Исследование прогресса в области механизмов действия экстрактов Cistanche Deserticola MA в профилактике остеопороза ⅱ
Mar 14, 2025
2. Классические сигнальные пути, участвующие в метаболизме кости при остеопорозе
Остеопороз в первую очередь характеризуется потерей костной массы и ухудшением микроархитектуры кости. Остеокласты, первичные клетки, ответственные за деградирование костной матрицы, играют решающую роль в постепенном прогрессировании остеопороза, когда их функция становится ненормальной. Костяная ткань поддерживает свою механическую прочность и способность к самообслуживанию посредством непрерывного процесса ремоделирования, в котором остеокласты резорбции старой кости, за которыми следуют остеобласты, образующие новую кость, чтобы заменить ее. Резорбция кости обычно длится4–6 недель, в то время как формация кости требует приблизительно4–6 месяцевПолем В здоровых условиях баланс между резорбцией кости и образованием жестко регулируется и критичен для поддержания нормальной плотности кости и минерального гомеостаза [49-50]. Однако при остеопорозе этот баланс нарушается, что приводит к ослабленной функции остеобластов и повышению активности остеокластов. Следовательно, образование кости не может быть в курсе резорбции кости, что приводит к снижению костной массы и повышению хрупкости скелета [51]. The development of osteoporosis is closely related to bone metabolism imbalance and involves multiple classical signaling pathways, including the osteoprotegerin (OPG)/receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK)/RANK ligand (RANKL), Wnt/ -catenin, bone morphogenetic protein-small mothers against decapentaplegic (BMP-Smad), Hedgehog, Нотч и сигнальные пути хемокина.
Травяные добавки Cistanche, чтобы способствовать резорбции кости
2.1 OPG/Rank/Rankl Signaling Pathway
Сигнальный путь OPG/Rank/RANKL является одним из наиболее широко изученных путей в костяном гомеостазе и эффективно способствует дифференцировке и активности остеокластов [52-53]. После секретирования остеоцитов RANKL связывается со своим специфическим рецептором, ранги, на остеокластах, усиливая их дифференцировку и активацию [54]. OPG, рецептор -приманки, в основном производимый остеобластами, конкурирует с рангом, чтобы негативно регулировать дифференцировку остеокластов [55]. При связывании RANKL и RANK образуют тример, которая рекрутирует фактор 6-м фактора, связанный с рецептором некроза опухоли (TRAF -6). TRAF -6 регулирует созревание, дифференцировку или апоптоз остеокластов, активируя ядерный фактор каппа-лаг-цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-κB) через киназы ингибитора κB и NF-κB-индуцирующую киназу [56]. TRAF -6 также может активировать Cellular SRC (C-SRC), который стимулирует фосфатидилинозитол 3- киназа (PI3K). PI3K активирует протеинкиназу B (AKT Serine/Threonininykinase), которая впоследствии регулирует дифференцировку остеокластов [57].
Кроме того, взаимодействие RANKL/RANK активирует передачу сигнального пути протеинкиназы (MAPK) протеинкиназы (MAPK) через внеклеточные сигнальные киназы 1 и 2 (ERK1/2), C-Jun N-концевой киназы (JNK) или P38MAPK [{9}}]. Путь MAPK активирует факторы транскрипции, такие как C-FOS, белок активатора 1 (AP -1), и ядерный фактор активированных T-клеточных цитоплазматических 1 (NFATC1), который, в свою очередь, регулирует экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMPS), чтобы стимулировать предшественники остеокласта в osteoclasts [60]. Недавние исследования показали, что белка фосфатаза 2A способствует экспрессии RANKL [61]. Кроме того, богатый лейцином, содержащий повтор-содержащий G-белок рецептор 4 (LGR4) был идентифицирован как еще один рецептор для RANKL, конкурентоспособное связывание с RANKL и ингибирование классического пути сигнализации RANKL/RANK во время дифференцировки остеокласта [62].
2.2 Wnt/ -катенин Сигнальный путь
Сигнальный путь Wnt включает как канонические, так и неканонические пути, среди которых было показано, что канонический сигнальный путь Wnt играет особенно важную роль в ремоделировании костей остеобластами [63]. У остеобластов белки Wnt связываются с белком 5/6 липопротеина низкой плотности и рецепторами, связанными с остеобластами, на мембране остеобластов, способствуя стабилизации внутриклеточного-катенина [64]. -Катенин может затем транслоцироваться в ядро, где он регулирует экспрессию транскрипционного фактора 2 (Runx2), связанного с RUNT (RUNX2), ключевым остеобластом фактора транскрипции, тем самым влияя на активность остеобласта [65]. Кроме того, сигнальный путь Wnt/ -катенина способствует дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток (MSC) в остеобласты и предотвращает их дифференцировку в адипоциты или остеокласты [66]. Накопление -катенин также облегчает остеогенную дифференцировку МСК [67]. Таким образом, сигнальный путь Wnt/ -катенина может служить критической терапевтической мишенью для остеопороза.
2.3 Сигнальный путь BMP-SMAD
Морфогенетические белки кости (BMP) являются важными членами суперсемейства трансформирующего фактора роста (TGF-), причем BMP2, 4, 7 и 9 играют важную роль в дифференцировке остеобластов [68]. BMP связываются со специфическими рецепторами на клеточной мембране, что приводит к фосфорилированию нижестоящих белков SMAD, которые впоследствии активируют факторы транскрипции, такие как Runx2 и Osterix. Сигнальный путь TGF-сигнализации усиливает BMP-индуцированное образование кости за счет увеличения экспрессии BMP. Резорбция кости индуцирует рекрутирование остеобластов под влиянием градиента концентрации TGF - 1 [69]. Сигнальный путь BMP -2 в первую очередь способствует пролиферации MSC и их специализированной дифференцировке в остеобласты, что обеспечивает восстановление костной ткани [70].
2.4 Сигнальный путь ежа Hedgehog
Сигнальный путь ежа состоит из лигандов хеджирования (IHH, SHH, DHH), рецепторов (исправленных, SMO (сглаженных)) и внутриклеточных сигнальных молекул (например, GLI Oncogenes) [71]. Путь ежа способствует дифференцировке MSC в остеобласты и предотвращает их дифференцировку в адипоциты, повышая экспрессию RUNX2, тем самым смягчая возрастное снижение в числах остеобластов и потерь костей [72]. Этот путь также усиливает экспрессию Osterix (OSX), фактора транскрипции, необходимого для созревания остеобластов [73].
2,5 Сигнальный путь выемки
Роль сигнального пути Notch в метаболизме кости остается спорной. Исследования показали, что зубчатые и дельта-подобные лиганды Notch могут связываться с рецепторами Notch и способствовать транслокации внутриклеточного домена Notch в ядро, что облегчает дифференцировку остеобластов in vitro [74]. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что гомолог Notch 1 (Notch1) ингибирует остеокластогенез, в то время как Notch2 усиливает дифференцировку остеокластов [75]. Следовательно, роль сигнального пути Notch в ремоделировании костей требует дальнейшего разъяснения.
2.6 Сигнальный путь MAPK
Сигнальный путь, активируемый митогеном протеинкиназы (MAPK), высоко сохраняется в течение всей биологической эволюции и широко участвует в различных физиологических и патологических процессах [76]. В эукариотических клетках существуют множественные пути MAPK, чтобы регулировать жизненные действия, такие как экспрессия генов, запрограммированная гибель клеток и дифференцировка клеток [77]. Среди них P38, ERK1/2 и JNK являются наиболее широко изученными путями MAPK. Они передают сигналы вниз по течению к RANKL, который связывается с рангом рецептором, чтобы активировать фактор транскрипции AP -1, дополнительно пропагандируя сигнальный путь [78].
2.7 Взаимосвязи между сигнальными путями, связанными с метаболизмом, связанными с метаболизмом
Эти сигнальные пути совместно регулируют баланс между образованием кости и резорбцией. Их взаимосвязи показаны на рисунке 1, а их дисрегуляция является ключевым механизмом, лежащим в основе остеопороза. Разработка лекарств и регуляторные стратегии, нацеленные на эти пути, становятся важными направлениями для лечения остеопороза.
3. МеханизмыCistanche DeserticolaВ эффектах антиоопороза
Исследования показали, чтоCistanche DeserticolaЭкстракт (CDE) оказывает терапевтическое влияние на остеопороз, в первую очередь, влияя на активность остеобластов и остеокластов, тем самым облегчая симптомы остеопороза [79].Cistanche Deserticolaи его активные компоненты демонстрируют потенциал для профилактики и лечения остеопороза посредством различных механизмов, включая имитирование эстрогена, чтобы медленная постменопаузальная потерю костной массы, способствуя активности остеобластов и усиление осаждения минералов, обеспечивая антиоксидантную защиту, чтобы уменьшить повреждение окислительного стресса и регулирующие сигналы ключей, вовлеченные в костный мельболизм. Wnt/ -catenin и mapk [80-82]. Эти комбинированные эффекты не только ингибируют образование и активность остеокластов, но также способствуют новой кости, улучшая микроархитектуру кости и прочность. Механизмы суммированы в таблице 3. Следовательно, CDE считается многообещающим природным соединением для антиостеопорозного терапии.
Тем не менее, в современных исследованиях антиоопороза CDE не хватает достаточных данных клинических испытаний из-за нескольких проблем. Во -первых, исследованиеCistanche Deserticolaтрадиционно сосредоточился на своих свойствах с тонизацией почек и укреплением янга в традиционной китайской медицине, с современными медицинскими исследованиями о его роли в остеопорозе, начинающихся относительно поздно, оставляя основополагающие исследования недоразвитыми. Во -вторых, высокая стоимость клинических испытаний в сочетании с относительно низкой доходностью от рынка травяной медицины ограничивает финансовую поддержку для исследований. Кроме того, клинические испытания традиционной китайской медицины должны придерживаться современных медицинских стандартов, но сложность травяных составов в сочетании с неполными правилами и стандартами представляет значительные барьеры. Отсутствие международного сотрудничества еще больше ограничивает исследовательские ресурсы и техническую поддержку.
Более того, процессы поглощения, распределения, метаболизма и экскреции (ADME) CDE еще не полностью поняты. Существующие исследования показывают, что его фенилетаноидные гликозиды и полисахариды в основном поглощаются через кишечник, распределяются на органы, такие как печень, почки и кости, метаболизируемые в печени и кишечнике, и в конечном итоге выделяются через мочу и фекалии [{0}}]. Будущие исследования необходимы для дальнейшего выяснения процесса ADME и его связи с фармакологическими последствиями.
