Общие факторы болезни Альцгеймера и ревматоидного артрита — патомеханизм и лечение. Часть 3.

В свою очередь, Као и др. [106] в исследовании «случай-контроль» на 2271 пациенте с АД и 6813 пациентах в контрольной группе без АД указали на обратную зависимость между предшествующим АД и РА.

С возрастом вы начинаете чувствовать, что ваша память ухудшается или вы даже часто забываете важные дела или общую информацию, такую ​​​​как имена и номера телефонов? Это явление очень распространено в жизни, и люди часто объясняют его влиянием возраста. Однако исследования показали, что между БА (болезнью Альцгеймера) и потерей памяти нет необходимой связи.

Прежде всего, мы должны осознать, что потеря памяти – это нормальное физиологическое явление. С возрастом клетки нашего мозга начинают уменьшаться, а функции нейронов постепенно ослабевают, что приводит к потере памяти. Но в отличие от болезни Альцгеймера нормальная возрастная потеря памяти не достигает серьезного уровня и представляет собой относительно медленный процесс, а не внезапное явление.

Во-вторых, АД — возраст-независимое заболевание, которое обычно встречается у людей среднего и пожилого возраста старше 50 лет. Люди часто ошибочно полагают, что каждый будет страдать от БА в старости, но это не так. У большинства пожилых людей очень сильная память и когнитивные способности, они по-прежнему могут вести здоровый образ жизни и играть важную роль в социальной и семейной жизни.

Наконец, поддержание хорошего физического и психического здоровья — лучший способ предотвратить болезнь Альцгеймера и потерю памяти. Уделение внимания переключению внимания в жизни, физической активности, умственной деятельности и хорошему социальному взаимодействию — хорошие способы сохранить мозг здоровым. Кроме того, вам следует придерживаться здорового режима питания и сна, потреблять необходимое количество питательных веществ и избегать чрезмерного употребления лекарств и алкоголя, чтобы сохранить здоровье вашего тела.

Короче говоря, AD – это не проблема, с которой сталкиваются все пожилые люди. Даже в пожилом возрасте потерю памяти можно предотвратить и контролировать с помощью здорового и активного образа жизни. Пока мы сохраняем хорошие жизненные привычки и позитивный настрой, мы можем сохранить здоровый мозг и сильную память. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку он также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить рабочую память

Средний возраст основной группы составил 76,5 ± 7,9 года, а средний возраст контрольной группы — 76,5 ± 8,3 года. После анализа данных были выявлены существенные различия в географическом регионе (p < 0.001), уровне урбанизации (p {{10}}.{{ 20}}02), гипертония (р < 0,001), диабет (р=0,027), гиперлипидемия (р < 0,001), инсульт (р < 0,001) и ишемическая болезнь сердца (р < 0,001) между случаями и контрольная группа после сопоставления пола, возрастной группы и года индексной даты.

Не было значительной разницы в ежемесячном доходе между пациентами и контрольной группой. Исследование показало, что более раннее начало РА отрицательно связано с БА даже у людей, страдающих сопутствующими заболеваниями.

Несмотря на такую ​​корреляцию, авторы отмечают, что исследование не учитывает ряд факторов. Во-первых, база данных, которой пользуются исследователи, не содержит информации о наличии маркеров воспаления.

Более того, в базе данных отсутствовали семейные интервью и указания на возможную генетическую предрасположенность. Исследователи отмечают, что такие факторы могут повлиять на когнитивные функции и фальсифицировать результаты исследования.

В базе данных также нет информации о биохимических тестах или медицинских изображениях. Кроме того, для исследования была привлечена большая часть населения Китая, что не позволяет обобщить результаты и донести их до широкой публики [106].

К аналогичным выводам пришли Policicchio et al. [107], которые определили, что РА связан с более низкой частотой развития БА. Исследователи показали, что нет никакой корреляции между применением НПВП и БА. Указанный метаанализ включал восемь исследований «случай-контроль» и два популяционных исследования. Причинно-следственная связь была определена на основе MR, обсуждавшегося ранее.

Предыдущий анализ литературы показал, что РА связан с более низкой заболеваемостью БА. Авторы исследования ставят под сомнение эту гипотезу, поскольку МР-анализ не выявил корреляции между БА и РА. Хотя существуют эпидемиологические данные, подтверждающие обоснованность этого утверждения, авторы признают, что между этими заболеваниями нет причинно-следственных связей.

Исследователи предполагают, что большое влияние на достоверность диссертации оказывают факторы, мешающие исследованию, такие как ошибка отбора или дифференциальный диагноз РА [107].

Таким образом, в литературе указывается, что воспаление является общим признаком как РА, так и деменции, и это подтверждается общими воспалительными биомаркерами, обнаруженными при обоих заболеваниях (например, интерлейкин-6, интерлейкин-12, С-реактивный белок, двигательный 3, эндотелин-1, резистин и рецепторы конечных продуктов гликирования) [108].

Кроме того, изучение широких взаимосвязей между возникновением БА выявило значительную взаимосвязь между возникновением АД и чрезмерной реактивностью иммунной системы.

Эти исследования показали генетическое перекрытие между БА и иммуноопосредованными заболеваниями [109]. Несмотря на наличие общих маркеров воспаления, к этому упоминанию следует относиться с большой осторожностью. Возможно, наличие маркеров воспаления не указывает на причинно-следственную связь между этими нарушениями.

Возможно, АД и РА регулируются другими механизмами формирования воспалительной реакции, и единственным объединяющим их признаком является наличие указанных маркеров. Данная тема требует дальнейшей работы для объяснения возможных механизмов формирования иммунного каскада как при АД, так и при РА и при обоих заболеваниях.

4. Роль гематоэнцефалического барьера при АД и РА.

Последствия системного воспаления (инфекции, патологические состояния, сепсис) поражают ткани и органы; однако следует отметить, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) становится опосредующим фактором между РА и БА.

Гиперактивность иммунной системы, выражающаяся в повышении концентрации медиаторов воспаления, отрицательно влияет на структуру и проницаемость барьера [110]. Согласно научным исследованиям, у пациентов с РА изменяется проницаемость барьера. Барьерная дисфункция также связана с нейродегенеративными заболеваниями, включая БА [111].

Среди медиаторов иммунной системы особого внимания заслуживают воспалительные цитокины, поскольку они обладают способностью легко превышать ГЭБ [112]. Преодоление барьера осуществляется с помощью различных структур, а именно: путем прохождения через перивентрикулярные органы [113], путем стимуляции блуждающего нерва [114], а также путем прямого связывания с эндотелием, что приводит к открытию плотных контактов, проникновению цитокин и его активность в ткани головного мозга [82]. Взаимосвязь между РА и БА изучалась на крысах с коллаген-индуцированным артритом (ЦИА) [115].

Данная модель характеризует клиническую картину РА. Помимо активности иммунной системы при заболевании, целостность ГЭБ также изучали путем измерения экспрессии транспортных белков А в кровеносных сосудах головного мозга. Исследование показало повышение астроглиоза, уровня периферических и мозговых цитокинов, активации микроглии головного мозга у крыс CIA по сравнению с контрольной группой.

Здесь следует отметить, что астроглиоз наблюдается при деградации нейронов в ответ на травму, инфекцию или наличие нейродегенеративного заболевания. В ходе исследования проницаемость барьера измеряли с использованием флуоресцеина натрия и обнаружили, что она значительно повышалась у крыс CIA.

Наблюдаемые сосудистые изменения были связаны с повышенной экспрессией матриксной металлопротеиназы и снижением экспрессии белков плотного соединения. Окклюдин является одним из таких белков. В ходе исследования также наблюдалась повышенная экспрессия рецептора RAGE в гиппокампе, который участвует в притоке А из крови в мозг.

Для визуализации транспорта А через ГЭБ у крыс CIA животным вводили А 42 внутривенно. Показано, что концентрации А 42 в коре и во всем мозге сравнивались у крыс CIA и контрольной группы.

Однако было показано, что в гиппокампе уровень А крыс CIA был примерно в 1,8 раза выше, чем у контроля. Такая связь указывает на повышенный приток А из крови в гиппокамп крыс CIA [115].

Было также высказано предположение, что больные РА представляют собой группу, предрасположенную к нарушениям гомеостаза сосудов, сердца и головного мозга. Исследования проводились на грызунах CIA и изучали эндотелиальную дисфункцию, вызванную хроническим воспалением при РА. Экспрессию строгих белков определяли методами иммуноблоттинга и иммунофлуоресценции окклюдина.

Сообщалось о снижении экспрессии белка, участвующего в образовании плотных контактов (окклюдинов). Исследование пришло к выводу, что целостность барьера нарушается в патофизиологии РА [116].

5. Терапевтические стратегии, нацеленные на агрегаты или олигомеры, которые являются наиболее опасными формами амилоида.

Количество обнаруженных амилоидогенных белков продолжает увеличиваться, что затрудняет диагностику пациентов, страдающих амилоидозом.

На первых этапах лечения возникает необходимость выявления амилоидогенного белка для постановки правильного диагноза и назначения соответствующего лечения. Правильный диагноз основан на использовании гистохимических тестов [117], биохимических тестов [118], генетического анализа [119, 120] и исследований функциональной визуализации.

На современном этапе наиболее эффективным подходом к лечению системного амилоидоза является остановка или уменьшение синтеза предшественника амилоида [121]. Указано, что нарушение экспрессии соответствующего гена с помощью антисмысловых олигонуклеотидов и малых интерференционных РНК может существенно снизить количество амилоидогенного предшественника.

Такое решение имело положительный эффект в виде снижения синтеза легких амилоидогенных цепей [122]. Несмотря на многообещающий эффект, применение данного метода в клинических исследованиях сталкивается с некоторыми трудностями, в том числе с модуляцией внутриклеточной концентрации интерферирующей РНК [123]. Первая инновация в лечении амилоидоза была достигнута путем ингибирования протеаз, ответственных за образование амилоидогенных фрагментов. Предполагается, что эта стратегия также найдет применение при лечении болезни Альцгеймера.

Это связано с тем, что терапевтической целью при БА является ингибирование - и -секретаз, которые продуцируют амилоидогенный пептид [120]. Кроме того, новый клинический подход указывает на положительную значимость гиполипидемических препаратов из группы статинов, которые могут предотвращать прогрессирование БА посредством механизма, связанного с модуляцией способности секретаз расщеплять предшественник амилоида [124].

Кроме того, противовоспалительные препараты, используемые при лечении АД, могут оказывать прямое влияние на активность секретазы [125]. Использование ингибиторов секретазы в терапии имеет некоторые ограничения. Например, один из ингибиторов секретазы, R-флурбипрофен (Flurizan TM), оказывал ограниченное влияние на пациентов с легкой формой АД и не влиял на пациентов с умеренной формой АД [126].

Кроме того, существенным ограничением такого лечения является тот факт, что альфа-секретазы принимают участие во многих физиологических функциях человека. Следовательно, это фермент, неспецифичный для АРР, поскольку он участвует в регуляции роста клеток и трансформации белков. Эта недостаточность способствует токсическим эффектам у человека [127].

Этот неблагоприятный эффект приводит к вредным нарушениям обработки памяти, миелинизации и координации движений [128]. Ограничением использования ингибиторов секретазы также является ГЭБ, поскольку эндотелиальные клетки этого барьера ограничивают диффузию крупных или гидрофильных молекул.

Ингибитор секретазы должен проникнуть через ГЭБ и мембраны нейронов, поскольку процесс модификации АРР протекает в эндосомах нейронов головного мозга. Также известно, что наибольший размер молекулы, которая может пересечь ГЭБ, составляет примерно 550 ДА, поэтому при разработке новых лекарств размер молекулы важен [126].

Также считается, что для терапии БА необходимо лечить лиц на «доклинической» (предсимптомной) стадии [129]. Прогресс в науке принесла недавно описанная терапия с использованием мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [130].

Эти клетки выделяют из костного мозга, жировой ткани и пуповины [131]. Они плюрипотентны и способны трансформироваться в клетки любого типа: остеобласты, хондроциты и адипоциты. МСК проявляют широкий спектр активности и влияют на функцию и активность иммунной системы, модулируя пролиферацию ключевых медиаторов врожденного и приобретенного иммунитета.

Инъекция МСК в головной мозг при БА и внутрисуставная при РА полезна, поскольку уменьшается воспаление, стимулируется пролиферация клеток и улучшаются поведенческие показатели [132].

В настоящее время большие надежды возлагаются на адуканумаб, который при ПЭТ-визуализации амилоида ограничивал патологию амилоида и был эффективен в снижении деменции у пациентов в III фазе клинических исследований [133]. Если последующие предположения подтвердятся, адуканумаб может стать первым препаратом, который изменит течение заболевания, подтвердив тем самым обоснованность антиамилоидной стратегии [133].

Терапия адуканумабом связана с побочными реакциями, известными как амилоидные нарушения визуализации (ARIA). Во время терапии на мышиной модели наблюдались кровотечение и отек головного мозга, что, как следствие, вызывало головные боли, спутанность сознания или судороги.

Для сравнения, Xiong et al. [134] в 2021 году не заметили этих побочных эффектов после терапии новым антителом, нацеленным на APOE. Это антитело определяется как HAE-4.

В исследованиях на мышах, получавших HAE-4, амилоидные бляшки удалялись из тканей головного мозга и кровеносных сосудов без увеличения риска кровотечения в мозг. Более того, исследователи отметили, что кровеносные сосуды мозга продемонстрировали большую способность расширяться и сужаться по требованию, а воспаление внутри мозга было значительно уменьшено [134].

Моноклональное антитело, нацеленное на амилоид, также является кандидатом на лечение — это BAN240, разработанное Eisai и Biogen [135]. Однако весьма вероятно, что при использовании в одиночку эти средства не смогут ограничить или вылечить столь сложную патологию амилоидоза. Большие надежды возлагаются на использование комбинированной терапии [135].

6. Выводы

Системное воспаление влияет на появление нейродегенеративных изменений.

Сходство патомеханизмов АД и РА проявляется в активности иммунной системы, которая под влиянием соответствующих факторов продуцирует биомаркеры воспаления (например, интерлейкин-6, интерлейкин-12, С-реактивный белок, двигатель 3, эндотелин-1, резистин и рецепторы конечных продуктов гликирования).

Цитокины опосредуют многие процессы в организме, влияющие на плотность гематоэнцефалического барьера, в том числе на его целостность, и резко снижают выраженность окклюзионно-образующих соединений. Кроме того, АД и РА представляют собой нарушения, связанные с патологией амилоида.

При БА бляшки А повышают восприимчивость нейронов к эксайтотоксичности, потере синаптического белка и холинергической передаче, тогда как при РА цитокин-стимулированный амилоид способствует деградации костно-суставной связи.

Заболеваемость АД у больных РА значительно выше, чем у здоровых людей. Существование сложной сети связей объясняется выявлением взаимосвязи нервной, скелетной и иммунной систем, а также механизмов старения организма. Несмотря на наличие общих факторов, к этому упоминанию следует относиться с большой осторожностью.

Наличие маркеров воспаления может не указывать на причинно-следственную связь между этими нарушениями. Возможно, что АД и РА имеют разные воспалительные механизмы и единственным общим признаком является наличие указанных маркеров.

Эта тема требует дальнейшей работы для выяснения возможных механизмов иммунного каскада как при АД при РА, так и при обоих заболеваниях одновременно.

В настоящее время лечение системных амилоидозов включает остановку или уменьшение синтеза предшественников амилоида, в том числе путем нарушения экспрессии соответствующего гена с использованием антисмысловых олигонуклеотидов и малых интерферирующих РНК.

Инновации в лечении амилоидоза также были достигнуты за счет ингибирования протеаз, которые также могут быть эффективны при лечении АД. Особое значение имеют инновационные методы лечения с использованием мезенхимальных стволовых клеток и моноклональных антител, нацеленных на амилоид.

Поскольку эти методы лечения неудовлетворительны и имеют многочисленные побочные эффекты, поиск терапевтических стратегий с большей эффективностью и более высоким профилем безопасности все еще продолжается.

Вклад авторов: Написание: PT и MH, рецензирование и редактирование: MH и JD. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данное исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Сиддики, ок; Руберг, Флорида Сердечный амилоидоз: обновленная информация о патофизиологии, диагностике и лечении. Тенденции Кардиоваск. Мед.2018, 28, 10–21. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

2. Перуц, М.Ф. Амилоидные фибриллы: мутации вызывают полимеризацию ферментов. Природа. 1997, 385, 773–775. [Перекрестная ссылка]

3. Уэзералл, диджей; Ледингем, JGG; Уорелл, Д.А. Амилоидоз. В Оксфордском учебнике медицины, 3-е изд.; Издательство Оксфордского университета: Оксфорд, Великобритания, 1996 г.; стр. 1512–1524.

4. Полинг, Л.; Кори, Р. Конфигурация полипептидных цепей с предпочтительной ориентацией вокруг одинарных связей: два новых складчатых листа. Учеб. Натл. акад. наук. США 1951, 37, 729–739. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Савая, MR; Самбашиван, С.; Нельсон, Р.; Иванова, М.И.; Сиверс, SA; Апостол, Мичиган; Томпсон, MJ; Балбирни, М.; Вильциус, Джей Джей; Макфарлейн, ХТ; и др. Атомные структуры бета-амилоидных шипов обнаруживают разнообразные стерические молнии. Природа 2007, 447, 453–457. [CrossRef]

6. Сунде, М.; Серпелл, ЖК; Бартлам, М.; Фрейзер, ЧП; Пепис, МБ; Блейк, С.С. Общая основная структура амилоидных фибрилл по данным синхротронной рентгеновской дифракции. Дж. Мол. Биол. 1997, 273, 729–739. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

7. Винингер А.Е.; Фелпс, Б.М.; Ле, Джей Ти; Харрис, доктор юридических наук; Трахтенберг, Британская Колумбия; Либерман, С.Р. Скелетно-мышечная патология как признак раннего предупреждения системного амилоидоза: систематический обзор отложения амилоида и ортопедической хирургии. BMC Musculoskelet. Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Рейтц, К.; Брейн, К.; Майе, Р.; Келли, JW; Маурер, М.С. Эпидемиология болезни Альцгеймера. Нат. Преподобный Нейрол. 2011, 7, 137–152. [CrossRef] [PubMed]

9. Сперри, Б.В.; Вранян, Миннесота; Хахамович, Р.; Джоши, Х.; Икрам, А.; Фелан, Д.; Ханна, М. Подтипоспецифическое взаимодействие и прогноз при сердечном амилоидозе. Дж. Ам. Сердечный доц. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Сарайва, М.Дж. Транстиретиновый амилоидоз: история слабых взаимодействий. ФЭБС Летт. 2001, 498, 201–203. [Перекрестная ссылка]

11. Козак С.; Ульбрих, К.; Мигач, М.; Шидло, К.; Мизия-Стек, К.; Холецки, М. Сердечный амилоидоз, сложный диагноз и неясная клиническая картина. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Харди Дж.; Selkoe, DJ. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука.2002, 297, 353–356. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com