Контактное лицо:jerry.he@wecistanche.com

М.В. Благосклонный*,1

В славянском фольклоре Кощей Бессмертный был костлявым, худым и поджарым. Было ли его состояние вызвано жестким ограничением калорий (CR)? CR деактивирует мишень пути рапамицина и замедляетстарение. Но продлевающий жизнь эффект тяжелой CR ограничен голоданием. А если Кощейпротив старенияформула включает рапамицин? И рапамицин (или другой рапалог) сочетался с общедоступными препаратами, такими как метформин, аспирин, пропранолол, блокаторами рецепторов ангиотензина II и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Cell Death and Disease (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; опубликовано в сети 4 декабря 2014 г.

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

Факты

Ограничение калорий деактивирует mTOR и увеличивает продолжительность жизни

Рапамицин предотвращает ожирение и продлевает жизнь

В сказках герои-долгожители были худощавыми, стройными и костлявыми.

Открытые вопросы

Были ли их худоба и долголетие следствием генетического ингибирования mTOR?

Можно ли добиться стройности и долголетия с помощью рапамицина?

Как совместить пять клинически доступныхпротив старенияпрепараты с ограничением калорий?

Кощей Бессмертный (злодей в русских, польских и украинских сказках) был бессмертным, сильным, костлявым и худощавым (рис. 1). Была ли его страсть к юной княгине Василисе Прекрасной, сделавшей его бессмертным? Потерял ли он аппетит из-за своей трагической любви? Или он тайно принимал рапалог, такой как рапамиин (сиролимус), темсиролимус, эверолимус и дефоролимус. А благотворная непереносимость глюкозы пошла на пользу Кощее? Или, напротив, он был гиперчувствительным к инсулину? Вот некоторые ответы и последующие вопросы.

Рапамицин предотвращает ожирение

У мышей на диете с высоким содержанием жиров рапамицин снижает ожирение и предотвращает увеличение веса. ожирение и масса тела.6,7 (Для некоторых штаммов хроническое ежедневное лечение было связано с резистентностью к инсулину (ИР), но об этом подробнее). У людей рапамицин уменьшает размер жировых клеток (адипоцитов) и массу тела.5 У людей трансплантация почки связана с увеличением веса, которое можно предотвратить с помощью рапамицина.8 Таким образом, по крайней мере, в высоких дозах рапамицин может снижать вес. усиления у мышей, крыс и людей. Тем не менее, Кощей был необычайно худым, и нет никаких данных о том, что рапамицин может вызвать такую ​​сильную потерю веса.

Как рапамицин предотвращает ожирение

а. Рапамицин усиливает липолиз, высвобождая жирные кислоты из жировой ткани.9–12

б. Рапамицин предотвращает попадание липопротеинов в ткани.6

в. Рапамицин снижает секрецию инсулина, тем самым предотвращая вызванное инсулином ожирение.13

д. Рапамицин предотвращает дифференцировку адипоцитов.10,14–16

Рапамицин увеличивает липолиз и снижает его, это может привести к гиперлипидемии (см. объяснение схемы 2 в 17). Гиперлипидемия (или дислипидемия) является биомаркером лечения высокими дозами рапамицина и эвиролимуса.9 Рапалог-индуцированная дислипидемия является благоприятным признаком терапевтического эффекта. Фактически рапамицин предотвращает атеросклероз.18–20

Гиперлипидемия быстро обратима.21 В конце концов, гиперлипидемия исчезает, несмотря на длительное применение рапамицина.22 Примечательно, что гиперлипидемия может быть уменьшена гиполипидемическими препаратами, как показано у пациентов с трансплантацией почки, которые получали рапамицин.23

Жирные кислоты сжигаются мышцами (особенно во время физических упражнений), а также включаются в липопротеины печенью.

Мы можем предположить, что доброкачественная дислипидемия может быть уменьшена следующим образом:

а. Физические упражнения (мышцы сжигают липиды).

б. Ограничение калорий.

Эти два прогноза необходимо проверить.

mTOR вызывает ожирение и ИР. Мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих представляет собой путь, чувствительный к питательным веществам.24–31

Питательные вещества, такие как глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты, активируют mTOR, а также повышают уровень инсулина, который также активирует mTOR.

В жировой ткани mTOR способствует дифференцировке и гипертрофии адипоцитов, увеличивает липогенез (синтез триглицеридов) и снижает липолиз (гидролиз триглицеридов), что приводит к накоплению жира или ожирению. В порочном кругу ожирение активирует mTOR.32,33

Чтобы ограничить его чрезмерную активацию, mTOR блокирует передачу сигналов инсулина, вызывая ИР.34–39 Рапамицин и ограничение калорийности (ОК) могут обратить ИР.32,34,40–49 Например, у здоровых мужчин введение аминокислот активирует mTOR, вызывая ИР. 44,46 Введение 6 мг рапамицина перед аминокислотами предотвращает ИР.46 Следует отметить, что ИР и метаболический синдром являются многофакторными.50-61

Непонятый эффект: доброжелательный IR

Наиболее распространенным аргументом против рапамицина является то, что он вызывает ИР. Почему-то это единственный слух, который многие ученые слышали о рапамицине. Фактически, непереносимость глюкозы и ИР наблюдались у нескольких линий грызунов, получавших ежедневно высокие дозы рапамицина.2,62–64 Тем не менее, это не наносило вреда здоровью животных. Напротив, ИР была связана с потерей веса и/или увеличением продолжительности жизни. Кроме того, в отличие от мышей C57BL/664, генетически гетерогенные мыши HET3, получавшие рапамициновую диету, были непереносимы к глюкозе, но чувствительны к инсулину.65 По иронии судьбы, несмотря на то, что верят в опасность рапамицина, большинство ученых не знают разницы между непереносимостью глюкозы и ИР. Еще меньше они знают о классических состояниях впечатляющей непереносимости глюкозы и ИР. Клод Бернар (19 век) описал, что во время голодания у людей и собак развивается обратимый голодание-диабет.66 Если голодающее животное (или человек) потребляет сахар, этот сахар появляется в моче, вынуждая воду (полиурия). Слово «диабет» означает повышенное количество мочи (полиурия). А «Mellitus» означает «сладкий». Этот сладкий вкус мочи заметили еще древние греки. Таким образом, голодание сопровождается наиболее выраженным симптомом «сахарный диабет». Это обратимое состояние, чтобы справиться с голоданием.

Почему голодание проявляется доброкачественным псевдодиабетом?

Во время голодания липолиз усиливается, обеспечивая «топливо» (свободные жирные кислоты и глицерин) для периферических тканей. Мозг зависит от глюкозы (и кетонов). В печени аминокислоты превращаются в глюкозу (глюконеогенез), а жирные кислоты — в кетоны. Чтобы сохранить глюкозу для мозга, секреция инсулина подавляется, и периферические ткани становятся резистентными к инсулину. Низкий уровень инсулина и ИР проявляются в виде непереносимости глюкозы: если голодающий потребляет глюкозу, она не метаболизируется в тканях, повышается ее уровень в крови и появляется глюкоза в моче. Кроме того, печень вырабатывает кетоны из липидов (для питания мозга). Производство кетонов является отличительной чертой диабета I типа. Псевдодиабет, вызванный голоданием, благотворен, потому что он связан с ингибированием mTOR.67 Напротив, в наше время ИР (в том виде, в каком мы его знаем) ассоциируется с ожирением и приводит к диабету II типа.40,13 Этот вредный ИР связан с чрезмерным -активация mTOR истарение(Фигура 2).

Ограничение калорий

CR увеличивает продолжительность жизни многих видов от червей до млекопитающих.11,28,68–81 CR предотвращает возрастные заболевания, включая рак и саркопению.82–84 В то время как умеренная CR повышает чувствительность к инсулину, тяжелая CR вызывает признаки ИР.85 Среди лиц, которые практиковали тяжелую CR, у 40 процентов людей с CR была выявлена ​​«диабетоподобная» непереносимость глюкозы.85 Теоретически голодание было бы полезно для здоровья, но не может длиться достаточно долго по очевидной причине — смерть от голодания. Но высокие дозы рапамицина могут имитировать тяжелую CR без фактического дефицита питательных веществ, таким образом, отсутствуют вредные последствия голодания.

Кощей не голодал

Определенно, Кощей не голодал. Он был красив и силен, а это несовместимо с голодной смертью. Голодание, которое проявляется «диабетом» (сахар в моче), не может длиться слишком долго, чтобы продлить жизнь, но рапамицин может. А поскольку рапамицин не снижает потребление пищи, он может значительно увеличить продолжительность жизни, в то же время умеренно предотвращая ожирение. Важно отметить, что рапамицин увеличивает массу скелетных мышц и костей.86 Учитывая, что Кощей был бессмертным, здоровым, сильным (мускулистым) и костлявым, он, возможно, использовал миметик CR, такой как рапамицин, а не тяжелый CR.

Рапамицин плюс умеренная CR

Поскольку рапамицин ингибирует mTOR, но не потребление пищи, ожидается, что рапамицин непропорционально увеличит продолжительность жизни по сравнению с его умеренным влиянием на массу тела. Например, в низких дозах и частотах, которые не вызывают ИР и других метаболических нарушений, рапамицин все еще увеличивает продолжительность жизни у мышей.87 Как мы обсуждали, острое лечение рапамицином повышает чувствительность к инсулину. Импульсное (прерывистое) лечение рапамицином (один раз в неделю или раз в две недели или прерывистыми короткими курсами) продлевает продолжительность жизни [88–93] при сохранении чувствительности к инсулину. недель улучшился метаболический и иммунный статус. Мыши, получавшие рапамицин, были более стройными и были защищены от ИР, а активность mTORC2 оставалась неизменной.4 Таким образом, продление жизни с помощью рапамицина может быть связано либо с ИР, либо с сенсибилизацией к инсулину, в зависимости от дозы и частоты введения. Продление жизни и противораковые эффекты были обнаружены при низкочастотном введении, когда наблюдалось незначительное влияние на массу тела. А между тем Кощей был необычайно худ. Мы можем рассмотреть два сценария. Во-первых, он может использовать очень высокие дозы рапамицина для развития «голодоподобного диабета», за которым может последовать потеря веса. (Примечание: потеря веса является симптомом диабета I типа). Хотя высокие хронические дозы рапамицина у некоторых линий мышей вызывают ИР, эта ИР не достигает выраженности полномасштабного «псевдодиабета». По второму сценарию Кощей сочетал рапамицин со стандартной КР (не голодание). Мы можем ожидать, что это одновременно продлит продолжительность жизни и устранит жировую ткань. Согласно второму сценарию, Кощей был известен своей жадностью, поэтому к рапамицину естественно добавляли CR. И у него не должно быть диабетической полимочевины, потому что он не ел сладкого и сахара, а вместо этого его диета состояла из небольшого количества мяса (человек), рыбы (русалка) и свежих овощей (крапива).

Еще раз о Доброжелательном ИК

Напротив, голодание/индуцированная рапамицином ИР связана с ингибированием mTOR (рис. 1). Во всех животных моделях ИР в сочетании с низким mTOR ассоциируется со здоровьем и увеличением продолжительности жизни.67 Является ли доброкачественная ИР и псевдодиабет целью лечения рапамицином для максимального увеличения продолжительности жизни? Или, в

напротив, этого следует избегать? Другими словами, должны ли мы использовать высокие дозы рапамицина ежедневно или импульсное (прерывистое) лечение.

Помимо вопроса, благотворна ли ИР, вызванная рапамицином, неясно, каков ее точный механизм. В разных исследованиях ИР сопровождалась либо низкой, либо высокой

активация Akt инсулином,64,94 тогда как в других исследованиях рапамицин вызывал ИР, несмотря на нормальную активацию оси Akt.6 В культуре клеток рапамицин обращает ИР, вызванную глюкозой, и не вызывает ИР даже при хроническом (2 недели) использовании.95

Таким образом, детали рапамицин-индуцированной ИР до сих пор неясны. Ясно то, что как в высоких, так и в низких дозах, при хроническом и прерывистом введении рапамицин продлевает жизнь и здоровье мышей. Кроме того, миллионы людей ежедневно принимали его в высоких дозах, хотя у пациентов с трансплантацией и раком изначально было плохое здоровье. Наиболее заметными побочными эффектами рапалогов (рапамицин, текролимус, эверолимус) являются профилактика рака96–98 и уменьшение гипертрофии сердца у реципиентов почечного трансплантата99. Рапалоги являются противоопухолевыми препаратами.100–109

Рапалоги как антивозрастные препараты

Питательные вещества активируют путь mTOR, который стимулирует клеточный рост и функции, а затем героконверсию и гиперфункции.110 На уровне организма mTOR стимулирует рост в раннем возрасте истарениев более позднем возрасте.111,112 Рапамицин замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни у мышей.113–121 Какой клеточный механизм позволяет рапамицину замедлять старение организма? Рапамицин замедляет героконверсию: переход от состояния покоя к необратимому старению.122–130 Старение характеризуется клеточной гиперфункцией (гиперсекреция, гипертрофия, провоспаление и т. д.131–136). ) для ограничения гиперфункций.Сочетание гиперфункций и устойчивости к сигналам приводит к изменениям гомеостаза и инициирует возрастные заболевания, такие как ожирение, атеросклероз, гипертония, нейродегенерация, остеопороз, саркопения.30,119,137,138 Рак можно предотвратить с помощью рапамицина.88,90,91, 96–98,136,139–146 Рапамицин предотвращает возрастные заболевания у грызунов, от дегенерации желтого пятна и ожирения до рака и дисфункции сердца.старениесиндромов.93,153 В последнем случае рапамицин при средней продолжительности жизни более 100% и максимальной выживаемости 4300%.153

Формула против старения

Кощей постоянно дрался с врагами. Поэтому физические упражнения стали частью его повседневной жизни. Мобилизуемые рапамицином липиды могут сжигаться мышцами во время физической нагрузки. Сама по себе хроническая физическая нагрузка ингибирует mTOR и повышает чувствительность к инсулину.154 Таким образом, рапамицин сочетали с умеренным ОК (на основе овощей и рыбы) и физическими упражнениями.

Есть несколько клинически одобренных, широко используемых препаратов, которые можно добавить к комбинации рапамицина CR/упражнений. К ним относятся метформин, аспирин, ингибиторы ангиотензина II и пропранолол.

Почти 50 лет назад было показано, что фенформин и метформин, противодиабетические препараты, улучшающие ИР, также замедляютстарениеи предотвратить рак у грызунов.100,106,155–163 Эти эффекты были объяснены с точки зрения mTOR, раскрывая обоснование комбинации рапамицина и метформина.164 Два агента могут даже компенсировать побочные эффекты друг друга. Например, в то время как метформин может увеличить выработку лактата, рапамицин ее снижает.165 Метформин также предотвращает рак и другие возрастные заболевания у людей.166–174

Аспирин, противовоспалительное средство, уменьшает провоспалительные процессы, маркер старения, а также ингибирует гиперфункции тромбоцитов и эндотелиальных клеток. сопутствующие заболевания и их осложнения.177–184 Аспирин увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных самцов мышей,179 и даже у червя Caenorhabditis elegans.185

Ангиотензин II активирует путь mTOR186 и участвует встарениеи возрастные заболевания у млекопитающих.187,188 Нарушение рецептора Ang II типа 1 способствует долголетию у мышей. В

Через 29 месяцев, когда все животные дикого типа погибли, 85 процентов мышей, лишенных рецептора, остались живы. Эти оставшиеся мыши AT1-/- прожили еще 7 месяцев, продолжительность жизни на 26% больше, чем у контрольной группы. , эналаприл, рамиприл) широко используются в качестве терапии артериальной гипертензии. Длительное ингибирование ангиотензинпревращающего фермента или БРА удваивает продолжительность жизни крыс с гипертонией. с меньшей заболеваемостью раком

возникновения, тем самым предполагая, что БРА могут предотвращать развитие рака.193

Пропранолол, неселективный бета-адреноблокатор, широко используется для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца. Кроме того, пропранолол предотвращает рак194–197 и стеатоз печени.198 Кроме того, берберин и статины199 могут быть включены впротив старенияформулы, особенно с учетом того, что статины предотвращают дислипидемию, вызванную рапамицином.23

Заключение: уроки, извлеченные из Кощея

Создатели сказок заметили, что необычайное долголетие связано с худобой, тогда как тучные люди долго не живут. Не случайно другой персонаж славянских сказок, Баба Яга костлявая нога (костяная нога), был очень стар и худ. Она приготовила зелье (зелье),против старениясмесь для Кощея и себя. Теперь мы можем составить эту смесь, используя доступные препараты. Краеугольным камнем формулы является рапалог, такой как рапамицин. Тем не менее, геронтологи утверждают, что рапамицин нельзя использовать для лечения людей из-за его ужасных побочных эффектов. Эта современная история о побочных эффектах рапамицина может удивить врачей, назначивших рапамицин и эвералимус миллионам пациентов по всему миру. Но практикующие врачи не читают статей по фундаментальной науке. Почему эта дезинформация циркулирует среди геронтологов и других фундаментальных ученых. Может быть потому, что Кощей и Баба-Яга были злыми и имели длинные кудрявые волосы (побочные эффекты). Или есть другие причины. Об этом я расскажу в следующей статье «Заслуживает ли человечество рапамицина».

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.