раком, и предполагают, что определенные генетические варианты цитокинов могут увеличивать риск этого симптома. Однако большая часть этой работы была проведена на относительно небольших выборках и требует повторения. Кроме того, полногеномное сканирование может помочь выявить другие генетические факторы риска усталости, связанные с воспалением или другими системами21.

Психологические и биоповеденческие факторы риска

Усталость перед лечением

Согласно исследованиям, самым сильным и наиболее последовательным предиктором усталости после лечения является усталость до лечения. Пациенты, которые сообщают о более высоком уровне утомляемости перед лучевой и/или химиотерапией, также сообщают о повышенной утомляемости сразу после завершения лечения94, в течение следующего года35, 95, 96 и до 2,5 лет спустя97. В исследованиях, в которых сравнивали несколько предикторов, утомляемость до лечения оказалась одним из самых сильных, если не самым сильным предиктором утомляемости в период после лечения35, 95. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что любые биологические, психологические или поведенческие нарушения регуляции способствуют усталость, связанная с раком, может присутствовать до начала лечения.

Депрессия

Депрессия представляет особый интерес как фактор риска усталости, связанной с раком, поскольку усталость и депрессия сильно коррелируют в онкологических популяциях98. Связь между этими двумя конструкциями сложна; утомляемость является симптомом депрессии, но может также спровоцировать депрессивное настроение из-за помех в социальной, профессиональной и досуговой деятельности. Вместо того, чтобы пытаться распутать причинно-следственные связи, может быть более информативно исследовать, предсказывает ли расстройство настроения начало и сохранение усталости и, таким образом, может ли оно использоваться для выявления уязвимых пациентов. Действительно, в нескольких лонгитюдных исследованиях получены данные о том, что депрессия и тревога до лечения предсказывают утомляемость, связанную с раком, до, во время и после лечения65, 83, 94, 95, 97, 99. Следует отметить, что в большинстве этих исследований не учитывали усталость до лечения, и, таким образом, независимый вклад депрессии в дополнение к уже существовавшей усталости не совсем ясен. Большое депрессивное расстройство в анамнезе (и лечение психических расстройств до постановки диагноза рака) также предсказывали утомляемость после лечения в нескольких отчетах65, 100 с эффектами, наблюдаемыми в течение 42 месяцев после завершения лечения101. Таким образом, пациенты с психическими заболеваниями в анамнезе и пациенты с повышенным дистрессом на острой стадии диагностики рака и начала лечения, по-видимому, подвержены риску стойкой усталости после лечения.

Нарушение сна

Как и депрессивное настроение, нарушения сна тесно связаны с утомляемостью у онкологических больных, и исследователи выдвинули гипотезу, что проблемы со сном могут способствовать возникновению дневных симптомов утомления102. Действительно, исследования, проведенные с участием пациентов с раком молочной железы и простаты, проходящих лучевую терапию, показали, что нарушение сна до лечения связано с более высоким уровнем утомляемости до, во время и в течение 6 месяцев после завершения лечения83, 99. химиотерапия, более высокие уровни нарушения сна (объективно оцененные с помощью актиграфии) предсказывали более ранние последующие пики утомления103. Следует отметить, что в этом исследовании усталость предсказывала последующее повышение депрессивного настроения, что свидетельствует о каскадном эффекте среди этих симптомов на ранних стадиях лечения рака. В совокупности эти сообщения свидетельствуют о том, что нарушение сна может быть фактором риска усталости, связанной с раком, хотя необходимы дополнительные исследования в период после лечения. Исследования выживших после рака показали, что усталость может сохраняться, даже если пациенты сообщают о достаточном сне, что указывает на то, что другие факторы способствуют сохранению усталости с течением времени.

Физическая активность, физическое истощение и индекс массы тела

Отсутствие физической активности коррелирует с усталостью, связанной с раком; более утомленные пациенты обычно сообщают о более низком уровне физической активности104, 105. Недостаток физической активности может привести к физическому ухудшению состояния, что усложняет выполнение повседневных задач и потенциально способствует развитию и сохранению утомления. Действительно, у выживших после рака с усталостью после лечения наблюдается снижение кардиореспираторной выносливости106. Тем не менее, в нескольких исследованиях изучалась временная связь между активностью, ухудшением состояния и утомляемостью, что затрудняет определение причинно-следственной связи. Имеются данные лонгитюдных исследований о том, что более низкие уровни физической активности после завершения лечения предсказывают стойкую усталость у выживших после рака молочной железы19, 107, хотя в этих отчетах повышенная усталость во время лечения могла предшествовать (и ускорять) снижению физической активности. В любом случае низкий уровень физической активности и связанное с ним снижение кардиореспираторной выносливости могут играть важную роль в развитии и/или сохранении утомляемости, связанной с раком. Повышенный индекс массы тела (ИМТ) также был связан с утомляемостью, и продольное исследование женщин с раком молочной железы на ранней стадии показало, что ИМТ был одним из ключевых предикторов утомляемости через 619 и 42 месяца после лечения101. Индекс массы тела также предсказывал постоянную усталость в продольном исследовании выживших после лечения рака молочной железы, помимо других факторов риска65.

Совладание и оценка

Психологические реакции на диагностику и лечение рака также могут влиять на симптомы усталости. В частности, тенденция «катастрофизировать» или заниматься негативными самоутверждениями и мыслями об усталости (например, я начинаю думать обо всех

возможные плохие вещи, которые могут пойти не так в связи с усталостью; я говорю себе, что не думаю, что смогу больше выносить усталость) был связан с более высоким уровнем усталости во время108 и в течение 42 месяцев после лечения100, 101 в исследованиях с участием пациентов с раком молочной железы. Действительно, в этих отчетах катастрофизация была одним из самых сильных предикторов стойкого повышения утомляемости. Точно так же пациенты, которые ожидают утомления, чаще сообщают о повышенной утомляемости после операции по поводу рака109. Таким образом, негативные ожидания пациентов и стратегии выживания на ранней стадии развития рака, по-видимому, подвергают их повышенному риску усталости после лечения.

Другие психосоциальные факторы риска

Новые данные выявили другие психологические факторы риска усталости, связанной с раком. Воздействие стресса в детстве, включая опыт жестокого обращения и пренебрежения, связано с повышенной утомляемостью в перекрестных исследованиях выживших после рака молочной железы110, 111. Эти результаты согласуются с исследованиями, проведенными в неонкологических группах населения, показавшими, что стресс в раннем возрасте связан с повышенной утомляемостью. риск утомления112–114. Одиночество также связано с повышенной утомляемостью у выживших после рака (и пожилых людей) и предсказывает увеличение утомляемости с течением времени115.

Резюме и механизмы

Растущее число лонгитюдных исследований выявило факторы риска усталости во время и после лечения рака. К ним относятся генетические факторы риска (SNP в генах, связанных с воспалением), психосоциальные факторы (усталость до лечения, депрессия и нарушение сна, дисфункциональные процессы адаптации и оценки, одиночество, стресс в раннем возрасте) и биоповеденческие факторы (физическая бездеятельность, повышенное телосложение). индекс массы). Многие из этих факторов связаны с воспалительными процессами, включая депрессию, нарушение сна, отсутствие физической активности, индекс массы тела, стресс в раннем возрасте и одиночество. Лица с этими факторами риска могут уже иметь повышенную воспалительную активность на момент постановки диагноза, что увеличивает риск усталости до лечения. Кроме того, эти факторы могут усиливать воспалительную реакцию на диагностику и лечение. Действительно, в экспериментальных исследованиях, проведенных с неонкологическими образцами, у людей с депрессией в анамнезе и стрессом в раннем возрасте наблюдается преувеличенная воспалительная реакция на психосоциальную проблему116, 117. Механизмы, посредством которых эти и другие факторы риска влияют на утомляемость, являются важной темой для будущих исследований. исследовательская работа. Также может быть полезно провести различие между факторами, повышающими риск утомления во время лечения (провоцирующие факторы), и теми, которые приводят к его сохранению в период после лечения (постоянные факторы)96. На сегодняшний день исследования в основном сосредоточены на периоде во время и сразу после лечения или в годы после завершения лечения. Продольные исследования, которые наблюдают за пациентами от начала лечения до периода выживания, прояснят, какие факторы являются наиболее важными для острой и более стойкой усталости. Это поможет определить подходящие мишени для вмешательства на разных стадиях развития рака.

ЛЕЧЕНИЕ УСТАЛОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОМ

Для устранения усталости, связанной с раком, во время и после лечения рака использовался широкий спектр подходов к лечению. Действительно, недавний обзор литературы показал, что у пациентов с раком было проведено более 170 интервенционных исследований, в которых усталость рассматривалась как первичный или вторичный результат20. К ним относятся физическая активность, психосоциальные, психофизические и фармакологические вмешательства. Возможно, из-за того, что этиология усталости, связанной с раком, является многофакторной и до сих пор плохо изучена, в настоящее время не существует «золотого стандарта» для лечения этого симптома. Тем не менее, было показано, что ряд этих подходов полезен для снижения усталости, связанной с раком, как описано ниже.

Упражнение

Существует большое и постоянно растущее число рандомизированных контролируемых испытаний упражнений для лечения усталости, связанной с раком. Один недавний метаанализ этой литературы выявил 56 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучалось влияние физических упражнений на утомляемость, связанную с раком118. Результаты этого мета-анализа показали, что упражнения были более эффективными, чем контроль, в снижении утомляемости со средней величиной эффекта -0,27. Эти результаты аналогичны другим недавним метаанализам вмешательств с упражнениями для лечения усталости, связанной с раком, которые дали величину эффекта в диапазоне от -{{10}},30 до -0,38119–123, что предполагает умеренный эффект. . В исследованиях, проведенных с пациентами во время и после лечения, наблюдалось благотворное влияние упражнений на утомляемость, что указывает на то, что упражнения могут быть полезны на разных стадиях развития болезни. Во время лечения упражнения могут компенсировать связанное с лечением повышение утомляемости, в то время как упражнения могут уменьшить утомляемость у пациентов после завершения лечения121. Какие виды упражнений особенно полезны при усталости? Результаты мета-анализа показывают, что режимы аэробных упражнений связаны со значительным снижением утомляемости, связанной с раком118, 121. Более смешанные эффекты наблюдаются для упражнений с отягощениями118, 122, 124. Ряд различных режимов аэробных упражнений продемонстрировал положительное влияние на утомляемость. , начиная от программ на дому125 и заканчивая контролируемыми лабораторными программами126. Руководящие принципы Американского колледжа спортивной медицины (ACSM) рекомендуют больным раком и выжившим раком заниматься аэробными упражнениями средней интенсивности не менее 150 минут в неделю, что соответствует рекомендациям для населения в целом127. Испытания упражнений, проводимые с онкологическими больными, часто начинаются с более умеренных уровней физической активности, доза и интенсивность которых со временем увеличиваются125. Руководящие принципы ACSM также рекомендуют, чтобы упражнения были адаптированы к индивидуальному выжившему после рака с учетом переносимости упражнений и конкретного диагноза, а также чтобы пациенты находились под пристальным наблюдением, чтобы безопасно увеличивать интенсивность упражнений и избегать травм. Одним из важных ограничений литературы по упражнениям при усталости, связанной с раком, является отсутствие исследований, специально нацеленных на пациентов с усталостью. В эти испытания, как правило, не включались пациенты, подтверждающие утомляемость, а вместо этого принимались все пациенты, отвечающие другим критериям приемлемости. Таким образом, неясно, будут ли эти вмешательства осуществимы или эффективны для пациентов с более выраженной усталостью. Действительно, усталость может быть серьезным препятствием для участия в мероприятиях по физической нагрузке, особенно среди выживших после рака128. Для этих пациентов могут быть более подходящими другие стратегии.

Психосоциальные вмешательства

Существует обширная литература по психосоциальным вмешательствам для больных раком и выживших129, и многие из этих исследований включали измерения утомляемости. Мета-анализ исследований психосоциальных вмешательств, которые включали усталость в качестве основного или вторичного исхода, показал снижение усталости по сравнению с контрольной группой, с величиной эффекта от -0,10 до -0,30, что свидетельствует о небольшом с умеренным эффектом130–132. Более скромные размеры эффекта, наблюдаемые в этих испытаниях по сравнению с вмешательствами в области физической активности, могут быть связаны с тем, что большинство из них были сосредоточены на снижении стресса и улучшении общего качества жизни и не включали усталость в качестве основного фокуса или результата. Здесь мы рассматриваем рандомизированные контролируемые испытания психосоциальных вмешательств, в которых более явное внимание уделялось утомляемости, связанной с раком, в том числе те, в которых участвовали утомленные пациенты.

Несколько вмешательств нацелены на усталость среди пациентов, проходящих лечение от рака. В одном исследовании пациентки с раком молочной железы, начавшие курс химиотерапии, получали 3-индивидуальную программу обучения усталости и поддержки, проводимую в клинике и по телефону133. Вмешательство амортизировало острое увеличение усталости, наблюдаемое у участников контрольной группы, проходящих лечение, хотя этот эффект не сохранялся. Другое исследование, проведенное со смешанной выборкой онкологических больных, проходящих химиотерапию, показало, что индивидуализированное вмешательство 3-, направленное на мысли и поведение, связанные с утомлением, привело к большему снижению утомляемости через месяц после завершения лечения, чем обычное лечение134. Когнитивно-поведенческий подход в сочетании с гипнозом также продемонстрировал положительное влияние на усталость у пациентов с раком молочной железы, проходящих лучевую терапию; в частности, вмешательство смягчило усиление усталости, наблюдаемое в контрольной группе135.

Психообразовательные вмешательства, проведенные в период после лечения, также продемонстрировали положительное влияние на усталость. The Moving Beyond Cancer Trial, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование пациентов с раком молочной железы, недавно завершивших лечение, показало, что короткое психообразовательное видео, включающее информацию об утомляемости (а также моделирование физической активности), приводит к значительному снижению утомляемости по сравнению с контроль136. Аналогичным образом краткое групповое психообразовательное вмешательство для выживших после рака молочной железы, которое также включало физическую активность, привело к значительному снижению утомляемости137. На сегодняшний день только в двух исследованиях психосоциального вмешательства усталость использовалась в качестве критерия включения в исследование. Оба были проведены с выжившими после рака, которые сообщали об усталости от умеренной до сильной. Gielissen и его коллеги рандомизировали 112 больных, перенесших рак, в группу индивидуальной когнитивно-поведенческой терапии или контрольной группы из списка ожидания138. Терапия была сосредоточена на увековечивании факторов постоянной усталости, включая дисфункциональные когнитивные способности, связанные с усталостью, плохое преодоление, страх повторения, нарушение регуляции сна и моделей активности, а также низкую социальную поддержку. Они обнаружили значительное снижение утомляемости в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой, которая сохранялась в течение длительного периода наблюдения (1–4 года)139. Юн и др. рандомизировали 273 человека, перенесших утомление после рака, в 12-недельную онлайн-индивидуальную программу, основанную на рекомендациях Национальной комплексной сети по борьбе с раком (NCCN)140. Эта программа предоставила информацию об усталости, связанной с раком, а также о сохранении энергии, физической активности, гигиене сна, управлении стрессом, питании и контроле боли. Результаты показали значительное снижение утомляемости в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой.

В целом, эти исследования показывают, что информирование пациентов об усталости, связанной с раком, и предоставление им когнитивных и поведенческих стратегий для управления симптомами усталости (включая физическую активность) может оказать благотворное влияние на усталость как во время, так и после лечения. Предварительные данные также указывают на то, что более интенсивные вмешательства, направленные на устранение усталости после лечения, как лично, так и через Интернет, могут быть эффективны для переутомленных выживших после рака.

Вмешательства разума и тела

Существует значительный интерес к подходам «псих-тело» среди больных раком, и все большее число рандомизированных исследований оценивают эффективность вмешательств «псих-тело» для улучшения здоровья и благополучия этой группы населения141–143. Здесь мы сосредоточимся на исследованиях, в которых усталость использовалась в качестве критерия для участия в исследовании, включая испытания акупунктуры, медитации осознанности, йоги и биополевой терапии. Три испытания акупунктуры были нацелены на выживших после рака с усталостью от умеренной до тяжелой после химиотерапии. В самом крупном из этих исследований 302 пациента были рандомизированы в группу акупунктуры в течение 6 недель или обычного ухода, и в группе акупунктуры наблюдалось значительное уменьшение утомляемости144. Эти результаты согласуются с более ранним пилотным исследованием, проведенным этой группой, в котором наблюдались положительные эффекты акупунктуры по сравнению с реальной или фиктивной акупрессурой на постхимиотерапевтическую усталость145. Однако в исследовании, в котором сравнивали иглоукалывание с фиктивным иглоукалыванием для выживших после рака с постхимиотерапевтической усталостью, групповых различий не наблюдалось146.

Основываясь на растущем количестве литературы о благотворном влиянии медитации осознанности, Ван дер Ли и его коллеги случайным образом распределили 100 выживших после рака с сильной усталостью на 9-недельную программу когнитивной терапии, основанной на осознанности, или на контрольный лист ожидания147. Вмешательство было разработано, чтобы помочь пациентам осознать и подавить потенциально неадекватные автоматические реакции, включая чувства, мысли и поведение, и было сосредоточено конкретно на усталости, связанной с раком. Пациенты, рандомизированные в группу вмешательства, показали значительное снижение утомляемости после лечения, которое сохранялось в течение 6-месяца наблюдения. Наша группа провела интервенцию йоги на основе Айенгара для выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью148. 12-Недельное вмешательство было специально нацелено на усталость и включало в себя позы, которые считаются эффективными для улучшения этого симптома, в том числе восстановительные позы, пассивные инверсии и пассивные прогибы. Эта специализированная программа йоги привела к значительному снижению утомляемости по сравнению с контрольным состоянием санитарного просвещения, а также оказала благотворное влияние на воспалительную активность149. Наконец, в исследовании, посвященном оценке эффективности терапии биополем при усталости, связанной с раком, Джейн и его коллеги рандомизировали выживших после рака молочной железы с усталостью для участия в 4-недельной программе лечения биополем, имитационного лечения или контрольного листа ожидания150. И исцеление биополем, и имитация исцеления привели к значительному снижению утомляемости по сравнению с контролем. Литературы о вмешательстве разума и тела при усталости, связанной с раком, все еще довольно мало, но предварительные результаты показывают, что определенные подходы могут быть полезными для выживших с постоянной усталостью, включая осознанность, йогу и акупунктуру. Следует отметить, что в нескольких исследованиях, в которых сравнивались «настоящие» и «фиктивные» подходы, не было обнаружено различий в влиянии на усталость (оба были полезны)146, 150, что подчеркивает важность включения условий активного контроля в эти испытания. Та же критика может быть применена к психосоциальным вмешательствам и вмешательствам в области физической активности, которые обычно не включают группы активного контроля. Также важно отметить, что вмешательства, демонстрирующие положительный эффект, были специально разработаны для борьбы с утомляемостью, а неспецифические подходы могут быть менее эффективными151.

Фармакологические вмешательства

Ряд фармакологических методов лечения был оценен для лечения усталости, связанной с раком. Метаанализ этой литературы, опубликованный в 2008, включал 27 рандомизированных контролируемых исследований, включая гемопоэтические факторы роста (14 исследований), прогестагенные стероиды (4 исследования), метилфенидат (психостимулятор; 2 исследования). ) и пароксетин (антидепрессант; 2 исследования) среди прочих152. Все испытания гемопоэтического фактора роста проводились на пациентах с анемией, большинство из которых проходили химиотерапию. В целом лечение гемопоэтическими препаратами приводило к уменьшению усталости, вызванной анемией, вызванной химиотерапией (величина эффекта для эритропоэтина {{10}} -0,30; величина эффекта для дарбэпоэтина=-0,13). Метилфенидат также приводил к большему снижению утомляемости, чем плацебо (величина эффекта=-0,30), а прогестагенные стероиды и пароксетин - нет. Другой антидепрессант, сертралин, не оказывал положительного влияния на утомляемость у пациентов с распространенным раком, которые не испытывали ни утомления, ни депрессии153. Недавнее исследование дексаметазона у пациентов с раком на поздних стадиях, у которых наблюдались умеренные или тяжелые симптомы утомляемости, связанной с раком, показало значительное улучшение утомляемости и качества жизни154.

Обновленный метаанализ включал 5 рандомизированных контролируемых исследований психостимуляторов, большинство из которых были проведены среди пациентов с запущенным заболеванием и использовали метилфенидат155. В целом, результаты показали, что психостимуляторы были более эффективны, чем плацебо, в снижении усталости (величина эффекта=- 0,28), хотя только одно из пяти исследований показало статистически значимый эффект лечения156. Два недавних исследования, проведенных с большим числом пациентов, не показали преимуществ метилфенидата по сравнению с плацебо в снижении утомляемости157, 158, хотя анализ подгрупп показал, что метилфенидат эффективен у пациентов с сильной усталостью и у пациентов с прогрессирующим заболеванием158. Существует также интерес к стимулятору не на основе амфетамина, модафинилу, влияющему на бодрствование, в качестве потенциального средства для лечения усталости, связанной с раком. В одном крупном многоцентровом исследовании пациентов, проходящих химиотерапию, были обнаружены положительные эффекты модафинила у пациентов, которые сообщали о тяжелой усталости в начале исследования, но не у пациентов с легкой или умеренной усталостью159.

Основываясь на исследованиях, предполагающих воспалительную основу усталости, связанной с раком, в нескольких небольших исследованиях фазы II использовались антицитокиновые агенты для лечения усталости у пациентов с распространенным раком. В исследовании, проведенном Монком и его коллегами, пациенты, проходящие интенсивную химиотерапию, которая получала этанерцепт (рецептор-приманку TNF), сообщали о значительно меньшей усталости, чем те, кто получал только химиотерапию160. Небольшое нерандомизированное исследование также показало некоторую пользу инфликсимаба (антитело к TNF) при усталости в условиях паллиативной помощи161. Положительное влияние анти-ФНО агентов на утомляемость также наблюдалось у пациентов с воспалительными состояниями, включая псориаз162 и депрессию163. Хотя продолжаются испытания других противовоспалительных средств при утомляемости, связанной с раком, эффективность других средств (например, миноциклина) не определена. Несмотря на интерес к добавкам для лечения усталости, очень немногие контролируемые испытания изучали эффективность этих средств у больных раком. В одном крупном многоцентровом исследовании изучалось влияние L-карнитина на пациентов с усталостью, большинство из которых проходили лечение164. Не было никаких доказательств того, что 4 недели приема L-карнитина были более эффективными, чем плацебо, в снижении усталости; вместо этого усталость улучшилась как в группе лечения, так и в контрольной группе. Напротив, большое многоцентровое исследование американского женьшеня у пациентов с усталостью, связанной с раком, действительно выявило положительные эффекты, особенно среди пациентов, проходящих активное лечение рака165.

В целом, эта литература предполагает, что гемопоэтические средства могут быть эффективны в снижении утомляемости, возникающей вторично по отношению к анемии, вызванной химиотерапией. Однако, поскольку у большинства пациентов с усталостью нет анемии, маловероятно, что эти препараты будут полезны для большинства пациентов с усталостью, связанной с раком, особенно в период после лечения. Среди других агентов, протестированных на сегодняшний день, метилфенидат кажется наиболее многообещающим, хотя результаты довольно неоднозначны, и два недавних испытания не обнаружили положительного влияния на утомляемость. Поскольку эти исследования в основном были сосредоточены на пациентах с распространенным раком, существует ограниченное количество данных об использовании психостимуляторов для лечения усталости у пациентов, у которых после активного лечения нет признаков заболевания. Следует отметить, что антидепрессанты с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), по-видимому, не оказывают благотворного влияния на связанную с раком усталость, подтверждая различие между усталостью и депрессией у онкологических больных и предполагая, что усталость не является исключительно побочным эффектом депрессии. Американский женьшень и дексаметазон могут быть многообещающими в лечении усталости, связанной с раком, но необходимы дополнительные исследования этих агентов.

Механизмы интервенционных эффектов

Рассмотренная выше литература предполагает, что различные подходы к вмешательству могут быть полезны при усталости, связанной с раком, включая физическую активность, психообразование, когнитивно-поведенческие и психофизические подходы. Эти вмешательства имеют разные цели и могут работать через разные механизмы, включая когнитивные, поведенческие и биологические механизмы. Например, когнитивные подходы к лечению усталости, связанной с раком, специально нацелены на неадекватные мысли об усталости, включая катастрофизацию138. Учитывая, что катастрофизация предсказывает более тяжелые и стойкие симптомы усталости у онкологических больных19, сокращение использования этого механизма преодоления может быть одним из «активных ингредиентов», способствующих снижению утомляемости. Даже больше физических подходов может работать, изменяя мысли и убеждения об усталости; например, пациенты чувствовали себя более уверенно в своей способности справляться с усталостью после изучения определенных поз йоги148, что могло привести к уменьшению симптомов усталости.

Возможны и биологические механизмы воздействия вмешательства, в том числе изменение воспалительных процессов. Лица, которые более физически активны, демонстрируют более низкую воспалительную активность166; таким образом, вмешательства, повышающие физическую активность (и потенциально снижающие ИМТ), могут влиять на усталость, уменьшая воспаление. Следует отметить, что эти вмешательства могут также уменьшить утомляемость за счет улучшения кардиореспираторной выносливости. Подходы «разум-тело» и психосоциальные подходы также могут работать, уменьшая воспалительную активность. Мы показали, что целевая программа йоги для выживших после рака молочной железы в состоянии усталости была не только эффективной в снижении усталости, но и привела к снижению передачи сигналов NF-kB, ключевого регулятора воспалительной активности149. Подобные эффекты на воспалительные сигналы наблюдались в недавнем испытании медитации осознанности у пожилых людей167. Когнитивно-поведенческое управление стрессом у больных раком молочной железы также приводит к снижению провоспалительной сигнализации168, хотя влияние когнитивно-поведенческой терапии усталости, связанной с раком, на воспаление не изучалось.

ВЫВОДЫ

Усталость является одним из распространенных и неприятных побочных эффектов лечения рака и может сохраняться в течение месяцев или лет после завершения лечения. Усталость, связанная с раком, может зависеть от множества факторов, включая демографические, медицинские, когнитивные/эмоциональные, поведенческие и биологические факторы. В частности, все больше данных свидетельствует о воспалительной основе утомляемости, связанной с раком, а исследования документально подтвердили связь между усилением воспалительных процессов и утомляемостью у пациентов до, во время и после лечения. Доказательства, связывающие воспаление и усталость у выживших после рака, особенно убедительны, с последовательными выводами, полученными в результате крупных, хорошо контролируемых исследований выживших после рака молочной железы. Другие биологические процессы, которые могут влиять на усталость, включают изменения в нейроэндокринной и иммунной системах, которые тесно связаны с воспалительной активностью. Существует значительная вариабельность ощущений усталости до, во время и после лечения, что указывает на то, что некоторые пациенты могут быть особенно уязвимы для этого симптома. Продольные исследования начали выявлять факторы риска утомляемости, связанной с раком, включая депрессию, нарушение сна, отсутствие физической активности и дисфункциональные ожидания и представления об утомлении. Кроме того, предварительные данные указывают на то, что вариации в генах, связанных с воспалением, могут увеличивать риск утомления, что предполагает генетический вклад. Следует отметить, что изменчивость утомляемости не тесно связана с лечением рака; пациенты, получающие аналогичные виды лечения, могут испытывать очень разные уровни утомляемости, особенно в период после лечения. Для лечения усталости, связанной с раком, использовались различные подходы к вмешательству. Физическая активность является одним из наиболее многообещающих подходов, и рандомизированные контролируемые исследования задокументировали положительное влияние упражнений во время и после лечения. Однако, поскольку эти исследования не были специально сосредоточены на пациентах с утомлением (т. е. наличие утомления не использовалось в качестве критерия включения), осуществимость и эффективность физической активности для пациентов с утомлением от умеренной до тяжелой степени неясны. Другие психосоциальные и телесно-психологические вмешательства были нацелены на утомленных пациентов и продемонстрировали положительный эффект. К ним относятся когнитивно-поведенческие подходы, осознанность, йога и акупунктура. Несмотря на интерес к психостимуляторам, таким как метилфенидат, данные об этих агентах довольно неоднозначны, и последние руководства не рекомендуют их использование у выживших после лечения169.

После двух десятилетий исследований усталости, связанной с раком, мы хорошо понимаем характеристики, распространенность и течение этого симптома и начинаем выяснять механизмы, факторы риска и эффективные методы лечения. Мы также все лучше понимаем сложность этого симптома, который показывает значительную индивидуальную вариабельность его тяжести и выраженности. Чтобы углубить наше понимание усталости, связанной с раком, и особенно вариабельности ее проявления и проявления, исследования следующего поколения должны ответить на несколько ключевых вопросов: Кто подвержен риску усталости и почему? Какие механизмы лежат в основе усталости во время и после лечения? Чтобы ответить на эти вопросы, необходимы лонгитюдные исследования, которые отслеживают пациентов до, во время и после лечения и включают всестороннюю оценку биоповеденческих факторов риска. В сочетании с соответствующими статистическими методами (например, многоуровневым моделированием, моделированием смеси латентного роста) этот продольный подход облегчит идентификацию различных траекторий утомления и связанных с ним факторов риска. Эти исследования должны также включать углубленную оценку лежащих в основе механизмов, которые можно использовать для направления усилий по вмешательству; это особенно важно, если сами факторы риска не поддаются вмешательству (например, генетические факторы риска). Кроме того, определение факторов, влияющих на начало утомления по сравнению с его стойкостью, может быть полезным для определения того, какой тип вмешательств может быть наиболее полезным во время или после лечения. В исследованиях также следует изучить совместное возникновение усталости и связанных с ней симптомов, чтобы выяснить сложные взаимодействия между ними, включая депрессию и нарушение сна. Наконец, особого внимания заслуживает степень, в которой усталость, связанная с раком, отличается от нормальной возрастной усталости (и усталости в других контекстах). Рак и его лечение могут ускорить возрастные изменения воспаления, аэробной способности и других физиологических процессов, которые могут способствовать усталости; таким образом, утомленный раковый больной может выглядеть биологически «старше» и потенциально подвергаться большему риску преждевременного старения. Также могут быть разные факторы, способствующие усталости у пожилых и молодых пациентов, что имеет значение для лечения.

Выявление основных механизмов должно направлять разработку целевых, индивидуализированных вмешательств при усталости, связанной с раком, аналогично современным индивидуальным подходам к терапии рака. Например, пациенты, чья усталость, по-видимому, в первую очередь вызвана дисфункциональными копинг-стратегиями (например, катастрофизацией), могут лучше реагировать на подходы когнитивно-поведенческой терапии. Напротив, те, чья усталость в первую очередь вызвана воспалительной активностью, могут лучше реагировать на противовоспалительную терапию (либо поведенческую, либо фармакологическую). Важность нацеливания лечения на основной механизм была продемонстрирована в недавнем исследовании, оценивающем эффект инфликсимаба, антагониста ФНО, у пациентов с резистентной к терапии депрессией163. Результаты показали, что инфликсимаб был эффективен только у пациентов с повышенными маркерами воспаления на исходном уровне. Точно так же противовоспалительные подходы могут быть наиболее эффективными для утомленных пациентов, у которых проявляются признаки повышенной воспалительной активности. Следует отметить, что даже у пациентов с более биологически обусловленной усталостью (если есть такая группа) могут развиться дисфункциональные когнитивные способности и поведение в отношении их усталости, которые поддаются когнитивно-поведенческому вмешательству. Понимание сложности усталости, связанной с раком, и использование этого понимания для выявления уязвимых лиц и разработки целевых, индивидуальных вмешательств имеет решающее значение для снижения бремени этого симптома и улучшения качества жизни и благополучия больных раком и выживших.

Это наш продукт против усталости! Нажмите на картинку для получения дополнительной информации!

использованная литература

1. Лоуренс Д.П., Купельник Б., Миллер К., Дивайн Д., Лау Дж. Доказательный отчет о возникновении, оценке и лечении усталости у онкологических больных. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004: 40–50. [В паблике: 15263040]

2. Хикок Дж.Т. и соавт. Частота, тяжесть, клиническое течение и корреляты усталости у 372 пациентов в течение 5 недель лучевой терапии рака. Рак. 2005 г.; 104: 1772–1778. [В паблике: 16116608]

3. Якобсен П.Б. и соавт. Усталость у женщин, получающих адъювантную химиотерапию рака молочной железы: характеристики, течение и корреляты. J Управление симптомами боли. 1999 г.; 18: 233–242. [Пубмед: m10534963]

4. Филлипс К. и соавт. Исходы качества жизни у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, получавших ингибиторы тирозинкиназы: контролируемое сравнение. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Усталость у больных раком во время и после лечения: распространенность, корреляты и вмешательства. Евр Джей Рак. 2002 г.; 38:27–43. [В паблике: 11750837]

6. Бауэр Дж. Э. и соавт. Усталость у выживших после рака молочной железы: возникновение, корреляции и влияние на качество жизни. Дж. Клин Онкол. 2000 г.; 18: 743–753. [В паблике: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Усталость, связанная с раком: распространенность предложенных диагностических критериев в выборке выживших после рака в США. Дж. Клин Онкол. 2001 г.; 19:3385–3391. [В паблике: 11454886]

8. Бауэр Дж. Э. и соавт. Усталость у выживших после карциномы молочной железы в течение длительного времени: продольное исследование. Рак. 2006 г.; 106: 751–758. [В паблике: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Течение сильной усталости у здоровых пациентов с раком молочной железы: продольное исследование. Психоонкология. 2006 г.; 16: 787–795. [В паблике: 17086555]

10. Андрыковски М.А., Карран С.Л., Лайтнер Р. Усталость после лечения у выживших после рака молочной железы: контролируемое сравнение. Дж. Бехав Мед. 1998 год; 21:1–18. [В паблике: 9547419]

11. Брокель Дж. А., Якобсен П. Б., Хортон Дж., Балдуччи Л., Лайман Г. Х. Характеристики и корреляты усталости после адъювантной химиотерапии рака молочной железы. Дж. Клин Онкол. 1998 год; 16: 1689–1696. [В паблике: 9586880]

12. Курт Г.А. и соавт. Влияние усталости, связанной с раком, на жизнь пациентов: новые результаты Коалиции по вопросам усталости. Онколог. 2000 г.; 5: 353–360. [В паблике: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Психологический дистресс и усталость предсказывали рецидив и выживаемость у пациентов с первичным раком молочной железы. Лечение рака молочной железы. 2007 г.; 105: 209–219. [В паблике: 17203386]

14. Квинтен С. и соавт. Самостоятельные отчеты пациентов о симптомах и оценки клиницистов как предикторы общей выживаемости при раке. J Natl Cancer Inst. 2011 г.; 103: 1851–1858. [В паблике: 22157640]

15. Поулсон М.Дж. Не просто устал. Дж. Клин Онкол. 2001 г.; 19:4180–4181. [В паблике: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Усталость у онкологических больных по сравнению с усталостью у населения США в целом. Рак. 2002 г.; 94: 528–538. [В паблике: 11900238]

17. Форленца М.Дж., Холл П., Лихтенштейн П., Эвенгард Б., Салливан П.Ф. Эпидемиология усталости, связанной с раком, в шведском реестре близнецов. Рак. 2005 г.; 104:2022–2031. [В паблике: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Восприятие пациентом, опекуном и онкологом усталости, связанной с раком: результаты трехстороннего оценочного опроса. Коалиция усталости. Семин Гематол. 1997 год; 34:4–12. [В паблике: 9253778]

19. Донован К.А., Смолл Б.Дж., Андриковский М.А., Мюнстер П., Якобсен П.Б. Полезность когнитивно-поведенческой модели для прогнозирования усталости после лечения рака молочной железы. Психология здоровья. 2007 г.; 26:464–472. [В паблике: 17605566]

20. Митчелл С.А. Усталость, связанная с раком: состояние науки. ПМ Р. 2010; 2: 364–383. [В паблике: 20656618]

21. Барсевик А., Фрост М., Цвиндерман А., Холл П., Хальярд М. Я так устал: биологические и генетические механизмы усталости, связанной с раком. Качество жизни Res. 2010 г.; 19: 1419–1427. [В паблике: 20953908]

22. Морроу Г.Р., Эндрюс П.Л., Хикок Дж.Т., Роско Дж.А., Маттесон С. Усталость, связанная с раком и его лечением. Поддержите уход за раком. 2002 г.; 10: 389–398. [В паблике: 12136222]

23. Данцер Р., О'Коннор Дж. К., Фройнд Г. Г., Джонсон Р. В., Келли К. В. От воспаления к болезни и депрессии: когда иммунная система подчиняет себе мозг. Нат Рев Нейроски. 2008 г.; 9:46–56. [В паблике: 18073775]

24. Харун Э., Рэйсон С.Л., Миллер А.Х. Психонейроиммунология встречается с нейропсихофармакологией: трансляционные последствия воздействия воспаления на поведение. Нейропсихофармакология. 2012 г.; 37:137–162. [В паблике: 21918508]

25. Миллер А.Х., Анколи-Исраэль С., Бауэр Дж.Е., Капурон Л., Ирвин М.Р. Нейроэндокринно-иммунные механизмы коморбидности поведения у онкологических больных. Дж. Клин Онкол. 2008 г.; 26:971–982. [В паблике: 18281672]

26. Серуга Б., Чжан Х., Бернштейн Л.Дж., Таннок И.Ф. Цитокины и их связь с симптомами и исходом рака. Нат Рев Рак. 2008 г.; 8:887–899. [В паблике: 18846100]

27. Клиланд С.С. и соавт. Являются ли симптомы рака и лечения рака общим биологическим механизмом? Цитокин-иммунологическая модель симптомов рака. Рак. 2003 г.; 97:2919–2925. [В паблике: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Нацеливание на воспалительные пути для профилактики и лечения рака: краткосрочный друг, долгосрочный враг. Клин Рак Рез. 2009 г.; 15:425–430. [В паблике: 19147746]

29. Куссенс Л.М., Верб З. Воспаление и рак. Природа. 2002 г.; 420: 860–867. [В паблике: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Воздействие радиации на нормальные ткани: последствия и механизмы. Ланцет Онкология. 2003 г.; 4: 529–536. [В паблике: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Когнитивные нарушения, усталость и уровни цитокинов у пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом. Рак. 2005 г.; 104: 788–793. [В паблике: 15973668]

32. Клевенджер Л. и соавт. Нарушение сна, цитокины и усталость у женщин с раком яичников. Мозг Behav Immun. 2012

33. Лутгендорф С.К. и соавт. Интерлейкин -6, кортизол и симптомы депрессии у больных раком яичников. Дж. Клин Онкол. 2008 г.; 26:4820–4827. [В паблике: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Усталость и латентность герпесвируса у женщин с недавно диагностированным раком молочной железы. Мозг Behav Immun. 2012 г.; 26:394–400. [В паблике: 21988771]

35. Пертл М.М. и др. С-реактивный белок предсказывает усталость независимо от депрессии у больных раком молочной железы до химиотерапии. Мозг Behav Immun. 2013; 34:108–119. [Пубмед: 23928287]

36. Донован К.А. и соавт. Течение усталости у женщин, получающих химиотерапию и/или лучевую терапию по поводу рака молочной железы на ранней стадии. J Управление симптомами боли. 2004 г.; 28:373–380. [В паблике: 15471655]

37. Арпин Д. и соавт. Ранние изменения уровней циркулирующих интерлейкинов-6 и интерлейкинов-10 во время торакальной лучевой терапии являются предикторами радиационного пневмонита. Дж. Клин Онкол. 2005 г.; 23:8748–8756. [В паблике: 16314635]

38. Миллс П.Дж. и соавт. Влияние стандартной химиотерапии на основе антрациклина на уровни растворимого ICAM-1 и сосудистого эндотелиального фактора роста при раке молочной железы. Клин Рак Рез. 2004 г.; 10:4998–5003. [В паблике: 15297400]

39. Гринберг Д.Б., Грей Дж.Л., Манникс С.М., Эйзенталь С., Кэри М. Связанная с лечением усталость и уровни интерлейкина -1 в сыворотке у пациентов во время внешнего лучевого облучения при раке предстательной железы. J Управление симптомами боли. 1993 год; 8: 196–200. [В паблике: 7963760]

40. Враттен С. и соавт. Усталость во время лучевой терапии груди и ее связь с биологическими факторами. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 г.; 59:160–167. [В паблике: 15093912]

41. Гейниц Х. и соавт. Усталость, уровни цитокинов в сыворотке и количество клеток крови во время лучевой терапии пациентов с раком молочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 г.; 51:691–698. [В паблике: 11597810]

42. Альберг К., Экман Т., Гастон-Йоханссон Ф. Уровни усталости по сравнению с уровнями цитокинов и гемоглобина во время лучевой терапии таза: пилотное исследование. Биол Рез Нурс. 2004 г.; 5: 203–210. [В паблике: 14737921]

43. Бауэр Дж. Э. и соавт. Воспалительные биомаркеры и усталость во время лучевой терапии рака молочной железы и простаты. Клин Рак Рез. 2009 г.; 15:5534–5540. [В паблике: 19706826]

44. Лю Л. и др. Утомляемость и качество сна связаны с изменениями воспалительных маркеров у больных раком молочной железы, проходящих химиотерапию. Мозг, поведение и иммунитет. 2012 г.; 26:706–713.

45. Ван ХС и др. Воспалительные цитокины связаны с развитием бремени симптомов у пациентов с НМРЛ, получающих одновременную химиолучевую терапию. Мозг Behav Immun. 2010 г.; 24:968–974. [В паблике: 20353817]

46. ​​Ван ХС и др. Сывороточный sTNF-R1, IL-6 и развитие усталости у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, подвергающихся химиолучевой терапии. Мозг Behav Immun. 2012

47. Ван ХС и др. Уровень сывороточного интерлейкина-6 предсказывает развитие множественных симптомов в самой низкой точке аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рак. 2008 г.; 113:2102–2109. [Пубмед: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Усталость и провоспалительная активность цитокинов у выживших после рака молочной железы. Психозом Мед. 2002 г.; 64:604–611. [В паблике: 12140350]

49. Кольядо-Идальго А., Бауэр Дж. Э., Ганц П. А., Коул С. В., Ирвин М. Р. Воспалительные биомаркеры стойкой усталости у выживших после рака молочной железы. Клин Рак Рез. 2006 г.; 12:2759–2766. [В паблике: 16675568]

50. Бауэр Дж. Э. и соавт. Воспалительные реакции на психологический стресс у переутомленных выживших после рака молочной железы: связь с глюкокортикоидами. Мозг Behav Immun. 2007 г.; 21: 251–258. [В паблике: 17008048]

51. Бауэр Дж. Э. и соавт. Воспаление и поведенческие симптомы после лечения рака молочной железы: имеют ли усталость, депрессия и нарушение сна общий механизм? Дж. Клин Онкол. 2011 г.; 29:3517–3522. [Пубмед: 21825266]

52. Александр С., Минтон О., Эндрюс П., Стоун П. Сравнение характеристик безрецидивных выживших после рака молочной железы с синдромом усталости, связанным с раком, или без него. Европейский журнал рака. 2009 г.; 45:384–392. [В паблике: 18977131]

53. Альфано С.М. и соавт. Усталость, воспаление и потребление -ë-3 и -ë-6 жирных кислот среди выживших после рака молочной железы. Журнал клинической онкологии. 2012

54. Орре И.Дж. и др. Более высокие уровни утомляемости связаны с более высокими уровнями СРБ у выживших без признаков рака молочной железы. Журнал психосоматических исследований. 2011 г.; 71:136–141. [В паблике: 21843747]

55. Орре И.Дж. и др. Уровни циркулирующего антагониста рецептора интерлейкина -1 и С-реактивного белка у выживших после рака яичка в течение длительного времени с хронической усталостью, связанной с раком. Мозг, поведение и иммунитет. 2009 г.; 23: 868–874.

56. Шрепф А. и др. Кортизол и воспалительные процессы у больных раком яичников после первичного лечения: связь с депрессией, усталостью и инвалидностью. Мозг Behav Immun. 2013; 30 (прил.): S126–S134. [В паблике: 22884960]

57. Бауэр Дж.Э., Ганц П.А., Ирвин М.Р., Аревало Дж.М., Коул С.В. Усталость и экспрессия генов в лейкоцитах человека: увеличение NF-kappaB и снижение передачи сигналов глюкокортикоидов у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью. Мозг Behav Immun. 2011 г.; 25:147–150. [Пубмед: 20854893]

58. Лэндмарк-Хойвик Х. и соавт. Изменения экспрессии генов в клетках крови, связанные с хронической усталостью у выживших после рака молочной железы. Фармакогеномика Дж. 2009; 9: 333–340. [Пубмед: 19546881]

59. Лайт К.С. и др. Различные профили экспрессии генов лейкоцитов, связанные с усталостью у пациентов с раком предстательной железы, по сравнению с синдромом хронической усталости. Психонейроэндокринология. 2013; 38: 2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Салиган Л.Н. и соавт. Активация альфа-синуклеина во время локальной лучевой терапии указывает на связь усталости, связанной с раком, с активацией воспалительных и нейропротекторных путей. Мозг Behav Immun. 2013; 27:63–70. [В паблике: 23022913]

61. Ротштейн С., Бломгрен Х., Петрини Б., Вассерман Дж., Барал Э. Долгосрочные эффекты на иммунную систему после локальной лучевой терапии рака молочной железы. I. Клеточный состав популяции лимфоцитов периферической крови. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985 год; 11:921–925. [В паблике: 3157666]

62. Соломайер Э.Ф. и соавт. Влияние адъювантной гормонотерапии и химиотерапии на иммунную систему проанализировано в костном мозге больных раком молочной железы. Клин Рак Рез. 2003 г.; 9:174–180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Гомеостаз Т-клеток у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью. J Natl Cancer Inst. 2003 г.; 95:1165–1168. [В паблике: 12902446]

64. Минтон О., Стоун ПК. Сравнение когнитивных функций, сна и уровня активности у здоровых больных раком молочной железы с синдромом усталости, связанным с раком, или без него. BMJ поддерживает Palliat Care. 2013; 2: 231–238.

65. Рейнертсен К. и соавт. Предикторы и течение хронической усталости у длительно выживших после рака молочной железы. Журнал выживания рака. 2010 г.; 4: 405–414. [В паблике: 20862614]

66. Глейзер Р. и соавт. Связанные со стрессом изменения в стационарной экспрессии латентного вируса Эпштейна-Барр: значение для синдрома хронической усталости и рака. Мозг Behav Immun. 2005 г.; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Назми А. и др. Влияние стойких патогенов на циркулирующие уровни воспалительных маркеров: перекрестный анализ Многоэтнического исследования атеросклероза. Общественное здравоохранение BMC. 2010 г.; 10:706. [Пубмед: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Жестокое обращение с детьми и выжившие после рака молочной железы: социальная поддержка влияет на качество жизни, усталость и раковый стресс. Евр Джей Рак. 2012 г.; 48:728–736. [В паблике: 21752636]

69. Куо С.П. и соавт. Выявление реактивации цитомегаловируса у онкологических больных, получающих химиотерапию. Клиническая микробиология и инфекции. 2008 г.; 14:221–227. [В паблике: 18070129]

70. Макьюэн Б.С. и соавт. Роль адренокортикоидов как модуляторов иммунной функции в норме и при патологии: нервные, эндокринные и иммунные взаимодействия. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [В паблике: 9063588]

71. Рэйсон С.Л., Миллер А.Х. Когда недостаточно, значит слишком много: роль недостаточной передачи сигналов глюкокортикоидов в патофизиологии расстройств, связанных со стрессом. Am J Психиатрия. 2003 г.; 160:1554–1565. [PubMed: 12944327]

72. Бауэр Дж. Э. и соавт. Суточный ритм кортизола и усталость у выживших после рака молочной железы. Психонейроэндокринология. 2005 г.; 30:92–100. [В паблике: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Измененная реакция кортизола на психологический стресс у выживших после рака молочной железы с постоянной усталостью. Психозом Мед. 2005 г.; 67: 277–280. [В паблике: 15784794]

74. Вайнриб А.З. и соавт. Дневная дисрегуляция кортизола, функциональная инвалидность и депрессия у женщин с раком яичников. Рак. 2010

75. Коул С.В. и др. Социальная регуляция экспрессии генов в лейкоцитах человека. Геном биол. 2007 г.; 8:R189. [В паблике: 17854483]

76. Миллер Г.Э. и соавт. Функциональный геномный отпечаток хронического стресса у людей: притупление глюкокортикоидов и усиление передачи сигналов NF-kappaB. Биол психиатрия. 2008 г.; 64: 266–272. [В паблике: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Симпатическая и парасимпатическая активность при усталости, связанной с раком: дополнительные доказательства физиологического субстрата у выживших после рака. Психонейроэндокринология. 2011 г.; 36:1137–1147. [В паблике: 21388744]

78. Кроссвелл А.Д., Локвуд К., Бауэр Дж.Е. Низкая вариабельность сердечного ритма и связанная с раком усталость у выживших после рака молочной железы. Психонейроэндокринология. 2014

79. Ирвин М.Р., Коул С.В. Реципрокная регуляция нервной и врожденной иммунной систем. Нат Рев Иммунол. 2011 г.; 11: 625–632. [В паблике: 21818124]

80. Димео Ф. и др. Физическая работоспособность, депрессия, иммунный статус и утомляемость у пациентов с гемобластозами после лечения. Энн Онкол. 2004 г.; 15:1237–1242. [В паблике: 15277264]

81. де Рааф П.Дж. и соавт. Параметры воспаления и усталости у пациентов с запущенным раком и выживших после рака: предварительное исследование. Рак. 2012 г.; 118:6005–6011. [В паблике: 22736424]

82. ван Зейден М. и др. Глюкокортикоидная чувствительность лейкоцитов предсказывает симптомы посттравматического стрессового расстройства, депрессии и усталости после военной службы: проспективное исследование. Психонейроэндокринология. 2012 г.; 37: 1822–1836. [В паблике: 22503138]

83. Дхрува А. и др. Траектории усталости у больных раком молочной железы до, во время и после лучевой терапии. Рак Нурс. 2010 г.; 33:201–212. [Пубмед: 20357659]

84. Ауизерат Б.Е. и соавт. Предварительные доказательства генетической связи между фактором некроза опухоли-альфа и тяжестью нарушений сна и утренней усталости. Биол Рез Нурс. 2009 г.; 11:27–41. [Пубмед: 19419979]

85. Мясковски С. и соавт. Предварительные доказательства связи между полиморфизмом функционального интерлейкина-6 и усталостью и нарушением сна у онкологических больных и лиц, осуществляющих уход за ними. J Управление симптомами боли. 2010

86. Джим Х.С. и др. Генетические предикторы усталости у больных раком предстательной железы, получавших терапию депривации андрогенов: предварительные результаты. Мозг Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Генетические вариации интерлейкина-8 и интерлейкина-10 связаны с болью, депрессивным настроением и усталостью у больных раком легких. J Управление симптомами боли. 2013; 46:161–172. [В паблике: 23149083]

88. Рауш С.М. и соавт. Взаимосвязь между однонуклеотидным полиморфизмом гена цитокина и тяжестью симптомов и качеством жизни у выживших после рака легкого. Рак. 2010 г.; 116:4103–4113. [Пубмед: 20564140]

89. Кольядо-Идальго А., Бауэр Дж. Э., Ганц П. А., Ирвин М. Р., Коул С. В. Полиморфизм генов цитокинов и усталость у выживших после рака молочной железы: ранние результаты. Мозг Behav Immun. 2008 г.

90. Bower JE, et al. Генетические вариации цитокинов и усталость у пациентов с раком молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2013; 31: 1656–1661. [В паблике: 23530106]

91. Райнерцен К.В. и соавт. Усталые выжившие после рака молочной железы и полиморфизмы генов в воспалительном пути. Мозг, поведение и иммунитет. 2011 г.; 25:1376–1383.

92. Карло-Стелла Н. и соавт. Первое исследование геномных полиморфизмов цитокинов при СХУ: положительная ассоциация редких аллелей TNF-857 и IFNgamma 874. Клин Эксперт Ревматол. 2006 г.; 24:179–182. [В паблике: 16762155]

93. Пираино Б., Фоллмер-Конна У., Ллойд А.Р. Генетические ассоциации усталости и других доменов симптомов острой реакции болезни на инфекцию. Мозг, поведение и иммунитет. 2012

94. Стоун П., Ричардс М., А'Херн Р., Харди Дж. Усталость у пациентов с раком молочной железы или простаты, подвергающихся радикальной лучевой терапии. J Управление симптомами боли. 2001 г.; 22:1007–1015. [В паблике: 11738163]

95. Гольдштейн Д. и соавт. Связанная с раком усталость у женщин с раком молочной железы: результаты проспективного когортного исследования в течение 5-года. Дж. Клин Онкол. 2012 г.; 30: 1805–1812. [В паблике: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Развитие усталости у выживших после рака: проспективное последующее исследование от постановки диагноза до года после лечения. J Управление симптомами боли. 2013; 45:213–222. [В паблике: 22926087]

97. Гейниц Х. и соавт. Усталость у пациентов с адъювантной лучевой терапией рака молочной железы: долгосрочное наблюдение. J Cancer Res Clin Oncol. 2004 г.; 130:327–333. [В паблике: 15007642]

98. Якобсен П.Б., Донован К.А., Вейцнер М.А. Различают усталость и депрессию у онкологических больных. Семин Клин Нейропсихология. 2003 г.; 8: 229–240. [В паблике: 14613050]

99. Мясковски С. и соавт. Траектории усталости у мужчин с раком простаты до, во время и после лучевой терапии. Журнал управления болью и симптомами. 2008 г.; 35:632–643. [В паблике: 18358683]

100. Андрыковски М.А., Шмидт Дж.Е., Салсман Дж.М., Бичем А.О., Якобсен П.Б. Использование подхода определения случая для выявления усталости, связанной с раком, у женщин, проходящих адъювантную терапию рака молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2005 г.; 23:6613–6622. [В паблике: 16170168]

101. Андрыковски М.А., Донован К.А., Ларонга С., Якобсен П.Б. Распространенность, предикторы и характеристики усталости после лечения у выживших после рака молочной железы. Рак. 2010

102. Анкол-Исраэль С., Мур П.Дж., Джонс В. Взаимосвязь между усталостью и сном у больных раком: обзор. Eur J Cancer Care (англ.). 2001 г.; 10: 245–255. [В паблике: 11806675]

103. Джим Х.С. и др. Запаздывающая взаимосвязь между нарушением сна, утомляемостью и депрессивным настроением во время химиотерапии. Психология здоровья. 2013; 32:768–774. [В паблике: 23437852]

104. Бергер А.М. Модели усталости, активности и отдыха во время адъювантной химиотерапии рака молочной железы. Форум Oncol Nurs. 1998 год; 25:51–62. [В паблике: 9460773]

105. Уинтерс-Стоун К.М., Беннетт Дж.А., Нейл Л., Шварц А. Сила, физическая активность и возраст предсказывают усталость у пожилых людей, переживших рак молочной железы. Форум Oncol Nurs. 2008 г.; 35:815–821. [В паблике: 18765328]

106. Нил С.Э., Клика Р.Дж., Гарланд С.Дж., Маккензи Д.К., Кэмпбелл К.Л. Кардиореспираторная и нервно-мышечная декондиция у выживших после рака молочной железы в состоянии усталости и без усталости. 2013; 21:873–881.

107. Альфано С.М. и соавт. Физическая активность, долгосрочные симптомы и качество жизни, связанное с физическим здоровьем, среди выживших после рака молочной железы: проспективный анализ. Джей Рак выживает. 2007 г.; 1:116–128. [В паблике: 18648952]

108. Якобсен П.Б., Андрыковский М.А., Торс К.Л. Связь катастрофизации с утомляемостью у женщин, получающих лечение от рака молочной железы. J Consult Clin Psychol. 2004 г.; 72:355–361. [В паблике: 15065968]

109. Монтгомери Г.Х., Шнур Дж.Б., Эрблих Дж., Дифенбах М.А., Бовбьерг Д.Х. Предоперационные психологические факторы предсказывают боль, тошноту и утомляемость через неделю после операции по поводу рака молочной железы. J Управление симптомами боли. 2010 г.; 39:1043–1052. [В паблике: 20538186]

110. Бауэр Дж.Э., Кроссвелл А.Д., Славич Г.М. Невзгоды детства и совокупный жизненный стресс: факторы риска усталости, связанной с раком. Клин Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Жестокое обращение с детьми и выжившие после рака молочной железы: социальная поддержка влияет на качество жизни, усталость и раковый стресс. Евр Джей Рак. 2011

112. Heim C, et al. Детская травма и риск синдрома хронической усталости: связь с нейроэндокринной дисфункцией. Арх генерал психиатрия. 2009 г.; 66:72–80. [В паблике: 19124690]

113. Heim C, et al. Ранний неблагоприятный опыт и риск синдрома хронической усталости: результаты популяционного исследования. Арх генерал психиатрия. 2006 г.; 63:1258–1266. [В паблике: 17088506]

114. Макколи Дж. и соавт. Клиническая характеристика женщин с жестоким обращением в детстве: незаживающие раны. ДЖАМА. 1997 год; 277: 1362–1368. [В паблике: 9134941]

115. Яремка Л.М. и соавт. Боль, депрессия и усталость: одиночество как продольный фактор риска. Психология здоровья. 2013

116. Пейс Т.В. и соавт. Повышение воспалительных реакций, вызванных стрессом, у пациентов мужского пола с большой депрессией и повышенным стрессом в раннем возрасте. Am J Психиатрия. 2006 г.; 163: 1630–1633. [В паблике: 16946190]

117. Карпентер Л.Л. и др. Связь между реакцией IL-6 плазмы на острый стресс и неблагоприятными условиями в раннем возрасте у здоровых взрослых. Нейропсихофармакология. 2010 г.; 35:2617–2623. [Пубмед: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Упражнения для снятия усталости, связанной с раком, у взрослых. Кокрановская система базы данных, ред. 2012 г.; 11:CD006145. [В паблике: 23152233]

119. Мишра С.И. и соавт. Упражнения на качество жизни, связанное со здоровьем, для выживших после рака. Кокрановская система базы данных, ред. 2012 г.; 8:CD007566. [В паблике: 22895961]

120. Мишра С.И. и др. Упражнения на качество жизни, связанное со здоровьем, для людей с раком во время активного лечения. Кокрановская система базы данных, ред. 2012 г.; 8:CD008465. [В паблике: 22895974]

121. Путц Т.В., Херринг М.П. Дифференциальное влияние упражнений на усталость, связанную с раком, во время и после лечения: метаанализ. Am J Prev Med. 2012 г.; 43:e1–e24. [В паблике: 22813691]

122. Браун Дж. К. и др. Эффективность физических упражнений для снижения усталости, связанной с раком, у взрослых, перенесших рак: метаанализ. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2011 г.; 20:123–133. [Пубмед: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Обновление исследований контролируемой физической активности у выживших после рака: систематический обзор и метаанализ. Джей Рак выживает. 2010 г.; 4:87–100. [Пубмед: 20052559]

124. Штрассер Б., Штайндорф К., Вискеманн Дж., Ульрих К.М. Влияние тренировок с отягощениями на выживших после рака: метаанализ. Медицинские научные спортивные упражнения. 2013; 45:2080–2090. [В паблике: 23669878]

125. Пинто Б.М., Фриерсон Г.М., Рабин С., Трунцо Дж.Дж., Маркус Б.Х. Домашняя физическая активность для больных раком молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2005 г.; 23:3577–3587. [В паблике: 15908668]

126. Курнея К.С. и соавт. Рандомизированное контролируемое исследование влияния аэробных упражнений на физическое функционирование и качество жизни больных лимфомой. Дж. Клин Онкол. 2009 г.; 27:4605–4612. [Пубмед: 19687337]

127. Шмитц К.Х. и соавт. Круглый стол Американского колледжа спортивной медицины по рекомендациям по физическим упражнениям для выживших после рака. Медицинские научные спортивные упражнения. 2010 г.; 42:1409–1426. [Пубмед: 20559064]

128. Курнея К.С. и соавт. Три независимых фактора предсказывали приверженность в рандомизированном контролируемом исследовании тренировок с отягощениями среди выживших после рака простаты. Дж. Клин Эпидемиол. 2004 г.; 57: 571–579. [В паблике: 15246125]

129. Мойер А., Сол С.Дж., Кнапп-Оливер С.К., Шнайдер С. Характеристики и методологическое качество 25-летнего исследования психосоциальных вмешательств у больных раком. Обзоры лечения рака. 2009 г.; 35:475–484. [В паблике: 19264411]

130. Якобсен П.Б., Донован К.А., Вадапарампил С.Т., Смолл Б.Дж. Систематический обзор и метаанализ психологических и основанных на деятельности вмешательств при усталости, связанной с раком. Психология здоровья. 2007 г.; 26:660–667. [В паблике: 18020836]

131. Кангас М., Бовбьерг Д.Х., Монтгомери Г.Х. Усталость, связанная с раком: систематический и метааналитический обзор нефармакологических методов лечения больных раком. Психологический бык. 2008 г.; 134: 700–741. [В паблике: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Психосоциальные вмешательства для снижения утомляемости во время лечения рака у взрослых. Кокрановская система базы данных, ред. 2009: CD006953. [В паблике: 19160308]

133. Йейтс П. и соавт. Рандомизированное контролируемое исследование образовательного вмешательства по управлению усталостью у женщин, получающих адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы на ранней стадии. Дж. Клин Онкол. 2005 г.; 23:6027–6036. [В паблике: 16135471]

134. Армес Дж., Чалдер Т., Аддингтон-Холл Дж., Ричардсон А., Хотопф М. Рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности краткосрочного поведенческого вмешательства при усталости, связанной с раком. Рак. 2007 г.; 110: 1385–1395. [В паблике: 17661342]

135. Монтгомери Г.Х. и соавт. Усталость во время лучевой терапии рака молочной железы: первоначальное рандомизированное исследование когнитивно-поведенческой терапии плюс гипноз. Психология здоровья. 2009 г.; 28:317–322. [В паблике: 19450037]

136. Стэнтон А.Л. и соавт. Результаты психообразовательного рандомизированного контролируемого исследования Moving Beyond Cancer с участием пациентов с раком молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2005 г.; 23:6009–6018. [В паблике: 16135469]

137. Филлион Л. и др. Краткое вмешательство для лечения усталости у выживших после рака молочной железы. Рак Нурс. 2008 г.; 31:145–159. [В паблике: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Эффекты когнитивно-поведенческой терапии у больных раком без признаков болезни в тяжелой степени утомления по сравнению с пациентами, ожидающими когнитивно-поведенческую терапию: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Онкол. 2006 г.; 24:4882–4887. [В паблике: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Когнитивно-поведенческая терапия для переутомленных выживших после рака: долгосрочное наблюдение. Бр Дж Рак. 2007 г.; 97: 612–618. [В паблике: 17653075]

140. Юнь Ю.Х. и др. Специализированная образовательная веб-программа для выживших после рака без признаков заболевания и с усталостью, связанной с раком: рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Онкол. 2012 г.; 30:1296–1303. [В паблике: 22412149]

141. Ледесма Д., Кумано Х. Снижение стресса и рак на основе осознанности: метаанализ. Психоонкология. 2009 г.; 18: 571–579. [В паблике: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Эффективность снижения стресса на основе осознанности для психического здоровья пациентов с раком молочной железы: метаанализ. Психоонкология. 2013; 22:1457–1465. [Пубмед: 22961994]

143. Линь К.Ю., Ху Ю.Т., Чанг К.Дж., Лин Х.Ф., Цауо Д.Ю. Влияние йоги на психологическое здоровье, качество жизни и физическое здоровье больных раком: метаанализ. Комплемент на основе Evid Alternat Med. 2011 г.; 2011:659876. [В паблике: 21437197]

144. Молассиотис А. и соавт. Иглоукалывание при усталости, связанной с раком, у пациентов с раком молочной железы: практическое рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Клин Онкол. 2012 г.; 30:4470–4476. [В паблике: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Управление усталостью, связанной с раком, после химиотерапии с помощью акупунктуры и акупрессуры: рандомизированное контролируемое исследование. Дополнение Ther Med. 2007 г.; 15: 228–237. [В паблике: 18054724]

146. Дэн Г и др. Иглоукалывание для лечения хронической усталости после химиотерапии: рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование. 2013; 21: 1735–1741.

147. Ван дер Ли М.Л., Гарссен Б. Когнитивная терапия, основанная на осознанности, снижает хроническую усталость, связанную с раком: исследование лечения. Психоонкология. 2012 г.; 21: 264–272. [В паблике: 22383268]

148. Бауэр Дж. Э. и др. Йога при постоянной усталости у выживших после рака молочной железы: рандомизированное контролируемое исследование. Рак. 2012 г.; 118:3766–3775. [В паблике: 22180393]

149. Бауэр Дж. Э. и др. Йога уменьшает воспалительные сигналы у выживших после рака молочной железы: рандомизированное контролируемое исследование. Психонейроэндокринология. 2014

150. Джейн С. и др. Дополнительное лекарство от усталости и изменчивости кортизола у выживших после рака молочной железы: рандомизированное контролируемое исследование. Рак. 2011

151. Чандвани К.Д. и соавт. Йога улучшает качество жизни и приносит пользу женщинам, проходящим лучевую терапию по поводу рака молочной железы. J Soc Integr Oncol. 2010 г.; 8:43–55. [Пубмед: 20388445]

152. Минтон О., Ричардсон А., Шарп М., Хотопф М., Стоун П. Систематический обзор и метаанализ фармакологического лечения усталости, связанной с раком. J Natl Cancer Inst. 2008 г.; 100:1155–1166. [PubMed: 18695134]

153. Стоклер М.Р. и соавт. Влияние сертралина на симптомы и выживаемость пациентов с распространенным раком, но без большой депрессии: плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование. Ланцет Онкол. 2007 г.; 8: 603–612. [В паблике: 17548243]

154. Йеннураджалингам С. и др. Снижение усталости, связанной с раком, с помощью дексаметазона: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у пациентов с распространенным раком. Дж. Клин Онкол. 2013; 31:3076–82. [В паблике: 23897970]

155. Минтон О., Ричардсон А., Шарп М., Хотопф М., Стоун П.С. Психостимуляторы для лечения усталости, связанной с раком: систематический обзор и метаанализ. J Управление симптомами боли. 2011 г.; 41:761–767. [В паблике: 21251796]

156. Лоуэр Э.Э. и др. Эффективность дексметилфенидата для лечения усталости после химиотерапии рака: рандомизированное клиническое исследование. J Управление симптомами боли. 2009 г.; 38:650–662. [В паблике: 19896571]

157. Бруэра Э. и соавт. Метилфенидат и/или вмешательство медсестры по телефону при усталости у пациентов с распространенным раком: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы. Дж. Клин Онкол. 2013; 31:2421–2427. [В паблике: 23690414]

158. Моравска А.Р. и соавт. Фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование метилфенидата длительного действия при усталости, связанной с раком: исследование NCCTG N05C7 Северной центральной группы по лечению рака. Дж. Клин Онкол. 2010 г.; 28:3673–3679. [Пубмед: 20625123]

159. Жан-Пьер П. и др. Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое испытание фазы 3 влияния модафинила на усталость, связанную с раком, среди 631 пациента, получающего химиотерапию: базовое исследование программы общественной клинической онкологии онкологического центра Университета Рочестера. Рак. 2010 г.; 116:3513–3520. [В паблике: 20564068]

160. Монк Дж. П. и соавт. Оценка блокады фактора некроза опухоли-альфа как вмешательства для улучшения переносимости дозоинтенсивной химиотерапии у онкологических больных. Дж. Клин Онкол. 2006 г.; 24:1852–1859. [PubMed: 16622259]

161. Тукман А.Дж., Джонс К.Л., ДеВитт М., Лодж П.Дж. Усталость у пациентов с распространенным раком: пилотное исследование вмешательства с инфликсимабом. 2008 г.; 16:1131–1140.

162. Тайринг С. и др. Этанерцепт и клинические исходы, утомляемость и депрессия при псориазе: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы. Ланцет. 2006 г.; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. Рандомизированное контролируемое исследование антагониста фактора некроза опухоли инфликсимаба при лечении резистентной депрессии: роль исходных биомаркеров воспаления. Джама Психиатрия. 2013; 70:31–41. [В паблике: 22945416]

164. Кручиани Р.А. и соавт. Добавки L-карнитина для лечения усталости у онкологических больных: восточное кооперативное онкологическое исследование, фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Дж. Клин Онкол. 2012 г.; 30:3864–3869. [В паблике: 22987089]

165. Бартон Д.Л. и соавт. Висконсинский женьшень (Panax quinquefolius) для уменьшения усталости, связанной с раком: рандомизированное двойное слепое исследование, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [В паблике: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Физическая активность и высокочувствительный С-реактивный белок. Спорт Мед. 2006 г.; 36:443–458. [В паблике: 16646631]

167. Кресвелл Дж. Д. и соавт. Обучение снижению стресса на основе осознанности уменьшает одиночество и экспрессию провоспалительных генов у пожилых людей: небольшое рандомизированное контролируемое исследование. Мозг Behav Immun. 2012 г.; 26:1095–1101. [В паблике: 22820409]

168. Антони М.Х. и др. Когнитивно-поведенческое управление стрессом обращает вспять динамику транскрипции лейкоцитов, связанную с тревогой. Биол психиатрия. 2012 г.; 71:366–372. [Пубмед: 22088795]

169. Бауэр Дж. Э. и др. Скрининг, оценка и лечение утомляемости у взрослых, перенесших рак: адаптация руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии. Дж. Клин Онкол. 2014

170. Минтон О., Стоун П. Систематический обзор шкал, используемых для измерения усталости, связанной с раком (CRF). Анналы онкологии. 2009 г.; 20:17–25. [В паблике: 18678767]

171. Мендоза Т.Р. и др. Быстрая оценка тяжести утомляемости у онкологических больных: использование Краткой инвентаризации усталости. Рак. 1999 г.; 85:1186–1196. [В паблике: 10091805]

172. Целла Д., Петерман А., Пассик С., Якобсен П., Брейтбарт В. Прогресс в разработке рекомендаций по управлению усталостью. Онкология (Хантингт). 1998 год; 12: 369–377. [Пубмед: 10028520]

173. Донован К.А., МакГинти Х.Л., Якобсен П.Б. Систематический обзор исследований с использованием диагностических критериев усталости, связанной с раком. Психоонкология. 2013; 22:737–744. [В паблике: 22544488]

174. Миллер А.Х., Харун Э., Рэйсон К.Л., Фельгер Дж.К. ЦИТОКИНОВЫЕ МИШЕНИ В МОЗГЕ: ВЛИЯНИЕ НА НЕЙРОМЕДИАТОРЫ И НЕЙРОЦЕПИИ. Депрессия и тревога. 2013; 30: 297–306. [В паблике: 23468190]

175. Данцер Р., Келли К.В. Двадцать лет исследований болезненного поведения, вызванного цитокинами. Мозг Behav Immun. 2007 г.; 21:153–160. [Пубмед: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Ранние симптомы депрессии у онкологических больных, получающих терапию интерлейкином 2 и/или интерфероном альфа-2b. Дж. Клин Онкол. 2000 г.; 18:2143–2151. [В паблике: 10811680]

177. Кирквуд Дж. Иммунотерапия рака: опыт использования интерферона-альфа. Семин Онкол. 2002 г.; 29:18–26. [PubMed: 12068384]

178. Валентайн А.Д., Мейерс К.А., Клинг М.А., Рихельсон Э., Хаузер П. Настроение и когнитивные побочные эффекты терапии интерфероном-альфа. Семин Онкол. 1998 год; 25:39–47. [В паблике: 9482539]

179. Райхенберг А. и соавт. Цитокин-ассоциированные эмоциональные и когнитивные нарушения у человека. Арх генерал психиатрия. 2001 г.; 58:445–452. [В паблике: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Острые эффекты рекомбинантного человеческого интерлейкина -6 на функции сна эндокринной и центральной нервной системы у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1998 год; 83: 1573–1579. [В паблике: 9589658]

181. Чо Х.Дж., Кивимаки М., Бауэр Дж.Е., Ирвин М.Р. Ассоциация С-реактивного белка и интерлейкина -6 с впервые возникшей усталостью в проспективном когортном исследовании Уайтхолла II. Психомед. 2013; 43: 1773–1783. [В паблике: 23151405]

182. Чо Х.Дж., Симан Т.Е., Бауэр Дж.Е., Кифе С.И., Ирвин М.Р. Предполагаемая связь между C-реактивным белком и усталостью в развитии риска коронарной артерии в исследовании молодых людей. Биол психиатрия. 2009 г.