Редокс-гомеостаз и дисфункция ЦНС при нейродегенеративных заболеваниях. Часть 1.

Абстрактный:

Один абзац максимум в 200 слов: нейродегенеративные заболевания (НЗ), такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, представляют собой глобальную проблему для стареющего населения из-за отсутствия методов их лечения.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это заболевание, которое поражает нервную систему и может вызывать такие проблемы, как мышечная слабость, атрофия, затруднение глотания и дыхания. Хотя БАС часто путают с заболеваниями, вызывающими потерю памяти и когнитивных способностей, БАС не влияет на функцию мозга.

Тем не менее, БАС может иметь некоторые психологические последствия для пациентов, включая возможность возникновения легких проблем с памятью и когнитивными способностями, таких как трудности с концентрацией внимания и утомляемость. Однако эти проблемы обычно ограничиваются легкими симптомами и не влияют на повседневную жизнь пациента или на большинство видов деятельности, в которых он может участвовать.

Наличие БАС не означает, что будут проблемы с памятью. Напротив, позитивный настрой конструктивен для выздоровления пациента и восстановления его физических функций. Поэтому, имея дело с БАС, пациентам необходимо сохранять оптимистичный и жизнерадостный настрой и улучшать свои физические функции посредством активных упражнений и соответствующего реабилитационного лечения.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Короче говоря, прямой связи между БАС и памятью нет, но пациентам необходимо поддерживать хорошее мышление и позитивный настрой, что важно для физического восстановления и реабилитации. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье организма. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Несмотря на различные клинические симптомы, специфичные для заболевания, БН имеет некоторые фундаментальные общие патологические механизмы, включающие окислительный стресс и нейровоспаление.

В настоящем обзоре рассмотрены основные причины дисбаланса окислительно-восстановительного гомеостаза центральной нервной системы (ЦНС), включающие митохондриальную дисфункцию и стресс эндоплазмикретикулума (ЭР).

Считается, что митохондриальные нарушения, приводящие к снижению митохондриальной функции и повышенному производству активных форм кислорода (АФК), вносят основной вклад в патогенез БН. Дисфункция ER вовлечена в ND, при которой неправильное сворачивание белка вызывает стресс ER. Последствия стресса ER варьируются от увеличения продукции АФК до изменения оттока кальция и передачи провоспалительных сигналов в глиальных клетках.

Оба патологических пути связаны с тонекроптотической гибелью клеток, которая играет важную роль в развитии болезни Ньюкасла. Фармакологическое воздействие на эти патологические пути может помочь облегчить или замедлить нейродегенерацию.

Ключевые слова: митохондрии; активные формы кислорода (АФК); стресс эндоплазматической сети (ЭР); развернутый белковый ответ (UPR); нейровоспаление; ферроптоз; болезнь Альцгеймера; Болезнь Паркинсона; боковой амиотрофический склероз.

1. Введение

Признано, что окислительно-восстановительный гомеостаз играет важную роль как в нормальной клеточной функции, так и в заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) человека.

Целью этого обзора является освещение нескольких основных внутриклеточных путей, влияющих на окислительно-восстановительный гомеостаз и имеющих отношение к дегенеративным заболеваниям ЦНС. Здесь мы выявили несколько важных связующих осей между путями продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК) и ферроптоза, а также окислительной рефолдингом белка в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и нейровоспалением.

Наконец, мы обсуждаем значимость этих путей в патогенезе некоторых НБ, особенно болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и болезни Хантингтона.

2. Редокс-гомеостаз в митохондриях и продукция АФК.

Зависимый от митохондрий аэробный метаболизм имеет явное преимущество в производстве энергоносителей, таких как (аденозин50-трифосфат) АТФ, а также в поддержании температуры тела или гомеостаза метаболитов.

С другой стороны, митохондрии также занимают центральное положение во внутриклеточной продукции активных форм кислорода (АФК) [1]. Генерация митохондриальных АФК инициируется при выходе электрона из электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) и реакции этого электрона непосредственно с кислородом. что приводит к одноэлектронному восстановлению и образованию супероксидного анион-радикала O2- (рис. 1а).

Последовательное восстановление супероксида приводит к образованию радикалов кислорода и пероксида водорода, который легко диффундирует и относительно стабилен. Физиологический механизм детоксикации супероксида основан на реакции дисмутации, в результате которой образуются перекись водорода и молекулы воды. Эта реакция катализируется супероксиддисмутазой (СОД), включая цитозольную СОД1 и СОД2 митохондриального матрикса.

Перекись водорода, в свою очередь, восстанавливается несколькими ферментами, включая глутатионпероксидазы (GPX), пероксиредоксины и каталазу. Несмотря на то, что часть SOD1 преимущественно локализуется в цитозоле, часть SOD1 перемещается в митохондриальное межмембранное пространство (IMS). Роль SOD1 в этом компартменте дискутируется, поскольку IMS содержит высокую концентрацию цитохрома C, который действует как переносчик электронов в ETC [2].

Окисленная форма цитохрома С обладает заметной способностью окислять супероксид, возвращая тем самым ускользнувший электрон в ЭТЦ и предотвращая дальнейшее образование АФК [3]. Напротив, альтернативный путь, катализируемый SOD1 в IMS, производит перекись водорода (H2O2), которая может вызывать дальнейшее окисление цитохрома C и последующее перекисное окисление фосфолипидов митохондриальных мембран, включая кардиолипин [4].

Накопление гидропероксидов липидов может способствовать ферроптозу, как обсуждается ниже. В некоторой степени АФК всегда генерируются во время митохондриального аэробного метаболизма для внутриклеточной передачи сигналов [5–7]. Однако дисбаланс окислительно-восстановительной активности может привести к митохондриальной дисфункции. Чрезмерное производство АФК способствует окислительному стрессу и является важной частью процессов старения и многих дегенеративных заболеваний, включая НЗ [8].

Окислительный стресс широко связан с протеинопатиями А- и -синуклеина при болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП) соответственно. Предыдущие исследования показали, что А может вызывать митохондриальную дисфункцию [9].

Поврежденные и дисфункциональные митохондрии в значительной степени удаляются посредством митофагии, которая является центральным механизмом поддержания гомеостаза органелл в нервных клетках [10]. Поскольку нейроны полагаются на окислительное фосфорилирование как на основной источник энергии, функция митохондрий имеет первостепенное значение в исследованиях, касающихся ND.

2.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная болезнь Альцгеймера, имеющая многофакторное происхождение. Заболевание особенно поражает кору головного мозга и гиппокамп. Отличительными признаками заболевания являются агрегаты бета-амилоида (А) и тау-белков, которые вызывают отложение амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков соответственно [11].

А происходит из белка-предшественника теамилоида (АРР), который может подвергаться расщеплению в разных сайтах либо неамилоидогенным, либо амилоидогенным путем, тогда как агрегация тау связана с его гиперфосфорилированием [12].

Многолетние исследования показали заметные митохондриальные аномалии в мозге пациентов с БА [13]. Следовательно, митохондриальная дисфункция считается ранним и выраженным признаком БА, что сочетается с нарушением энергетического метаболизма, которое наблюдается уже до начала заболевания [14].

Эти результаты основаны на ПЭТ-визуализации с фтор-2-дезоксиглюкозой, которая указывает на подавление утилизации глюкозы в гиппокампе и коре головного мозга пациентов с AD по сравнению с людьми без деменции [15,16].

В соответствии с этим при БА было продемонстрировано нарушение биоэнергетики митохондрий и усиление окислительного стресса [17]. Считается, что механизмы, лежащие в основе митохондриальной дисфункции при БА, связаны с нарушением митофагии/биогенеза митохондрий, нарушением взаимодействия ЭР-митохондрий, аномальным слиянием митохондрий и дефицитом деления и аксонального транспорта.

Накопление набухших митохондрий с искаженными кристами было выявлено как в случаях AD у человека, так и в моделях AD на трансгенных животных [18,19]. }} ), главный регулятор митохондриального биогенеза, снижает экспрессию у пациентов с AD и на моделях AD на трансгенных мышах [20].

В подтверждение митохондриально-ассоциированных мембранных нарушений недавнее исследование показало, что C99, C-концевой фрагмент, полученный из АРР путем расщепления -секретазой, присутствует в митохондриально-ассоциированных мембранах ЭР (МАМ).

Важно отметить, что уровень C99 повышается при БА, что приводит к снижению митохондриального дыхания [21]. In vitro сверхэкспрессия дикого типа или мутантного АРР вызывала фрагментацию митохондрий в клетках нейробластомы и первичных нейронах [22].

Наблюдаемая фрагментация была чувствительна к ингибированию бета-секретазы 1 (BACE1), что указывает на роль А в чрезмерном делении митохондрий.

Кроме того, ингибирование фрагментации митохондрий ингибитором митохондриального деления 1 уменьшало внеклеточное отложение амилоида, соотношение A 1-42/A 1-40 и предотвращало развитие когнитивных дефицитов в модели AD у грызунов [23].

Рисунок 1. Основные источники производства внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) и их переход к ферроптозу посредством образования H2O2. (а) В митохондриях супероксид, продуцируемый ЭТЦ, превращается в перекись водорода под действием СОД2 и СОД1.

Цитохром С, расположенный в митохондриальной IMS, может играть двойную роль, удаляя супероксид или взаимодействуя с пероксидом и способствуя перекисному окислению кардиолипина.

Митохондриальная активность, поддерживая биосинтез липидов, может усиливать ферроптоз. (б) Чрезмерная рефолдинг белка в ЭР увеличивает активность PDI/Ero1a, что приводит к увеличению выработки H2O2, оттоку кальция, активации НАДФН-оксидазы и общему стрессу ЭР, связанному с воспалением. (в) Перегрузка двухвалентным железом, повышенный уровень H2O2 и дефицит GPX4 вызывают накопление перекисей липидов и инициацию ферроптотической гибели клеток.

ACSL4 и LPCAT3 катализируют включение ПНЖК в мембраны, тем самым повышая их чувствительность к ферроптозу. (d) В пероксисомах АФК в основном образуются в результате бета-окисления жирных кислот, катализируемого ACOX.

Сокращения: IMS-межмембранное пространство; ETC-электронно-транспортная цепь; СОД1-Cu, супероксиддисмутаза Zn; SOD2-Mn-супероксиддисмутаза; PDI-протеиндисульфидизомераза; ERO1a-оксидоредуктаза 1 альфа эндоплазматического ретикулума; NOX-НАДФН-оксидаза; GPX4-глутатионпероксидаза 4; PERK-протеинкиназа РНК-подобная киназа эндоплазматического ретикулума; ATF6-активирующий фактор транскрипции 6; IRE1-инозит-требующий фермент 1; NFkB-ядерный фактор каппа-легкой цепи-энхансер активированных В-клеток; TRAF2-Фактор 2, связанный с рецептором TNF; JNK-c-Jun N-концевая киназа. ACSL4-член 4 длинноцепочечного семейства ацил-КоА-синтетазы; LPCAT3-Лизофосфатидилхолин-ацилтрансфераза 3; ПНЖК-полиненасыщенные жирные кислоты; ACOX-Ацил-КоА-оксидаза.

Кроме того, распределение митохондрий в головном мозге с болезнью Альцгеймера изменяется из-за нарушения аксонального транспорта. Митохондрии имеют меньшее присутствие в нейрональных отростках уязвимых пирамидных нейронов AD по сравнению со здоровым контролем [24].
Аномальное распределение митохондрий, по-видимому, связано с АФК, поскольку повышение уровня ацетилирования антиоксидантного фермента Prx1 за счет ингибирования деацетилазы HDAC6 восстанавливает нарушенный митохондриальный аксональный транспорт, снижает уровни АФК и дисбаланс Ca2+ в моделях AD [25].

2.2. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте нейродегенеративное заболевание, имеющее многофакторную основу. На гистопатологическом уровне он характеризуется наличием внутриклеточных поражений, называемых тельцами Леви, и усиленной гибелью клеток дофаминергических нейронов [26]. Подобно БА, БП может возникать по генетическим причинам (семейно наследуемый) или возникать спорадически [27].

БП относится к синуклеинопатиям и характеризуется нарушением протеостаза альфа-синуклеина (-Syn), что происходит в результате образования олигомеров и фибрилл -Syn. Исследования -Syn in vitro в нейрональной клеточной линии гипоталамуса GT1-7 показали, что его сверхэкспрессия вызывало образование включеноподобных структур и митохондриального дефицита, сопровождающееся повышением уровня АФК [28].

Более поздние исследования продемонстрировали транслокацию -Syn в митохондриальный матрикс и нарушение комплекса ETC I, вызывающее ингибирование синтеза АТФ и увеличение продукции АФК [29].

Кроме того, олигомеры -Syn снижали транспорт аксональных митохондрий в нейронах, происходящих из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) [30]. Более того, в нейронах пациентов с БП была обнаружена нарушенная митофагия, что было связано с аномальным накоплением белка Миро [31].

Недавно ассоциация -Syn с митохондриями привела к снижению уровня митохондриального SIRT3 и было продемонстрировано снижение митохондриального биогенеза. Это изменение сопровождалось нарушением динамики митохондрий и значительным снижением скорости потребления кислорода, что указывает на дыхательный дефицит митохондрий [32].

2.3. Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — наиболее распространенное прогрессирующее заболевание мотонейронов у взрослых, характеризующееся избирательной гибелью верхних и/или нижних мотонейронов. Заболевание приводит к параличу произвольных мышц и в конечном итоге к смерти. Механизмы, вызывающие дегенерацию нейронов при БАС, широко изучены, в том числе нарушение протеостаза мотонейронов [33].

Около 90% случаев БАС являются спорадическими, а остальные 10% являются семейными. При семейном БАС мутации в гене SOD1 составляют ок. 20% доминантно наследуемых семейных мутаций, которые приводят к неправильному сворачиванию и агрегации белка.

Другой преобладающей семейной причиной БАС, а также лобно-височной деменции, является экспансия интронных гексануклеотидных повторов G4C2 в промоторной области открытой рамки считывания хромосомы 9 72-C9orf72 [34].

Несмотря на то, что повышенный риск БАС из-за экспансии C9orf72 хорошо документирован, точные механизмы, с помощью которых он вызывает нейродегенерацию, полностью не установлены [35,36]. Однако недавние исследования указывают на нарушение митохондриальной функции и биоэнергетический дефицит как ключевые патологические факторы при C9orf72-связанном БАС [37,38].

Исследования на животных моделях семейных форм БАС предоставили убедительные доказательства митохондриальной дисфункции при дегенерации двигательных нейронов [39–41]. Примечательно, что имеются также доказательства подобной митохондриальной дисфункции в спорадических случаях БАС.

Анализ аутопсийных образцов пациентов выявил увеличение плотности митохондрий в мотонейронах, а также значительное снижение активности комплекса IV ETC в сером веществе как шейного, так и поясничного отдела спинного мозга [42].

Кроме того, профилирование экспрессии генов в мотонейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC) от спорадических пациентов с БАС, показало сильную связь между митохондриальными функциями и нейродегенерацией [43,44]. Дальнейшие исследования мотонейронов, полученных из ИПСК пациентов со спорадическим БАС, показали, что митохондриальная дисфункция при спорадическом боковом амиотрофическом склерозе регулируется развитием [45].

2.4. Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БГ) – это аутосомно-доминантное заболевание со средним возрастом начала 40 лет, характеризующееся экспансией полиглутаминовых повторов в белке, называемом хантингтин (хит). Это приводит к приобретению токсических свойств белковых функций в нейронах стриарного тела и коры головного мозга, вызывая двигательный и когнитивный дефицит [46]. Более 40 повторов предрасполагают к заболеванию, тогда как менее 26 переносятся [47].

Существует огромное количество исследований на моделях БГ и образцах пациентов, указывающих на окислительно-восстановительный дисбаланс, о чем свидетельствуют повышенные уровни маркеров окисления белков и перекисного окисления липидов [48]. Показано, что мутантный хантингтин (mhtt) влияет на функцию белков и факторов транскрипции, связанных с гомеостазом митохондрий.

Это может вызывать ингибирование экспрессии PGC-1, коактиватора транскрипции, который, как известно, регулирует митохондриальное дыхание и биогенез [49]. Другая линия данных предполагает нарушение функционирования ETC, проявляющееся в повышении уровня лактата и снижении активности мозга пациентов с ИБС комплексов II, III и IV [50,51].

3. Связь между стрессом ER и нейровоспалением

Внутриклеточное накопление белка является отличительной чертой многих НБ, включая БА, БП, БАС и БХ [52]. Хотя точная роль этих белковых агрегатов в патологии нейродегенерации дискутируется, одним из их последствий в головном мозге является стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР).

В физиологических условиях ЭР отвечает за синтез белков, посттрансляционный процессинг, сворачивание вновь синтезированных белков и, наконец, доставку биологически активных белков к соответствующим местам-мишеням.

Различные вредные стимулы, например, повышенное окисление, старение нейронов или мутации, могут привести к нарушению активности ЭР и нарушению ЭР в нормальном физиологическом состоянии, что в конечном итоге приводит к стрессу ЭР.

Восстановление нормального физиологического баланса требует активации сигнального пути развернутого белкового ответа (UPR). Если UPR не может восстановить целостность клетки, активируются сигнальные каскады гибели клетки и клетка подвергается апоптозу [53].

Более того, считается, что передача сигналов ERstress и UPR вносит вклад в патогенез ND [54]. Они могут влиять на воспаление посредством различных механизмов, таких как выработка АФК, высвобождение кальция из ЭР, активация ключевого регулятора ядерного фактора транскрипционного фактора воспалительного ответа-κB (NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы. MAPK), известный как JNK (N-концевая киназа JUN), и индукция ответа острой фазы [55] (рис. 1b).

Параллельно ER-стресс-индуцированный сигнальный путь PERK к фактору инициации трансляции 2 (eIF2) подавляет синтез белка и способствует NF-κB-зависимой транскрипции за счет увеличения соотношения NF-κB к IκB (ингибитор ядерного фактора каппа B) [56] . Более того, при стрессе ER взаимодействие IRE1 с TNF-рецептор-ассоциированным фактором 2 (TRAF2) может привести к активации NF-kB [57,58].

В целом механизмы стресса ЭР, способствующие нейровоспалению и патогенезу отдельных НБ, до конца не изучены. Недавно взаимодействие между UPR и путями воспаления было более подробно рассмотрено Sprenkleet al. [59].

В зависимости от типа заболевания и конкретной изучаемой сигнальной молекулы, манипуляции с UPR в различных моделях заболеваний дали противоречивые и противоречивые результаты [60]. Недавнее исследование in vivo продемонстрировало, что стресс ЭР, индуцированный паракватом, вызывает уменьшение количества нейральных стволовых клеток и усиление нейровоспаления как в субгранулярной, так и в субвентрикулярной зонах [61].

Помимо аберрантной воспалительной передачи сигналов, описанной выше, устойчивый стресс ER ставит под угрозу защитную функцию UPR inND, что приводит к индукции путей, активирующих апоптоз, и нейровоспалительной активации глии. Все больше данных указывает на потенциальную взаимосвязь между UPR в иммунных клетках и нейровоспалением [62].

3.1. Болезнь Альцгеймера

Из-за агрегации белков, наблюдаемой во время прогрессирования заболевания, неудивительно, что несколько признаков стресса ER были продемонстрированы как на животных моделях, так и на посмертных образцах AD у человека [63]. Будучи заболеванием многофакторной природы, АД демонстрирует сопутствующую потерю синапсов со стрессом ЭР и нейровоспалением, которые ассоциированы и коррелируют с тяжестью прогрессирования патологии [64].

Исследования с использованием iPSCin для расшифровки роли стресса ER и UPR при болезни Альцгеймера кажутся разрозненными, возможно, из-за незрелой или ранней фазы развития, которую обычно представляют модели, полученные из iPSC. Однако Kondo et al. продемонстрировали ЭР и окислительный стресс в нейронах, происходящих из ИПСК, как у семейных, так и у спорадических пациентов [65].

Кроме того, Оксанен и др. продемонстрировали, что провоспалительный фенотип пресенилин-1-мутантных астроцитов, происходящих из iPSC, связан с повышенной утечкой кальция из ER, что является известным признаком ER-стресса [66]. Интересно, что недавние исследования показали, что стресс ER также может стимулировать врожденную иммунную защиту для защиты мозга [59,67].

Несмотря на обширную работу по изучению роли воспаления при БА, до сих пор не получено четкого ответа на вопрос, как стресс ЭР связан с воспалением при БА [68–70].

3.2. Болезнь Паркинсона

Огромное количество исследовательских данных продемонстрировало связь между стрессом ER и патологией UPRin PD. Коста и др. [71] обобщили текущие данные посмертного анализа, а также фармакологических и генетических исследований in vivo и in vitro.

Однако важно помнить, что доказательства в некоторой степени противоречивы. Хотя ингибирование протеиндисульфид-изомеразы (PDI) обычно рассматривается как полезная молекула при стрессе ER, оно может противоречиво подавлять чрезмерное сворачивание белка и стресс ER и индуцировать клиренс агрегированного -Syn посредством аутофагии как альтернативного пути деградации.

Эти результаты предполагают новую модель, объясняющую вклад дисфункции ЭР в нейродегенерацию, индуцированную MPP(+), наиболее распространенную токсиновую модель БП, подчеркивающую ингибиторы PDI как потенциальное лечение заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков [72].

Параллельно стресс ER, индуцированный в микроглии и приводящий к ее нейровоспалительному фенотипу, был вовлечен в уменьшение количества нейральных стволовых клеток в животной модели воздействия параквата [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com