Клинико-патологическая значимость особенностей экспрессии PAX8 при остром повреждении почек и хронических заболеваниях почек

3.2. Болезнь почек

Характеризуется большим делением и меньшим слиянием митохондрий.Фрагментация митохондрийявляется типичным патологическим признаком острых ихроническое повреждение почек, что означает, что существует iнарушение баланса деления и слияния митохондрийвболезнь почек. Аномальная активация Drp1 иингибирование Mfn2 является основной причиной избыточного деления митохондрий при болезненных состояниях.. Это деление митохондрий вызывает апоптоз путем активации проапоптотического белка Bax, что вызывает дальнейшее повреждение почек [41]. Брукс и др. [42] оценили влияние динамики митохондрий на ОПП, используя модели ишемического и цисплатин-индуцированного ОПП в клетках проксимальных канальцев крысы и первичных клетках проксимальных канальцев, выделенных от мышей C57BL/6. Они показали, что значительная фрагментация митохондрий на ранних стадиях ОПП связана с высокой активностью Drp1 и что ингибирование Drp1 с использованием генетических или фармакологических подходов значительно снижает высвобождение цитохрома C, активацию каспаз и апоптоз канальцевых клеток. Кроме того, используя модели ишемии/реперфузии почек in vivo, Perry et al. [43] показали, что дефицит Drp1 увеличивает экспрессию Ki67, антигена, связанного с пролиферирующими клетками, и PGC-1, который снижает концентрацию креатинина в плазме и улучшает атрофию канальцев, подразумевая, что ингибирование Drp1 способствует восстановлению повреждений в почка. Кроме того, Ван и др. [44] использовали модель фиброза, вызванную односторонней обструкцией мочеточника, и нормальные клетки фибробластов почек крыс (NRK-49F), чтобы показать, что избыточное деление митохондрий, опосредованное фосфорилированным Drp1, участвует в трансформации фибробластов в миофибробласты. при повреждении почек за счет повышения уровня фибрина и стимулирования гликолиза. Таким образом, избыточное деление митохондрий способствует прогрессированию хронического фиброза. Более того, Аянга и др. [45] показали, что нокаут белка Drp1 в подоцитах мышей с диабетом оказывает ренопротективное действие за счетснижение протеинурии,улучшение функции митохондрий, иуменьшение разрушения митохондрийиповреждение подоцитов.

При заболевании негативная регуляция белков Mfn2 не толькоувеличивает деление митохондрийно также ухудшает слияние митохондрий, что оказывает существенное влияние на энергетический и питательный обмен отдельных митохондрий [46]. Кроме того, Галл и др. [47] продемонстрировали, что дефицит Mfn2 в эпителиальных клетках проксимальных канальцев существенно увеличивает клеточный апоптоз в состояниях стресса, которые характеризуются истощением АТФ. Более того, Брукс и др. [48] ​​показали, что апоптотический белок Bax активируется в результате деления митохондрий и усугубляет повреждение почек. Используя in vitro модель ОПП, индуцированного цисплатином и азидом, они обнаружили, что сверхэкспрессия митофузинов или ингибирование Drp1 снижает высвобождение цитохрома C из митохондрий и апоптоз, блокируя вставку Bax в OMM. Более того, было показано, что ингибирование митофузинов увеличивает индуцированную цисплатином активацию Bax, высвобождение цитохрома C и апоптоз. Таким образом, избыточное деление митохондрий способствует повреждению почек как при остром, так и при хроническом повреждении почек, а это означает, что ингибирование избыточного деления митохондрий может представлять собой терапевтическую цель при заболевании почек.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТРАВЯНУЮ ФОРМУЛУ ЦИСТАНША ДЛЯ ПОЧЕК

3.3. Заболевание почек характеризуется дисфункциональной митофагией. Чтобы удовлетворить свою высокую потребность в энергии, почки богаты митохондриями. Однако митохондрии склонны к мутациям ДНК и повреждению органелл. Следовательно, для поддержания здорового гомеостаза митохондрий необходимо удалять поврежденные митохондрии путем митофагии. Лей и др. [49] показали, что индуктор митофагии рапамицин облегчает повреждение клеток HK-2, тогда как 3-метиладенин, ингибитор митофагии, ухудшает повреждение. Однако Чжао и др. [50] продемонстрировали как in vitro, так и in vivo, что гликопротеин станниокальцин-1 (STC1) (известный антиоксидант митохондриального действия) ингибирует повреждение почек в отличие от ОПП, индуцированного агентами, но это сопровождается снижением митофагии. , что противоречит предыдущим выводам. Авторы предположили, что предварительная обработка STC1 приводит к низкому уровню митофагии, что отражает влияние STC1 на повреждение митохондрий, в соответствии с принципом, согласно которому митофагия инициируется повреждением митохондрий. Таким образом, вкратце, увеличение митофагии помогает обеспечить эффективный клиренс поврежденных митохондрий во время повреждения почек.

Было показано, что ряд сигнальных путей, регулирующих митофагию, включая пути PINK1/Parkin, BNIP3 и Drp1, способствуют восстановлению повреждений почек при ОПП. Во-первых, было показано, что дефицит PINK1 и Parkin усугубляет повреждение канальцев у мышей за счет ингибирования митофагии и ускорения повреждения митохондрий [51]. Кроме того, было продемонстрировано, что митофагия, опосредованная PINK1/Parkin, защищает от ОПП, индуцированного цисплатином, сепсисом или контрастным веществом [52–54]. Во-вторых, Тан и др. [55] показали почечный защитный эффект митофагии, опосредованной BNIP3-, на мышиных моделях почечной ишемии/реперфузионного повреждения. Они показали, что shRNA-индуцированное подавление BNIP3 в культивируемых клетках почечных канальцев снижает митофагию и усиливает гибель клеток, а нокаут BNIP3 у мышей ухудшает почечную дисфункцию и повреждение тканей, что подтверждает, что BNIP3 играет важную роль в митофагии и выживании клеток. Наконец, Ли и др. [56] показали, что предварительное лечение mdivi-1, ингибитором Drp1, ухудшает митофагию и ухудшает почечную дисфункцию и апоптоз канальцевых клеток на модели почечной ишемии/реперфузионного повреждения. Предыдущие исследования также показали, что нарушение митофагии и накопление поврежденных митохондрий ускоряют процесс старения и прогрессирование возрастных заболеваний почек [57]. Более того, нарушения митофагии в подоцитах способствуют прогрессированию диабетической нефропатии. Фанг и др. [58] показали, что диабет in vivo и высокая концентрация глюкозы in vitro связаны с дефектами аутофагии подоцитов, которые способствуют клеточному повреждению и ускоряют прогрессирование диабетической нефропатии. После этого, используя мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином, и линию подоцитов мыши, культивированную в среде с высоким содержанием глюкозы, Li et al. [59] показали, что класс O1 forkhead-box (FoxO1) способствует восстановлению повреждений подоцитов и задерживает прогрессирование диабетической нефропатии, индуцируя PINK1/Паркин-опосредованную митофагию. Таким образом, можно сказать, что стимулирование митофагии при остром и хроническом почечном повреждении может иметь терапевтический эффект.

3.4. Дефицит митохондриального биогенеза при заболеваниях почек.

Митохондриальный биогенез имеет решающее значение для восстановления клеточных повреждений при ОПП. PGC-1 является наиболее важным регулятором транскрипции митохондриального биогенеза и поэтому часто изучается в ходе исследований роли митохондриального биогенеза в восстановлении повреждений почек. Например, Расбах и Шнеллманн [60] обрабатывали клетки проксимальных канальцев почек, выделенные у кроликов, с помощью Т-бутилгидропероксида, чтобы вызвать тип митохондриальной дисфункции, связанной с ишемией/реперфузионным повреждением, и обнаружили, что сублетальное повреждение клеток восстанавливалось в течение 6 дней. Во время этого процесса экспрессия PGC-1 значительно увеличивалась в течение 24 часов и поддерживалась на высоком уровне до полного восстановления, что позволяет предположить, что PGC-1 -опосредованный митохондриальный биогенез облегчает повреждение почек и способствует восстановлению повреждений. В последующей работе эта группа дополнительно охарактеризовала роль PGC-1 в содействии восстановлению повреждений путем сверхэкспрессии PGC-1 до воздействия окислителей [5]. Они обнаружили, что это не сохраняет функцию митохондрий, а вместо этого усиливает дисфункцию и гибель клеток, что можно объяснить увеличением биогенеза митохондрий в период травмы, создавая большое количество поврежденных митохондрий, что усугубляет травму. Однако увеличение экспрессии PGC-1 после воздействия оксиданта резко ускоряло восстановление клеток, вероятно, потому, что на этом этапе существовала высокая потребность в регенерации митохондрий для облегчения процесса восстановления.

Функ и Шнельман [61] изучали роль митохондриального биогенеза на животных моделях миоглобинурического ОПП и ишемического ОПП. В обеих моделях структура и функция почечных канальцев были нарушены, но произошло частичное восстановление функции клубочков. Экспрессия PGC-1 была высокой на ранних стадиях повреждения и оставалась высокой на протяжении всего процесса восстановления. Однако экспрессия митохондриальных респираторных белков была очень низкой на ранних стадиях и не восстанавливалась до более поздних стадий репарации. Таким образом, экспрессия PGC-1 быстро увеличивается после начала ОПП, но ее транскрипционная активность ингибируется продолжающейся повреждающей стимуляцией, что приводит к митохондриальным дефектам и плохой репарации повреждений. Напротив, экспрессия PGC-1 снижается при ОПП, индуцированном фолиевой кислотой и сепсисе, а сверхэкспрессия PGC-1 смягчает вредные эффекты обоих инсультов [62, 63]. Кроме того, Fontecha-Barriuso et al. [64] продемонстрировали, что дефицит PGC-1 усугубляет повреждение клеток за счет ингибирования митохондриального биогенеза и усиления воспаления на мышиной модели ОПП, индуцированного фолиевой кислотой.

Таким образом, хотя уровни экспрессии PGC-1 различаются в зависимости от типа ОПП, повышение его активности способствует восстановлению повреждений при ОПП. Однако эффекты митохондриального биогенеза при хронических заболеваниях почек не универсальны. Сверхэкспрессия или фармакологическая активация PPAR является эффективным средством активации PGC-1. У мышей с диабетом db/db, подоцитов мышей и мезангиальных клеток почек, культивированных в среде с высоким содержанием глюкозы, агонист PPAR росиглитазон оказывает ренопротективное действие, уменьшая окислительный стресс, гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз за счет увеличения экспрессии PGC-1 [65] ]. Другое исследование также показало, что фиброз почек у диабетических крыс ингибируется генетической или фармакологической активацией PPAR [66]. Хотя в большинстве исследований ХБП сообщалось, что PGC-1 оказывает защитное действие, Li et al. [7] показали, что чрезмерное количество PGC-1 увеличивает протеинурию и ухудшает функцию почек у мышей с диабетом со специфичной для подоцитов сверхэкспрессией PGC-1. Кроме того, было показано, что сверхэкспрессия PGC-1 вызывает потерю саркомерной структуры и дилатационную кардиомиопатию в кардиомиоцитах [67]. Хотя механизм неблагоприятного воздействия PGC-1 при хронических заболеваниях не до конца понятен, он может включать усиление ангиогенеза после ишемии, поскольку этот процесс усугубляет ишемическое и гипоксическое повреждение собственных клеток почки, что способствует фиброз [68].

4. Роль активации Nrf2 в регуляции митохондриального гомеостаза при заболеваниях почек.

4.1. ОПП, вызванное ишемией/реперфузией.

Ишемия/реперфузионное повреждение почек (РИРИ) является серьезным осложнением критического заболевания и хирургического вмешательства, которое связано с плохим прогнозом основного заболевания и значительной вероятностью смертности, связанной с ОПП [69]. Патогенез RIRI включает ишемическое/гипоксическое повреждение проксимальных тубулярных и эндотелиальных клеток [70]. Гипоксия, связанная с ишемией, приводит к повреждению почек и микрососудистой дисфункции посредством каскадов воспалительного и окислительного стресса, что приводит к гипоксическому повреждению и накоплению АФК в почках. Во время этого процесса на подачу и потребность в кислороде серьезно влияет снижение притока крови к мозговому веществу почек, что влияет на активность транспорта растворенных веществ. Впоследствии реперфузия связана с устойчивым увеличением потребности в транспорте растворенных веществ, чему не может способствовать уровень реоксигенации, что усугубляет дефицит кислорода, что приводит к дальнейшему накоплению АФК и повреждению почек [71]. Патофизиологические механизмы RIRI также включают повреждение митохондрий, апоптоз, некроз и воспаление, в которых повреждение митохондрий играет центральную роль [72]. Тяжелый дефицит кислорода и окислительный стресс, вызванные гипоксией и реоксигенацией, серьезно влияют на митохондриальный гомеостаз. Nrf2 является наиболее важным компонентом системы антиоксидантной защиты и, как было показано, играет решающую защитную роль при RIRI. Леонард и др. [73] впервые показали с помощью микроматричного анализа, что экспрессия Nrf2 и Nrf2- -зависимых антиоксидантных генов индуцируется как адаптивный механизм уменьшения повреждения клеток почек в модели ишемии/реперфузии. Они также показали, что удаление Nrf2 увеличивает восприимчивость мышей к RIRI и что антиоксидантная обработка защищает от повреждения почек, тем самым подтверждая, что Nrf2 улучшает RIRI, индуцируя антиоксидантный ответ [74]. Чжан и др. [75] изучали влияние симвастатина на RIRI у крыс и обнаружили, что он выполняет защитную роль, опосредованную активацией Nrf2/HO-1 и восстановлением окислительно-восстановительного гомеостаза. Кроме того, Незу и др. [76] продемонстрировали, что Nrf2 защищает от RIRI-индуцированного повреждения почек с использованием мышей с нокдауном Nrf2 и Keap1, показав, что Nrf2 оказывает положительное влияние на окислительно-восстановительный статус, митохондриальный биогенез и пролиферацию клеток. Кроме того, они определили, важно ли время активации Nrf2 путем фармакологической активации Nrf2 на ранних или поздних стадиях инсульта. Они обнаружили, что активация Nrf2 на ранних стадиях, но не на поздних стадиях, облегчает повреждение почечных канальцев. Таким образом, ранняя активация Nrf2, по-видимому, важна для замедления прогрессирования повреждения почечных канальцев.

4.2. Септическое ОПП.

Сепсис — это клинический синдром, который вызывается бактериальной инфекцией и возникающей в результате системной воспалительной реакцией и часто приводит к полиорганной недостаточности, включая почечную недостаточность, которая называется острым септическим повреждением почек (СОПП). У пациентов отделения интенсивной терапии САКИ является серьезным осложнением, характеризующимся высокой заболеваемостью, высокой смертностью и плохим прогнозом [77]. У таких пациентов антибактериальное лечение и гемодиализ для лечения уремии не снижают краткосрочную смертность или долгосрочную заболеваемость ХБП [78]. Поэтому важно дополнительно выяснить патогенез SAKI, чтобы определить более эффективные методы лечения.

Исследование Такасу и др. [79] показали, что у пациентов с SAKI существует несоответствие между дисфункцией почек и структурными повреждениями. Они обнаружили, что у большинства пациентов с сепсисом было повреждение канальцев, но эти повреждения были относительно незначительными, например, очаговые поражения или небольшие участки некроза, в то время как большие участки повреждения канальцев или канальцевого некроза были редки, что не соответствовало тяжелому заболеванию. нарушение функции почек у этих пациентов. Кроме того, ультраструктурными особенностями повреждения были преимущественно митохондриальный набухание, расширение лизосом и повышенная аутофагия. Таким образом, легкое поражение почечной ткани у больных СОПН не может объяснить тяжелую почечную дисфункцию. Однако характеристики митохондриального повреждения, выявленные в этом исследовании, согласуются с ранее сообщенными улучшениями SAKI, которые могут быть достигнуты за счет усиления регуляции митохондриального биогенеза [62], и результаты обоих этих исследований подразумевают, что митохондриальная дисфункция играет важную роль. в патогенезе САКИ.

Эффекты Nrf2 на митохондриальный гомеостаз и его защитный эффект в модели SAKI побудили к дальнейшему изучению роли Nrf2 в митохондриальном гомеостазе при SAKI и задействованного механизма. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что Nrf2 улучшает SAKI, регулируя окислительно-восстановительный гомеостаз митохондрий и снижая окислительный стресс в клетках и митохондриях [80–82]. Введение мононуклеарных клеток клубочковой пуповинной крови человека в крысиную модель SAKI оказало ренопротективный эффект за счет активации Nrf2, тем самым способствуя митофагии [83], и это представляет собой новый многообещающий терапевтический подход. Исследование Лю и соавт. [84] показали, что активация Nrf2 антиоксидантом процианидином B2 улучшает повреждение почек и апоптоз тубулярных клеток у мышей с SAKI за счет улучшения динамики митохондрий и увеличения митофагии. Примечательно, что Гонсалес и др. [4] продемонстрировали, что раннее восстановление динамики митохондрий важно для разрешения септической органной недостаточности, изучая две модели сепсиса: эндотоксемию, индуцированную липополисахаридом (ЛПС), и перевязку и пункцию слепой кишки (CLP). Они показали, что уровень смертности, связанный с CLP, был намного выше, чем уровень смертности, связанный с эндотоксемией, и в соответствии с этим восстановление митохондрий при CLP было хуже, чем при эндотоксемии. Кроме того, при эндотоксемии вскоре после ее возникновения развивалось нарушение динамики митохондрий, но оно начало разрешаться через 24 часа, тогда как биогенез митохондрий не начинался в течение 24 часов. Вместо этого серьезные повреждения мтДНК начали восстанавливаться через 48 часов. Таким образом, они пришли к выводу, что успешное восстановление после септической органной недостаточности зависит от раннего восстановления митохондриальной динамики, а не митохондриального биогенеза, и это подтверждается тем фактом, что предварительное лечение mdivi-1 (ингибитором Drp1) значительно улучшает митохондриальную дисфункция и апоптоз при CLP.

4.3. Лекарственное ОПП.

В клинической практике многие лекарства, выводящиеся почками, такие как противоопухолевые препараты, антибиотики и контрастные вещества, могут вызывать острую почечную дисфункцию — состояние, известное как лекарственное ОПП. Perazella и Luciano [85] подготовили подробный обзор препаратов, которые могут вызывать повреждение почек, включая гемодинамический, сосудистый, клубочковый и тубулоинтерстициальный типы. В большинстве случаев симптоматическое лечение, такое как отмена нефротоксичного препарата и назначение кортикостероидов, достаточно для полного выздоровления от ОПП, вызванного лекарством. Однако успешное управление терапевтическим и нефротоксическим действием таких нефротоксичных препаратов, когда их невозможно отменить, остается проблемой для врачей, и это важная причина, по которой исследователи продолжают свои усилия по пониманию патогенеза лекарственно-индуцированного ОПП и разработке специфических нефропротективных препаратов. . Как и при других типах повреждения почек, в патогенезе лекарственного ОПП участвуют митохондриальная дисфункция и низкая активность Nrf2. Цисплатин является широко используемым и эффективным химиотерапевтическим средством, однако он имеет множество побочных эффектов, в том числе нефротоксичность, которая является серьезным осложнением, связанным с плохим прогнозом [86]. Цисплатин является положительным электрофильным реагентом в клетках и, в частности, в канальцевых эпителиальных клетках почек, поэтому он специфически накапливается в отрицательно заряженных митохондриях, что может вызвать повреждение больших участков митохондрий, что приводит к обширной митофагии и потенциально злокачественному процессу. [87]. Таким образом, при повреждении почек, вызванном цисплатином, стратегии, направленные на уменьшение повреждения митохондрий и подавление чрезмерной митофагии, способствуют спасению нормальных митохондрий и сохранению клеточной функции. Было показано, что Nrf2 ингибирует высвобождение цитохрома C и апоптоз в индуцированных цисплатином апоптотических клетках HK-2, что означает, что он играет важную роль в поддержании структурной целостности и функции митохондрий [88]. Кроме того, было показано, что активация Nrf2 оказывает защитное действие в почках, регулируя окислительно-восстановительный гомеостаз в митохондриях на модели in vivo индуцированного цисплатином ОПП [89]. В отличие от ОПП, вызванного цисплатином, было показано, что более сильная митофагия облегчает повреждение почек при ОПП, вызванном контрастным веществом, тогда как более низкая митофагия усугубляет повреждение [49]. В другом исследовании было показано, что предварительное кондиционирование STC1 лекарственным средством защищает от вызванного контрастом ОПП путем модуляции динамики митохондрий и уменьшения повреждения митохондрий, что приводит к уменьшению митофагии [50]. Как и в ситуации, изложенной выше, эти два вывода не противоречат друг другу, а последний подчеркивает ключевую роль активации Nrf2 в регуляции митохондриального гомеостаза и защите митохондрий, а также благоприятные эффекты раннего лечения для сохранения митохондрий. и содействие выздоровлению после повреждения почек.

4.4. Диабетическая болезнь почек (ДБП). ДБП, также известная как диабетическая нефропатия, является наиболее изученным заболеванием с точки зрения защитного эффекта активации Nrf2 при ХБП. ДБП является частым и серьезным осложнением диабета, а также основной причиной ХБП и ТХПН и характеризуется плохой функцией почек, массивной протеинурией и прогрессирующим фиброзом почек. Ранними патологическими особенностями ДБП являются повреждение клубочков с мезангиальной дилатацией, утолщением базальной мембраны и потерей подоцитов; за этим следует повреждение почечных канальцев и интерстиция, что отражается в утолщении базальной мембраны канальцев, атрофии канальцев, интерстициальном фиброзе и атеросклерозе [90]. Патофизиологический механизм ДБП включает гипергликемию, повреждение собственных клеток почек и аномальную гемодинамику. Повреждение барьера клубочковой фильтрации, вызванное повреждением подоцитов, приводит к попаданию большого количества белка в мочу при ДБП. Кроме того, повреждение мезангиальных и эндотелиальных клеток вызывает гемодинамические нарушения, которые включают расширение афферентных артериол и почечную вазоконстрикцию, а также протеинурию и аномальный метаболизм глюкозы, что усиливает окислительный стресс и повреждение митохондрий в почечных клетках [91].

В экспериментальных исследованиях ДБП было показано, что Nrf2 играет защитную роль, опосредованную его антиоксидантным действием и влиянием на митохондриальный гомеостаз. Исследование Цзяна.

Бардоксолон метил (BARD), активатор Nrf2, был впервые протестирован в I фазе исследования рака, в ходе которого было обнаружено, что активация Nrf2 значительно улучшает расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) [94]. Однако в последующих клинических исследованиях, проведенных у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХБП 4 стадии (исследование BEACON 3 фазы), несмотря на улучшение рСКФ, BARD было связано с большей протеинурией и серьезными сердечно-сосудистыми событиями, что привело к преждевременному прекращению лечения. судебное разбирательство [95]. Впоследствии Раш и др. [96] также показали, что активация Nrf2 у мышей может усугублять ХБП. Чтобы определить, связано ли использование BARD у пациентов с ДБП с поддержанием рСКФ, исследование TSUBAKI фазы 2 было проведено у пациентов с диабетом и ХБП 3 стадии [97], и предварительные результаты заключались в том, что BARD значительно улучшал рСКФ без увеличения частота сердечно-сосудистых событий. Эти исследования показывают, что активация Nrf2 может быть эффективным и безопасным вмешательством на ранних стадиях ХБП, но может увеличить риск нежелательных явлений на поздних стадиях. Таким образом, активация Nrf2 имеет терапевтический потенциал у пациентов с ХБП, но время введения может быть ключом к ее успешному использованию.

5. Выводы

В целом развитие ОПП можно разделить на три стадии: раннее повреждение, ухудшение состояния травмы и восстановление после травмы [61]. С эволюцией патофизиологической среды на стадиях ОПП изменяются митохондриальные события, влияющие на ход выздоровления. На ранней стадии ОПП активация деления и нарушение слияния митохондрий приводят к тяжелым структурным повреждениям и функциональным дефицитам, которые приводят к нарушениям генерации энергии митохондриями и апоптозу. Следовательно, улучшение динамики митохондрий на ранней стадии травмы играет решающую роль в восстановлении [4]. Впоследствии митофагия активируется по мере увеличения количества поврежденных и дефектных митохондрий. На этом этапе окислительно-восстановительный статус, митохондриальная динамика и митохондриальный биогенез влияют на прогрессирование повреждения [76, 84]. И наоборот, усиление митохондриального биогенеза может быть вредным на ранней стадии, поскольку увеличение количества незрелых митохондрий приводит к большему количеству поврежденных митохондрий, тем самым усугубляя дефекты [5]. Одно можно сказать наверняка: митохондриальный биогенез играет решающую защитную роль во время восстановления после травмы [6].

Было показано, что соответствующая регуляция окислительно-восстановительного процесса, митохондриальной динамики и митофагии важна при ХБП [92, 93]. Однако, хотя были выявлены защитные эффекты митохондриального биогенеза, было также показано, что он связан с более выраженным фиброзом при ДБП [7]. Более того, считается, что возникающий проангиогенный эффект в хронической фазе вызывает ухудшение гипоксии в собственных клетках почек [68]. Следует отметить, что ранняя активация Nrf2 оказывает защитное действие на различных моделях ОПП и ХБП, которые тесно связаны с улучшением митохондриального гомеостаза, а поздняя активация Nrf2 связана с тяжелыми побочными эффектами при клинические исследования, проведенные у пациентов с поздней стадией ХБП (рис. 3).

На основании того, что митохондриальный гомеостаз адаптируется к болезненному состоянию, а также данных, накопленных в результате многочисленных исследований, мы предполагаем, что Nrf2, регулирующий митохондриальный гомеостаз, может оказывать более сильное защитное действие при ОПП, чем при ХБП. Таким образом, активация Nrf2 имеет терапевтический потенциал при заболеваниях почек и особенно при ОПП, но это необходимо оценить в дальнейших клинических исследованиях. Более того, необходимо уточнить механизмы побочных реакций на активатор Nrf2 у пациентов с ХБП, чтобы определить его клиническое применение. Интересно, что активаторы Nrf2, флавоноиды, продемонстрировали двойное действие при лечении рака, возможно, из-за неспособности введенной концентрации достичь эффективной ингибирующей концентрации, что дает полезные идеи о том, что активаторы Nrf2 могут вызывать токсичность [98].

Рекомендации

[1] А.С. Леви и М.Т. Джеймс, «Острое повреждение почек», Annals of Internal Medicine, vol. 167, нет. 9, стр. Itc66–itc80, 2017.

[2] AC Webster, EV Nagler, RL Morton и P. Masson, «Хроническая болезнь почек», Lancet, vol. 389, нет. 10075, стр. 1238–1252, 2017 г.

[3] Н. Нурбахш и П. Сингх, «Роль почечной оксигенации и митохондриальной функции в патофизиологии острой почечной недостаточности».

[4] AS Gonzalez, ME Elguero, P. Finocchietto и др., «Аномальный митохондриальный баланс слияния-деления способствует прогрессированию экспериментального сепсиса», Free Radical Research, vol. 48, нет. 7, стр. 769–783, 2014.

[5] К.А. Расбах и Р.Г. Шнеллманн, «Сверхэкспрессия PGC-1 способствует восстановлению после митохондриальной дисфункции и повреждения клеток», Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, нет. 3, стр. 734–739, 2007.

[6] М. Цзян, М. Бай, Дж. Лей и др., «Митохондриальная дисфункция и переход от ОПП к ХБП», Американский журнал физиологии почек, вып. 319, нет. 6, стр. Ф1105–ф1116, 2020.

[7] С. Ю. Ли, Дж. Парк, К. Цю и др., «Повышение уровня коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы -1 в подоцитах, приводит к коллапсирующей гломерулопатии», JCI Insight, vol. 2, нет. 14, 2017.

[8] Х. Мотохаши и М. Ямамото, «Nrf2-Keap1 определяет физиологически важный механизм реакции на стресс», Trends in Molecular Medicine, vol. 10, нет. 11, стр. 549–557, 2004.

[9] М. П. Чин, Д. Вролстад, Г. Л. Бакрис и др., «Факторы риска сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек 4 стадии, получающих бардоксолон метил», Журнал сердечной недостаточности, том. 20, нет. 12, стр. 953–958, 2014.

[10] Д. Нолфи-Донеган, А. Браганса и С. Шива, «Митохондриальная цепь переноса электронов: окислительное фосфорилирование, производство окислителей и методы измерения», Redox biology, vol. 37, статья 101674, 2020 г.

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ДЛЯ ПОЧЕК