Опосредованное карбоксилэстеразами взаимодействие лекарственных растений с лекарственными средствами: систематический обзор

Чтобы получить больше информации:emily.li@wecistanche.com

Дан-Дан Ван, Юнь-Цин Сун, Я-Ди Чжу, И-Нан Ван, Хай-Фэн Ли, Гуан-Бо Гэ, Лин Ян

1 Институт междисциплинарных исследований в области интегративной медицины, Шанхайский университет традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай.

2 Школа фундаментальных медицинских наук, Шанхайский университет традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай.

Особенности

В этом обзоре обобщен недавний прогресс в изучении взаимодействий лекарственных растений и лекарственных средств, опосредованных человеческими карбоксиэстеразами (hCEs). Ключевые роли hCE в метаболизме лекарств, ингибирующая способность и механизм ингибирования различных растительных экстрактов и растительных составов против hCE были хорошо обобщены. Кроме того, авторы выделяют проблемы и будущие перспективы в этой области. Вся информация и знания, представленные здесь, будут очень полезны фармакологам для более глубокого понимания взаимодействия между растительными компонентами и hCE, а также клиническим клиницистам для разумного использования растительных лекарственных средств для облегчения токсичности лекарств, связанной с hCE, или предотвращения возникновения клинически значимых hCE. - опосредованные ИРЧП.

Цистанхе является своего рода травяным лекарством и имеет много функций.

Абстрактный

Эстеразы участвуют в метаболизме примерно 10% клинических препаратов, содержащих сложноэфирные или амидные связи, но опосредуемые эстеразами взаимодействия лекарственных средств с лекарственными растениями (DDI или HDI) не рассматривались подробно. Карбоксилэстеразы (CEs), наиболее многочисленные эстеразы, экспрессируемые в метаболических органах млекопитающих, играют ключевую роль в гидролизе различных эндогенных и ксенобиотических эфиров. В организме человека за последнее десятилетие были идентифицированы и широко изучены две преобладающие карбоксиэстеразы, включая hCE1 и hCF2. Было обнаружено, что эти два фермента обладают гидролитической активностью в отношении различных эндогенных сложных эфиров и лекарств, содержащих сложные эфиры. Недавние исследования показали, что сильное ингибирование hCEs может замедлять гидролиз субстратов CEs. которые могут влиять на их фармакокинетические свойства и, таким образом, запускать потенциальные DDL или HDI. За последнее десятилетие было обнаружено, что многие растительные экстракты и растительные компоненты обладают сильным ингибирующим действием против CEs, и их потенциальные риски для взаимодействия трав с лекарствами (HDL) также привлекли большое внимание. В этом обзоре основное внимание уделялось недавнему прогрессу в изучении взаимодействий лекарственных растений и лекарств, опосредованных hCE. Роль hCE в метаболизме лекарств, ингибирующая способность и механизм ингибирования различных растительных экстрактов и растительных составов против hCE были хорошо обобщены. Кроме того, авторы подчеркивают проблемы и будущие перспективы в этой области. Вся информация и знания, представленные в этом обзоре, будут очень полезны фармакологам для более глубокого понимания метаболических взаимодействий между растительными компонентами и hCE, а также для клинических клиницистов. разумное использованиетравянойлекарствадля облегчения токсичности лекарств, связанной с hCE, или предотвращения возникновения клинически значимых ИРЧ, опосредованных hCE.

Ключевые слова: карбоксиэстеразы (КЭ) человека, hCE1. hCE2, взаимодействие трав и лекарственных средств. Природные ингибиторы

Фон

Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства (DME), играют ключевую роль в метаболическом клиренсе лекарств или других ксенобиотических соединений, превращая липофильные молекулы в более водорастворимые метаболиты, которые легко выводятся из организма через кишечник.почкаили билиарный клиренс. Ингибирование или индукция DME может влиять на фармакокинетические свойства терапевтических препаратов и, таким образом, запускать клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами и лекарственными растениями (DDI или HDI) [1-4]. Регулирующие органы, такие как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), выпустили руководящие принципы для промышленности по оценке потенциала ингибирования разрабатываемых лекарств в отношении ключевых DME человека до утверждения [5, 6]. Метаболизм лекарственных средств подразделяют на фазы I и фазы II реакций. В реакциях фазы I полярные группы вводятся в молекулы путем окисления, восстановления и гидролиза. В реакциях фазы II метаболиты фазы I или сами исходные соединения подвергаются реакциям конъюгации с гидрофильными фрагментами, включая глюкуроновую кислоту, сульфат, глутатион или аминокислоты. Среди всех известных DME, участвующих в реакциях фазы I, ферменты цитохрома P450 (CYP) играют решающую роль в метаболизме лекарств, за ними следуют эстеразы, которые внесли свой вклад в метаболизм ~ 10 процентов клинических лекарств, содержащих сложноэфирные или амидные связи. За последнее десятилетие CYP-опосредованные DDI или HDI были хорошо обобщены в нескольких обзорах, но опосредованные эстеразами взаимодействия лекарств/лекарственных растений подробно не рассматривались [5].

Эстеразы принадлежат к семейству ферментов серингидролаз, которые имеют общий консервативный каталитический механизм, который включает ключевой сериновый нуклеофил в каталитическую триаду. Как следует из их названия, эстеразы катализируют гидролиз многочисленных соединений со сложноэфирными/амидными связями в соответствующие спирт и карбоновую кислоту и, таким образом, играют решающую роль в широком спектре физиологических и патологических процессов, таких как метаболизм ксенобиотиков, липидный гомеостаз, рак, диабет. и ожирение [7,8]. У млекопитающих карбоксиэстеразы (КЭ) являются наиболее распространенными эстеразами в метаболических органах (таких как печень, кишечник и почки), которые играют ключевую роль в гидролизе различных эндогенных и ксенобиотических сложных эфиров и широко изучались на протяжении многих лет. последнее десятилетие [9]. В организме человека карбоксиэстераза 1 (hCE1) и карбоксиэстераза 2 (hCE2) человека являются двумя ключевыми медиаторами, ответственными за гидролитический метаболизм различных эфирных ксенобиотиков, включая эфирные препараты (такие как осельтамивир, клопидогрел, иринотекан и капецитабин) и токсиканты окружающей среды. например, пиретроиды) [9, 10]. CE1 человека и CE2 человека имеют идентичность аминокислотной последовательности на 47 процентов, но эти два фермента демонстрируют чрезвычайно различное распределение субстрата и специфичность. Как правило, hCE1 обильно экспрессируется в гепатоцитах и ​​адипоцитах человека, с меньшим количеством в гепатоцитах и ​​адипоцитах.почкамоноциты,легкое, кишечник, семенники, сердце и макрофаги. В отличие от. hCE2 экспрессируется в основном в тонком и толстом кишечнике, а также обнаруживается в почках, печени, сердце, головном мозге и яичках. CE1 и CE2 человека также проявляют различную субстратную специфичность. Как правило, hCEl предпочитает гидролизовать сложноэфирные субстраты с небольшой спиртовой группой и большой объемной ацильной группой, такие как эналаприл, осельтамивир, имидаприл, клопидогрел, меперидин, метиловый эфир D-люциферина и нелегальные наркотики героин и кокаин [9]. . Напротив, CE2 предпочитает гидролизовать сложные эфиры с относительно большой спиртовой группой и небольшой ацильной группой, такие как иринотекан, прасугрел, капецитабин, флутамид и диацетат флуоресцеина [8].

Ингибирование hCEs может замедлять гидролиз препаратов-субстратов hCEs in vivo и, таким образом, модулировать их фармакологические и токсикологические эффекты. Например, клопидогрел, один из наиболее часто назначаемых антитромбоцитарных препаратов, большая часть которого может быть быстро гидролизована в неактивный метаболит печеночным hCE1, лишь небольшая часть которого может быть активирована CYP с образованием 2-оксо- клопидогреля с последующим превращением в активный метаболит [11-14]. Совместное применение с ингибиторами hCE1 может частично блокировать гидролитический путь клопидогрела, при этом скорость образования активного метаболита за счет CYP-опосредованной биоактивации будет увеличиваться, что может увеличивать экспозицию активного метаболита клопидогрела и усиливать его антитромбоцитарное действие. Кроме того, иринотекан, препарат-субстрат hCE2, может спровоцировать тяжелую отсроченную диарею из-за перепроизводства SN-38(гидролитического метаболита иринотекана) в тонком кишечнике, совместное введение с мощными ингибиторами hCE2 может улучшить СРТ{{11 }} связанной с опасной для жизни диареей у пациентов и, таким образом, улучшить качество жизни пациента [15-18]. С этой целью было разработано множество ингибиторов hCE2 для облегчения индуцированной иринотеканом токсичности или продления периода полураспада препаратов-субстратов hCE2.

Ключевая роль CEs как в здоровье человека, так и в метаболизме ксенобиотиков вызывает большой интерес к открытию ингибиторов CEs для модуляции эндогенного метаболизма или для улучшения результатов пациентов, которым вводили препараты сложного эфира, а также для предотвращения потенциальных рисков DDI или HDI. За последнее десятилетие была разработана панель подложек для оптических зондов, специфичных для изоформ, которые значительно облегчили высокопроизводительный скрининг и характеристику модуляторов CEs, а также исследования связанных с hCEs DDI или HDI [19-22]. С помощью этих недавно разработанных субстратов для оптических зондов было хорошо изучено ингибирующее действие растительных экстрактов и их компонентов на hCE [9]. Учитывая, что фитопрепараты широко используются в странах Азии для лечения различных заболеваний в клиниках, перед комбинированным применением фитопрепаратов и клинических препаратов необходимо исследовать метаболические взаимодействия фитопрепаратов с ХЭ. С целью улучшить знания читателя о ИРЧ, связанных с hCE, роль hCE в утилизации лекарств, ингибирующие эффекты растительных лекарственных средств, ингибирующие потенциалы и механизм действия растительных составов против hCE были хорошо обобщены в этом документе. обзор. Вся информация и знания, представленные в этом обзоре, будут очень полезны для глубокого понимания взаимодействий между растительными компонентами и hCE, а также для клинических клиницистов для разумного использования растительных лекарственных средств для облегчения токсичности лекарственных средств, связанной с hCE, или предотвращения возникновения клинически значимых hCE-опосредованные HDI.

Препараты-субстраты КЭ человека

КЭ человека являются ключевыми ферментами из надсемейства серингидролаз, которые эффективно катализируют гидролиз различных фармацевтических продуктов, содержащих сложные эфиры/амиды [23-25]. Широко признано, что функция hCEs может влиять на лекарственные препараты.метаболизми клинические исходы. В этом обзоре мы описываем известные препараты-субстраты hCE1 и hCE2 и подчеркиваем актуальность функций hCE для современной фармакотерапии [26, 27].

Являясь одним из наиболее важных ферментов фазы I, метаболизирующих лекарства, hCE1 участвует в детоксикации токсинов и метаболизме лекарств (таблица 1). С одной стороны, hCE1 опосредует метаболическую активацию многих пролекарств (таких как темокаприл, осельтамивир, сакубитрил и т. д.). )[27. С другой стороны, hCE1 способствует метаболической инактивации и клиренсу некоторых этерифицированных препаратов (таких как клопидогрел, метилфенидат, кокаин и др.). В недавнем исследовании сообщалось, что новый класс многообещающих противораковых

фосфо-нестероидные соединения,анти-воспалительныйпрепараты (фосфор-НПВП), также инактивируемые hCEl, и ингибиторы hCEl улучшат эффективность этих фосфо-НПВП как in vitro, так и in vivo. Что касается hCE2, сообщалось, что он отвечает за активацию нескольких противоопухолевых пролекарств, например, CPT-11 и LY2334737 (таблица 1) [28]. На самом деле, многие факторы, включая лекарства, генетические факторы и статус заболевания, как сообщалось, могут вызывать различия между людьми и тканями как в экспрессии, так и в функции hCE1 и hCE2, а также дополнительно влиять на клинические результаты препаратов-субстратов hCE [29].

Генетический фактор был одним из широко изученных факторов, влияющих на клинические исходы препаратов-субстратов КЭ [44, 45]. За последнее десятилетие в базе данных NCBI SNP было зарегистрировано огромное количество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Примечательно, что частоты аллелей и гаплотипов известных SNP показали значительные различия среди разных этнических групп. Например, варианты D260fs и G143E были двумя важными функциональными SNP в европеоидных популяциях, в то время как эти два генетических полиморфизма CES1 не были обнаружены в корейской популяции. До сих пор сообщалось о многих функциональных генетических вариантах CES1 и CES2, которые могут быть связаны с индивидуальными различиями в ответах на современную фармакотерапию [10, 46-49]. Клопидогрел — это пролекарство, которое широко используется для ингибирования агрегации тромбоцитов. После перорального приема более 85 процентов клопидогреля может быть быстро гидролизовано до его карбоновой кислоты (неактивный метаболит) с помощью hCE1. Zhu et al. Сообщалось, что варианты CES1 G143E и D260fs уменьшали активность hCE1, что нарушало метаболизм клопидогреля [46][10]. Аспирин является антиагрегантом, который часто используется для профилактики цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий. Аспирин также является субстратом CEs, который в основном гидролизуется желудочно-кишечным CE2 с образованием его активного гидролитического метаболита. Танг и др. сообщили, что вариант CES2 A139T снижал активность CES2 человека и, таким образом, уменьшал гидролиз аспирина [46]. Также сообщалось об ассоциации между SNP в гене CES2 человека и гидролизом CPT-11 [48,50]. Среди японских добровольцев варианты CES2 rs72547531 и rs72547532 были связаны со сниженной активностью человеческого CE2 и сниженной активностью гидролиза CPT-11 in vivo. [48] ​​Кроме того, статус заболевания также может влиять на экспрессию или функцию CEs и ответ на лекарство. Xu et al. собрали и проанализировали 18 типов опухолей, обнаружили, что 2 типа (опухоль желчного пузыря и лимфома) не экспрессируют hCE2, 5 типов экспрессируют слабый hCE2, а 11 типов экспрессируют уровни hCE2 от умеренных до высоких. Более того, белок CE2 сильно различался в образцах печени с 15-кратным диапазоном в цитозоле и 3-кратным диапазоном во фракциях микросом. Важнее. Экспрессия микросомального белка печени hCE2 достоверно коррелировала с активацией иринотекана до SN-38 [51]. LY2334737 является пероральным пролекарством клинически эффективного противоракового средства гемцитабина. Гидролиз LY2334737 до гемцитабина опосредован hCE2. Недавнее исследование показало, что клеточная экспрессия hCE2 придает чувствительность к пролекарствам [43]. Поскольку эти два фермента играют решающую роль в гидролизе различных эндогенных сложных эфиров и лекарств, содержащих сложные эфиры, сильное ингибирование КЭ человека может замедлить гидролиз субстратов КЭ, что может повлиять на их фармакокинетические свойства и, таким образом, вызвать потенциальное лекарство/растение. -лекарственные взаимодействия.

CES-опосредованное взаимодействие лекарственных растений с лекарственными средствами

Являясь одним из важных классов ферментов фазы I, метаболизирующих лекарства, hCEs играют ключевую роль в детоксикации токсинов и метаболизме лекарств. Поскольку сообщалось, что каталитическая активность CEs влияет на эффективность и клинические результаты многочисленных этерифицированных лекарств, сильное ингибирование hCE растительными ингредиентами может привести к взаимодействию растительных препаратов. Таким образом, сообщаемые экстракты трав или растительные составы, которые проявляют сильное ингибирование CE, обобщены и обсуждены в следующем разделе.

Экстракты трав с ингибирующей активностью CEs

В ряде исследований изучалось ингибирующее действие экстрактов трав на активность hCE. Экстракты трав, проявляющие ингибирующее действие на hCE, перечислены в таблице 2. Корень белой шелковицы (WMR) — это съедобное китайское растение, используемое для лечения воспалений, нефрита и астмы. Этанольный экстракт из WMR продемонстрировал сильное ингибирующее действие на hCE2 и значение IC50 30,32 мкг/мл [52]. Неочищенный экстракт Fructus Psoraleae (FP) также продемонстрировал значительный ингибирующий эффект в отношении hCE2-опосредованного гидролиза FD, а каталитическую активность hCE2 можно было полностью ингибировать при концентрации 12 мкг/мл, в то время как этанольный экстракт FP продемонстрировали относительно слабое ингибирующее действие на hCEI в той же дозе. Ингибирующее действие на hCE2 различных экстрактов Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), приготовленных с использованием горячей воды, ацетона или 56-процентного этанола. Как показано в таблице 2, экстракты корней Danshen в органическом растворителе проявляли самое сильное ингибирование hCE2 со значением IC50, определенным на уровне 160 нг/мл [53], что позволяет предположить, что мощные ингибиторы hCE2 присутствуют в ацетоновом или этанольном растворе Danshen. экстракты корней. Стоит отметить, что ацетоновый экстракт корня Danshen способен снижать чувствительность клеток U373G, экспрессирующих hCE2, к иринотекану, что позволяет предположить, что ингибиторы hCE2 из корня Danshen проникают в клетки и могут модулировать SN{{ 22}} продукции in vivo. Другое исследование показало, что экстракт зверобоя продырявленного, клопогона и экстракт корня имбиря потенциально могут ингибировать биотрансформацию иринотекана, опосредованную CEs. Как показано в таблице 2,торможениеспособностьиз этих растительных экстрактов был ранжирован как клопогон > имбирь > зверобой [54]. Кроме того, Li et al. систематически собирали и оценивали ингибирующее действие 100 растительных экстрактов на hCE2 с использованием FD в качестве зондового субстрата (таблица 3), что дает важную информацию для дальнейшего изучения растительных композиций с hCE.торможениеМероприятия [55].

Ингибирование растительных композиций на КЭ человека

Флавоноиды. Флавоноиды представляют собой полифенольные соединения, широко распространенные в овощах, фруктах и ​​напитках, таких как чай и вино, которые обладают фармакологическими свойствами. Недавние исследования показали, что некоторые природные флавоноиды, в том числе 5,6-дигидроксифлавон, гиспидулин, эупатилин, изорамнетин и апигенин 7-O-метиловый эфир, являются сильными ингибиторами hCE2 [56], в то время как неваденсин, обильный натуральный состав из Lysionotus pauciflorus Maxim., является относительно специфичным ингибитором hCE1 [57]. Sun и соавторы обнаружили, что основные ингредиенты FP, включая необаваизофлавон, корилифолин, Кори Олин, псорален, корилин и бавахинин, показали сильное ингибирование активности hCE1 дозозависимым образом [58]. Li и соавт. сообщили, что основные компоненты Fructus Psoraleae, изобавачалкон, включая необаваизофлавон, бавахинин, кортизол А и бакучиол, могут сильно ингибировать hCE2-опосредованный гидролиз FD в HLM [55]. Графики Лайнуивера-Берка и Диксона продемонстрировали, что эти пять природных флавоноидов против hCE2 в HLM действуют как неконкурентный ингибитор hCE2-опосредованного гидролиза FD в HLM, с K; значения оценены как 3,89 мкМ, 1,64 мкМ, 1,12 мкМ, 0,62 мкМ и 2,12 мкМ соответственно. Liu et al. определили и охарактеризовали основные флавоноиды в коре белой шелковицы, которые являются естественными ингибиторами hCE2, используя химический анализ отпечатков пальцев в сочетании с анализами ингибирования hCE2 [52]. На основании времени удерживания LC, УФ- и МС-спектральных данных три основных компонента коры белой шелковицы эффективно идентифицируются как SD (санггенон D), KG (куванон G) и SC (санггенон C). Также значения SD, KG и SC против CE2 в HLM были оценены как 1,09 мкМ, 1,14 мкМ и 1,02 мкМ, соответственно 52]. Эти результаты очень полезны для химиков-медиков при проектировании и разработке более мощных и высокоселективных ингибиторов hCE2 флавоноидного типа [64].

Тритерпеноиды. Тритерпеноиды представляют собой разнообразную группу натуральных продуктов с широким распространением, высоким химическим разнообразием и важными фармакологическими свойствами. Зоу и др. собрали ряд природных тритерпеноидов и протестировали их.тормозящийпоследствияпротив CEs с использованием D-люциферин метил

(ДМЭ) и сложный эфир 6,8-дихлор-9,9-диметил-7-оксо-7,9-дигидропиридин-2-ил бензоат (DDAB) в качестве специфического оптического субстрата для hCE1 и hCE2 соответственно. После скрининга этих природных тритерпеноидов было обнаружено, что олеаноловая кислота (OA) и урсоловая кислота (UA) обладают сильным ингибирующим действием на hCEI, но проявляют слабое ингибирующее действие на hCE2 [59]. Двенадцать новых и десять известных тритерпеноидов протостана были выделены из корневища Alismaorientale, при этом четыре из них (алисманол B, 25-O-этилализол A, алисманол D, алисманол F) проявляли умеренную ингибирующую активность и были селективны в отношении ферментов hCE2, со значениями ICs 8,68, 4,72, 4,58 и 2,02 мкМ соответственно [65]. Кроме того, была установлена ​​кинетика ингибирования алисманолом F в отношении hCE 2-опосредованного 4-бензоил-N-бутил-1,8-нафталимида (MPN) гидролиза, и K; значение было определено на уровне 1,76 мкМ с использованием модели смешанного ингибирования.

Жирные кислоты присутствуют во многих растительных экстрактах. В недавней работе сообщалось об ингибировании активности hCE с использованием моноцитов/макрофагов THP1 и hCE жирными кислотами. Кроу и др. обнаружили, что большинство встречающихся в природе жирных кислот сильно ингибируют гидролитическую активность hCE1, при этом значения IC50 находятся в микромолярном диапазоне, а ненасыщенные жирные кислоты проявляют себя лучше.тормозящийпоследствияна hCE1, чем на насыщенные, но они не проявляли сильного ингибирования в отношении hCE2 (табл. 4). Среди этих протестированных жирных кислот 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетраеновая кислота (арахидоновая кислота, C20:4 ω6) показала наиболее сильное ингибирующее действие на hCE1 со значением IC50 2 мкМ [60].

Другие Помимо вышеупомянутых соединений, также сообщалось о других соединениях, обладающих способностью ингибировать карбоксиэстеразу. Ван и др. al получили фенольные гликозиды и монотерпеноиды из корней молочая брактеолата, все они показали ингибирующий эффект против hCE2 с помощью флуоресцентного биоанализа на основе MPN in vitro, с самым сильным ингибитором скополетином-7-O- -d-( 6'-галлоил)-глюкопиранозид (IC50 7,17 мкМ) [61]. Шиконин, природное соединение нафтохинона, полученное из растения Lithospermumerythrhizon, широко используется благодаря своей различной фармакологической активности. Недавнее исследование показало, что шиконин значительно ингибирует активность CE2 при использовании в качестве субстратов FD и NCEN [62]. Химическое исследование корней Euphorbia ebracteolate выявило восемнадцать дитерпеноидов и гликозидов, и большинство из них показали умеренное ингибирующее действие на hCE2 [63]. Недавние исследования показали, что некоторые таншиноны являются мощными ингибиторами hCE как по отношению к hCE1, так и по отношению к hCE2 in vitro, например, таншинон IIA и таншинон I. Между тем, их способность влиять на внутриклеточное ингибирование hCE2 была проанализирована с использованием 4-метилумбеллиферона ацетата ({{20 }}MUA) в качестве субстрата. Было доказано, что при использовании клеток, экспрессирующих hCE2, таншинон IIA и таншинон I могут снижать чувствительность клеток к CPT-11 из-за снижения продукции SN-38 [53]. Недавняя работа продемонстрировала, что таншинон IIA, таншинон I, дигидротаншинон и криптотаншинон необратимо ингибируют hCE и могут инактивировать человеческие CE как in vitro, так и в системах клеточных культур, а также могут модулировать метаболизм этерифицированного препарата осельтамивира [64].

Заключение и перспективы на будущее

За последнее десятилетие была хорошо изучена ключевая роль hCE в гидролизе различных эндогенных и ксенобиотических эфиров. Принимая во внимание решающую роль hCE как в эндогенном, так и в метаболизме ксенобиотиков, необходимо оценить регулирующие эффекты клинических препаратов и растительных лекарственных средств на hCE, а также предсказать потенциальные полезные или нежелательные эффекты взаимодействий между травами и эндобиотиками, связанных с hCE, или травяных взаимодействий. Лекарственные взаимодействия (HDI). За последние десять лет биохимики совершили значительный прорыв в разработке практических и конкретных оптических

субстраты для обнаружения hCE1 или hCE2 в сложных биологических системах [66-69], которые значительно облегчают высокопроизводительный скрининг и характеристику модуляторов hCE1 (таких как ингибиторы, инактиваторы, симуляторы и индукторы) и дальнейшие исследования ИГЧ, связанных с hCEs . Имея в руках эти зондовые субстраты, анализы ингибирования или индукции растительных экстрактов или растительных составов на hCEs в тканевых препаратах или живых системах можно проводить более удобным и эффективным способом. До сих пор было обнаружено множество растительных экстрактов и растительных составов с ингибирующей активностью hCEs. Тем не менее, большинство предыдущих исследований ингибирования hCE проводилось на микросомах печени, и способность всех зарегистрированных растительных препаратов нацеливаться на внутриклеточные hCE и их эффективность против hCE в живых системах не были хорошо изучены. Таким образом, необходимо срочно разработать более практичные методы для скрининга и характеристики ингибирующих эффектов растительных составов, нацеленных на внутриклеточные hCE в живых системах или in vivo [70]. Для этих растительных экстрактов с сильным ингибирующим действием hCE необходимо дополнительно идентифицировать основные естественные ингибиторы из трав. В этих случаях следует использовать анализ химического отпечатка пальца в сочетании с анализом ингибирования на основе флуоресценции, такая стратегия была успешно использована для идентификации и характеристики встречающихся в природе ингибиторов hCE2 в нескольких растительных лекарственных средствах [55]. Кроме того, чтобы лучше предсказать клинически значимые ИРЧ, связанные с hCEs, очень необходимо провести экстраполяцию in vitro-in vivo (IVIVE), используя надежные данные как о людях, так и об ингибиторах hCEs, включая физиологические параметры конкретных пациентов, фармакокинетические параметры. данные и константы ингибирования основных ингибиторов hCEs в тканях человека. В совокупности имеющиеся в настоящее время данные требуют более глубоких исследований связанных с hCE взаимодействий растений и эндобиотиков или взаимодействий растений с лекарственными средствами (HDI), таких как биологические функции hCE в эндогенном метаболизме, отношение hCE к заболеваниям человека, ответ ингибиторов hCEs на CEs млекопитающих различных видов, а также взаимодействия между hCEs и их лигандами. Все эти исследования будут очень полезны для дальнейших исследований ИРЧП, связанных с hCE, и возможных последствий.

использованная литература

1. Fang ZZhang YY, Wang XL и др. Биоактивация растительных компонентов: простые оповещения в сложной системе. Экспертное заключение.

2. Хэнлон Дж.Т., Слоан Р.Дж., Пипер С.Ф. и др. Неблагоприятный . Лекарственные реакции (НЛР) связаны как с лекарственными взаимодействиями, так и с лекарственными взаимодействиями у ослабленных пожилых амбулаторных пациентов, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.Взаимодействие трав и лекарственных средств – обзор литературы, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Иззо А.А. Взаимодействие лекарственных растений и лекарственных средств: обзор клинических данных, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Шрек И., Ясуда С., Бек С. и др. Оценка индукции фермента Cyp450 в свежих гепатоцитах человека: сравнение рекомендаций FDA и Ema Ddi Drug Metab Rev2015; 47: 127-128.

6. Барберан О., Иджаали И., Дубус Э. и др. Прогнозирование взаимодействий между лекарственными средствами на основе ингибирования с использованием базы знаний auriscope ADME/DDI (R) на основе данных in vitro и in vivo. Тематическое исследование по рекомендованным FDA субстратам для зондов in vivo, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Фу С.Н., Ян Л., Ли П. и др. Аберрантный метаболизм липидов нарушает гомеостаз кальция, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума печени при ожирении, Nature 2011;473:528-531.

8. Домингес Э. Галмоцци А., Чанг Дж. В. и др. Комплексное профилирование на основе фенотипа и активности связывает Ces3 с ожирением и диабетом, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Карбоксилэстеразы человека: всесторонний обзор. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Карбоксилэстераза I как детерминант метаболизма и активации клопидогрела, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Нейвонен М., Таркиайнен Е.К., Торнио А. и др. Влияние генетических вариантов на экспрессию гена карбоксиэстеразы 1, фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты клопидогрела, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12. Shao H, Lu J, Xu YT и др. Потенциал метаболического взаимодействия между клопидогрелом и противодиабетическими агентами сульфонилмочевины: влияние на биоактивацию клопидогреля, Pharmacology 2016; 97: 18-24.

13. Цзоу Дж.Дж., Дин Л. Тан Дж. и соавт. Фармакокинетика клопидогреля у здоровых китайских добровольцев Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Чжу Ю.О., Чжоу Дж. Идентификация значимого участия и механистической роли CYP3A4/5 в биоактивации клопидогреля. Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Локец Ф., Канал П., Матье Буэ А. и др. Метаболизм CPT-11 в крови, желчи и моче у онкологических больных, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Яно Х., Каюкава С., Иида С. и др. Сверхэкспрессия карбоксиэстеразы -2 приводит к повышению эффективности ингибитора топоизомеразы I, иринотекана (CPT11). для множественной миеломы, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Улучшенная человеческая карбоксиэстераза для ферментной/пролекарственной терапии с CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Тобин П.Дж., Сил П., Ли С. и др. Метаболизм иринотекана in vitro (CPT-11) карбоксиэстеразой и бета-глюкуронидазой в колоректальных опухолях человека., J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Ван Д.Д., Джин К., Цзоу Л.В. и др. Биолюминесцентный сенсор для высокоселективного и чувствительного обнаружения карбоксиэстеразы 1 человека в сложных биологических образцах, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Фэн Л., Лю З.М., Сюй Л. и др. Высокоселективный длинноволновый флуоресцентный зонд для обнаружения человеческой карбоксиэстеразы 2 и ее биомедицинских применений, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Фэн Л., Лю З.М., Хоу Дж. и др. Высокоселективный флуоресцентный зонд ESIPT для обнаружения человеческой карбоксиэстеразы 2 и ее биологических применений, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Джин К., Фэн Л., Ван Д.Д. и др. Двухфотонный ратиометрический флуоресцентный зонд для визуализации карбоксиэстеразы 2 в живых клетках и тканях, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Домены клеточной локализации кролика и карбоксиэстеразы человека: влияние фермента кролика на метаболизм иринотекана (CPT-11), Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Карбоксилэстеразы человека: обновленная информация о CES1, CES2 и CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Сатох Т., Хосокава М. Структура, функция и регуляция карбоксилэстераз, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Росс М.К., Кроу Дж.А. Карбоксилэстеразы человека и их роль в метаболизме ксенобиотиков и эндобиотиков, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Хосокава М. Структура и каталитические свойства изоферментов карбоксиэстеразы, участвующих в метаболической активации пролекарств, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Имаи Т., Охура К. Роль кишечной карбоксиэстеразы в пероральном всасывании пролекарств, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Положение о ксенобиотиках и эндобиотиках в отношении карбоксилэстераз: всесторонний обзор, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Томсен Р., Расмуссен Х.Б., Линнет К. Метаболизм лекарств in vitro под действием карбоксиэстеразы 1 человека с упором на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Такахаши С., Като М., Сайто Т. и др. Аллостерическая кинетика карбоксиэстеразы 1 человека: видовые различия и межиндивидуальная изменчивость, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Ши Дж., Ван С.В., Нгуен Дж. и др. Сакубитрил избирательно активируется карбоксиэстеразой 1 (CES1) в печени, и на активацию влияет генетическая вариация CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Метилфенидат стереоселективно гидролизуется человеческой карбоксиэстеразой CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L и др. Высокоселективная маркерная реакция для измерения активности карбоксиэстеразы 1 человека в сложных биологических образцах, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Хигути Р., Фуками Т., Накадзима М. и др. Метгемоглобинемия, индуцированная прилокаином и лидокаином, вызвана метаболической активацией, опосредованной человеческими карбоксиэстеразами, CYP2E1- и CYP3A4-, Drug Metabolism and Disposition 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Влияние алкоголя на метаболизм лекарственных средств карбоксилэстеразы человека, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Связывание и гидролиз меперидина карбоксиэстеразой печени человека hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Куинни С.К., Сангани С.П., Дэвис В.И. и др. Гидролиз капецитабина до 5'-дезокси-5-фторцитидина карбоксиэстеразами человека и ингибирование лоперамидом, Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 2005 г.; 313:1011-1016.

39. Хэтфилд М.Дж., Цуркан Л., Хаятт Дж.Л. и др. Биохимический и молекулярный анализ опосредованного карбоксилэстеразой гидролиза кокаина и героина, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Биотрансформация прасугрела, нового тиенопиридинового пролекарства, с помощью человеческих карбоксилэстераз 1 и 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Фуками Т., Такахаши С., Накагава Н. и др. Оценка in vitro ингибирующего действия противодиабетических и антигиперлипидемических препаратов на активность карбоксилэстеразы человека, метаболизм и распределение лекарств 2010; 38:2173-2178.

42. Ватанабэ А., Фуками Т., Накадзима М. и др. Арилацетамиддеацетилаза человека является основным ферментом гидролиза флутамида, метаболизма и утилизации лекарственных средств 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Карбоксилэстераза человека -2 гидролизует пролекарство гемцитабина (LY2334737) и придает раковым клеткам чувствительность к пролекарству, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Сай К., Сайто Ю., Татеваки Н. и др. Ассоциация генотипов карбоксилэстеразы 1A с фармакокинетикой иринотекана у японских больных раком, Британский журнал клинической фармакологии, 2010; 70:222-233.

45. Йошимура М., Кимура Т., Исии М. и др. Функциональные полиморфизмы в гене карбоксиэстеразы 1A2 (CES1A2) включают сайты связывания специфического белка 1 (Sp1), сообщения о биохимических и биофизических исследованиях, 2008 г .; 369:939-942.

46. ​​Тан М., Мукундан М., Ян Дж. и др. Антитромбоцитарные агенты аспирин и клопидогрель гидролизуются различными карбоксилэстеразами, а клопидогрель подвергается переэтерификации в присутствии этилового спирта, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Ассоциация активации осельтамивира с полом и генетическими полиморфизмами карбоксиэстеразы 1, основные

Клин Фармакол 2016; 119:555-561.

48. Кубо Т., Ким С.Р., Сай К. и др. Функциональная характеристика трех встречающихся в природе однонуклеотидных полиморфизмов в гене CES2, кодирующем карбоксиэстеразу 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Сай К., Сайто Ю., Татеваки Н. и др. Ассоциация генотипов карбоксилэстеразы 1A с фармакокинетикой иринотекана у японских больных раком, Британский журнал клинической фармакологии, 2010; 70:222-233.

50. Немода З., Ангьял Н., Тарнок З. и др. Полиморфизм гена карбоксиэстеразы 1 и реакция на метилфенидат при СДВГ, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Сюй Г., Чжан В.Х., Ма М.К. и др. Карбоксилэстераза 2 человека обычно экспрессируется в опухолевой ткани и коррелирует с активацией иринотекана, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Лю Й.Дж., Ли С.Ю., Хоу Дж. и др. Идентификация и характеристика встречающихся в природе ингибиторов карбоксиэстеразы 2 человека в коре белой шелковицы, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Хэтфилд М.Дж., Цуркан Л.Г., Хаятт Дж.Л. и др. Модуляция метаболизма этерифицированных лекарств таншинонами из Salvia miltiorrhiza («Danshen»), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Горман Г.С., Кауард Л., Дарби А. и др. Влияние растительных добавок на биоактивацию химиотерапевтических средств, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Ли Ю.Г., Хоу Дж., Ли С.Ю. и др. Fructus Psoraleae содержит природные соединения с мощным ингибирующим действием в отношении карбоксилэстеразы 2 человека, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Венг З.М., Гэ Г.Б., Доу Т.И. и соавт. Изучение характеристик и взаимосвязи структура-активность флавоноидов как ингибиторов карбоксилэстеразы 2 человека, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Ван Ю.К., Венг З.М., Доу Т.И. и др. Неваденсин представляет собой природный селективный ингибитор карбоксиэстеразы 1 человека, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Ингибирующее поведение ингредиентов Fructus psoraleae в отношении карбоксиэстеразы 1 человека (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Чжуан С., Ван Х., Дин К. и др. Взаимодействие бензотриазольных УФ-стабилизаторов с человеческим сывороточным альбумином: атомное понимание, выявленное с помощью биосенсоров, спектроскопии и моделирования молекулярной динамики, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Кроу Дж.А., Херринг К.Л., Се С. и др. Ингибирование активности карбоксиэстеразы моноцитов/макрофагов THP1 и рекомбинантной карбоксиэстеразы 1 человека оксистеролами и жирными кислотами, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801: 31-41.

61. Ван А.Х., Хо С.К., Фэн Л. и др. Фенольные гликозиды и монотерпеноиды из корней Euphorbia ebracteolate и их биоактивность, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Юн К.Дж., Ци Дж., Ремак Дж.С. и др. Разработка пролекарства этопозида для двойной пролекарственно-ферментной противоопухолевой терапии, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Ван А.Х., Тянь С.Г., Цуй Ю.Л. и др. Дитерпеноиды из корней Euphorbia ebracteolate и их ингибирующее действие на карбоксиэстеразу 2 человека, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Хэтфилд М.Дж., Биндер Р.Дж., Гэннон Р. и др. Необратимое ингибирование карбоксилэстераз человека ангидридами таншинона, выделенными из Salvia miltiorrhiza («Danshen»), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Тритерпеноиды протостана из корневища алисмы восточного проявляют ингибирующее действие на карбоксилэстеразу 2 человека, Журнал натуральных продуктов, 2015; 78:2372-2380.

66. Ван Д.Д., Цзоу Л.В., Джин К. и др. Недавний прогресс в открытии природных ингибиторов карбоксилэстераз человека. Фитотерапия, 2017, 117: 84-95.

67. Цзоу Л.В., Джин К., Ван Д.Д. и др. Ингибиторы карбоксиэстеразы: обновление, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J и др. Сравнительный метаболизм бензоата ДДАО в микросомах печени различных видов. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Джин К., Фэн Л., Ван Д.Д. и др. Высокоселективный флуоресцентный зонд ближнего инфракрасного диапазона для выявления карбоксиэстеразы 2 и его биовизуализации в живых клетках и животных. Биосенс ​​Биоэлектрон, 2016, 83: 193-199.

70. Лей В., Ван Д.Д., Доу Т.И. и соавт. Оценка ингибирующего действия пиретроидов на карбоксиэстеразы человека. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.