Конкуренция вариантов SARS-CoV-2 по динамике передачи пандемии

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 в ходе своей продолжающейся эволюции породил различные варианты. Конкурентное поведение, вызванное совместной передачей этих вариантов, повлияло на динамику пандемической передачи. Поэтому изучение влияния конкуренции между вариантами SARS-CoV-2 на динамику пандемической передачи имеет большое практическое значение. Чтобы формализовать механизм конкуренции между вариантами SARS-CoV-2, мы предлагаем эпидемическую модель, учитывающую совместную передачу конкурирующих вариантов. Модель фокусируется на том, как перекрестный иммунитет влияет на динамику передачи SARS-CoV-2 через механизмы конкуренции между штаммами. Мы обнаружили, что конкуренция между штаммами влияет не только на окончательный размер и время замены вариантов, но и на инвазивное поведение новых вариантов в будущем. Из-за ограниченной степени перекрестного иммунитета в предыдущих популяциях мы прогнозируем, что новый штамм может заразить наибольшее количество людей в Китае без мер контроля. Более того, мы также наблюдали возможность периодических вспышек в одной и той же линии и возможность возрождения предыдущих линий. Прогнозируется, что без вторжения нового варианта предыдущий вариант (вариант Дельта) возродится уже в 2023 году. Однако его возрождение может быть предотвращено новым вариантом с большим конкурентным преимуществом.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Введение

COVID-19 быстро распространился по всему миру с тех пор, как он был впервые выявлен в Ухане, Китай, в ноябре 2019 года [1]. Первая обнаруженная мутация D614G захватила мир в июле 2020 года [2]. В сентябре того же года, с первым открытием варианта B.1.1.7 (Альфа) в Великобритании [3], эволюционная история COVID-19 началась полностью, и началась война между людьми и COVID. Варианты -19 запущены официально. С открытием варианта B.1.351 (бета) в Южной Африке [4] ускользание от иммунитета стало глобальной проблемой [5]. Однако вскоре доминирование штаммов Бета сменилось штаммом В.1.617.2 (Дельта) [6]. Как только мы подумали, что штамм Дельта достиг пика эволюции вируса SARS-CoV-2, он был быстро заменен штаммом B.1.1.529 (Омикрон), который обладает как большей способностью к передаче, так и способностью к иммунному избеганию [ 7–11]. В ходе эволюции субвариантов Омикрона произошло улучшение как способности передачи, так и способности субвариантов Омикрона уклоняться от иммунитета [12,13]. BA.4/5, т.е. один из субвариантов Omicron, впервые идентифицированный в Южной Африке, в настоящее время является доминирующим штаммом во всем мире из-за его конкурентного преимущества [14,15]. Конкуренция между штаммами широко распространена в реальном мире [16–18]. Такие патогены, как грипп А, лихорадка денге и менингит, являются примерами инфекций, вызванных несколькими штаммами, которые ведут себя конкурентно в популяции или в пределах одного хозяина. Конкурентные отношения существуют и в вариантах SARS-CoV-2 [19–21]. Варианты SARS-CoV-2 подавляют друг друга посредством конкурентного поведения, а варианты с конкурентным преимуществом доминируют, что влияет на динамику передачи SARS-CoV-2. Конкуренция между штаммами часто приводит к появлению мутантных штаммов, и эти новые штаммы имеют конкурентное преимущество с точки зрения передачи, что приводит к эпидемическим вспышкам глобального масштаба [22,23]. Конкурентное поведение между штаммами не только влияет на эволюцию самого возбудителя на микроскопическом уровне, но также играет очень важную роль в распространении заболевания в популяции на макроскопическом уровне [24–27].

С экологической точки зрения конкуренция между штаммами обусловлена ​​перекрестным иммунитетом, что приводит к сложной динамике передачи эпидемий, например возникновению периодических эпидемических волн [28–30]. Текущая глобальная эпидемия SARS-CoV-2 демонстрирует многоволновую тенденцию из-за мутаций штаммов. Лица, перенесшие в анамнезе инфекцию SARS-CoV-2- 2, вероятно, будут повторно заражены новым вариантом из-за частичного перекрестного иммунитета [31]. Перекрестная иммунная защита, полученная после заражения штаммом Омикрон, значительно сильнее, чем полученная после заражения штаммом Дельта [32–36]. Однако неясно, как конкурентный механизм, обусловленный перекрестным иммунитетом, влияет на динамику передачи SARS-CoV-2. Более того, в отличие от экологического изучения межлинейной конкуренции, нам необходимо изучить математический механизм конкуренции между штаммами. Для изучения влияния конкуренции между штаммами на динамику эпидемии было использовано несколько математических моделей. Например, Ньюман и др. продемонстрировали порог, при котором два патогена, конкурирующие за одного и того же хозяина, могут распространяться в популяции [37]. Гирван и др. показали, что во время мутации возбудителей наблюдаются четыре эпидемиологические динамики, такие как периодические эпидемические вспышки [38]. Исследование Полетто и др. рассмотрели роль мобильности хозяина, а также перекрестного иммунитета в формировании возможных режимов доминирования [39]. Однако предыдущие математические модели неприменимы к нынешнему этапу пандемической передачи из-за некоторых особых характеристик конкурирующих вариантов SARS CoV-2, таких как способность супериммунного уклонения и несбалансированные уровни перекрестного иммунитета.

Предыдущие математические модели, ориентированные на конкретные характеристики SARS-CoV-2, также существовали, некоторые из которых были основаны на вариантах и ​​вакцинах. Например, Баррейро и др. разработали модель расширенного интервала, включающую различные варианты и стратегии вакцинации, позволяющую изучать появление и динамику новых вариантов COVID-19 [40]. В нескольких исследованиях моделировалось влияние вариантов SARS-CoV-2 и вакцин на распространение COVID-19 [41–43]. Моррис и др. изучали, как время введения второй дозы повлияет на будущие эпидемиологические и эволюционные исходы [44]. Однако они не изучали влияние конкуренции между вариантами на динамику передачи SARS-CoV-2. Таким образом, отсутствует эпидемиологическая модель, фокусирующаяся на влиянии конкуренции между вариантами на динамику передачи SARS-CoV-2. Статья построена следующим образом. В разделе 3.1 мы предложили эпидемическую модель совместной передачи штаммов, чтобы формализовать конкуренцию между штаммами SARS-CoV-2. В разделе 3 представлены результаты подбора реальных данных для некоторых стран с целью проверки точности нашей модели. В разделе 4 мы изучили ключевые факторы, влияющие на исход конкуренции между штаммами SARS-CoV-2. В разделе 5 количественно оценено влияние конкуренции между штаммами на динамику передачи и выявлены две новые возможности будущей динамики передачи SARS-CoV-2. Наконец, в разделе 6 мы подвели итоги наших выводов, а также ограничений и представили нашу точку зрения.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

2. Математическая модель совместной передачи конкурирующих штаммов.

Мы разработали математическую модель, учитывающую перекрестный иммунитет и ускользание от иммунитета. Эта модель описывала конкурентные отношения между штаммами Omicron и не-Omicron в этой пандемии, где штаммы, не принадлежащие Omicron, и штаммы Omicron обозначались штаммом 1 и штаммом 2 соответственно. Допущения модели перечислены ниже.

• Отправной точкой для каждой страны был момент, когда в этой стране был зарегистрирован первый подтвержденный случай Омикрона, после чего штаммы Дельта составляют более 99% штаммов, не принадлежащих Омикрону во всех странах [45,46], поэтому мы игнорировали другие штаммы и предположили, что штаммы Дельта и Омикрон конкурируют друг с другом.

• другой. Поскольку подвариант Омикрона ВА.4/5 имеет большее отличие от предыдущих вариантов Омикрона, с появлением ВА.4/5 • конкуренция сменилась конкуренцией между подвариантами Омикрона. Исследования показали, что эффективность предыдущих двух доз вакцины против штамма Омикрон незначительна [47,48]. Следовательно, мы предположили, что только бустерная доза существенно повлияла на передачу штаммов Омикрона, в то время как предыдущие две дозы ограничивали только передачу штамма, не относящегося к Омикрону. Из-за потери иммунитета пациенты, переболевшие штаммами «Дельта» и «Омикрон», снова становятся восприимчивыми. Пациенты, выздоровевшие от штаммов Delta, приобретут небольшой иммунитет к штаммам Omicron и почти полный иммунитет к штаммам Delta [32,33]. Пациенты, выздоровевшие от штаммов Омикрона, приобретут сильный перекрестный иммунитет к штаммам Дельта и очень сильный иммунитет к штаммам Омикрона [34–36]. Пациенты, выздоровевшие от штаммов Омикрона, получат постоянный иммунитет после ревакцинации благодаря гибридному иммунитету [35,49].

Диаграмма переноса представлялась следующей системой обыкновенных дифференциальных уравнений:

Общая численность населения 𝑁(𝑡) была разделена на 11 штатов. На рис. 1 показаны потоки населения между этими компартментами. 𝑆(𝑡): Восприимчивые люди, которым не делали повторные прививки; 𝑆1 (𝑡): Восприимчивые люди, получившие ревакцинацию; 𝐸0 (𝑡): Люди, подвергшиеся воздействию штамма 1; 𝐼0 (𝑡): Люди, инфицированные штаммом 1 и заразные; 𝐿0 (𝑡): Люди, которые недавно были инфицированы штаммом 1, но больше не заразны; 𝑆0 (𝑡): люди, восприимчивые к штамму 2, последнее заражение которых произошло от штамма 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Люди, подвергшиеся воздействию штамма 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Люди, инфицированные штаммом 2 и заразные; 𝐿𝑉 (𝑡): Люди, которые недавно были инфицированы штаммом 2, но больше не заразны; 𝑆𝑉 (𝑡): люди, восприимчивые к штамму 1 и у которых последнее заражение произошло от штамма 2; 𝐷(𝑡): Люди, умершие от заражения штаммом 1 или штаммом 2. Соотношение между общей численностью населения и численностью населения каждого штата следующее:

где 𝛼1 обозначает уровень повторной вакцинации; 𝛽 – коэффициент передачи популяции, инфицированной штаммом 1; 𝛽1 – относительный коэффициент передачи популяции, инфицированной штаммом 2 без ревакцинации; 𝛽2 – относительный коэффициент передачи популяции, инфицированной штаммом 2 при ревакцинации; 𝑘1 — скорость, с которой лица, подвергшиеся воздействию штамма 1, становятся заразными; 𝑘2 — скорость, с которой лица, подвергшиеся воздействию штамма 2, становятся заразными; 𝛿1 – смертность популяции, инфицированной штаммом 1; 𝛿2 – смертность популяции, инфицированной штаммом 2;

Рис. 1. Трансферная схема модели.

Таблица 1. Средние значения параметров модели, соответствующие ситуации в Южной Корее.

𝛾1 – показатель инфекционной потери среди населения, инфицированного штаммом 1;

𝛾2 – уровень инфекционной потери среди населения, инфицированного штаммом 2;

𝜂1 – скорость потери перекрестного иммунитета к штамму 1;

𝜂2 — скорость потери перекрестного иммунитета к штамму 2.

Относительный коэффициент передачи 𝛽1 относится к мультипликативному отношению с коэффициентом передачи 𝛽. Например, штамм 1 в 2–4 раза более пропускающий, чем штамм 2, то есть 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 — относительный коэффициент передачи 𝛽1. Например, если эффективность бустерной дозы составляет 40%–60%, то 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0,6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) — способность перекрестного иммунитета одного штамма к другому штамму. 𝜂𝑖=0 обозначает полный иммунитет к другому штамму, а 𝜂𝑖=1 означает, что выздоровление от одного штамма не обеспечит защиту от другого штамма. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) означает ограниченный перекрестный иммунитет к другому штамму. В уравнении 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, где 𝜂𝑖 указывает скорость потери иммунитета к другому штамму. 𝜓𝑖 — ограниченный перекрестный иммунитет к другому штамму, приобретенный после выздоровления от инфекции, а 𝑇𝑖 — продолжительность времени утраты перекрестного иммунитета к другому штамму. 𝜓𝑖 и 𝑇𝑖 были выбраны из ссылок, приведенных в таблице 1.

3. Проверьте точность модели.

3.1. Оценка параметров

Подробности нашего процесса примерки следующие.

• Мы одновременно подбираем ежедневные новые случаи, ежедневные совокупные случаи и долю конкурирующих вариантов. Одна точка данных предназначена для доли конкурирующих вариантов в каждом 14-дневном интервале, поэтому мы подгоняем долю конкурирующих вариантов для этого периода в 14-дневные интервалы. Окончательное соответствие должно хорошо соответствовать всем трем показателям, т. е. ежедневным новым случаям, ежедневным совокупным случаям и доле конкурирующих вариантов с интервалом в 14-дня.

• Метод нелинейной аппроксимации кривой наименьших квадратов используется для получения оптимальных значений параметров в разумном диапазоне, где значения этих параметров (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, 𝜂1, 𝜂2 ) получаются путем подгонки. Разумный диапазон относится к диапазону колебаний параметра, определенному в соответствии со ссылками. В процессе подгонки мы налагаем ограничения на диапазон значений параметров, т. е. чтобы диапазон значений параметров соответствовал реальному миру. На примере Южной Кореи параметры приведены в Таблице 1. Дополнительно параметры для других стран приведены в Таблице А.2 Приложения.

• В каждой стране отправной точкой является день до того, как был зарегистрирован первый случай заражения препаратом Омикрон. Число инкубационной популяции, инфицированной штаммом Дельта в это время, можно рассчитать по формуле 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Начальное значение 𝐿0 представляет собой совокупное количество выздоровевших особей от предыдущих штаммов. Эти люди будут преобразованы в восприимчивость к штаммам Омикрона с определенной скоростью, когда появится штамм Омикрон. Новый вариант (штамм Омикрон) появится на следующий день, так что мы будем знать, что 𝐼𝑉=1 на завтра, и мы также сможем вычислить 𝐸𝑉 на сегодня. Для исходного значения 𝑆1 мы считаем, что страны начинают вакцинацию ревакцинацией штамма Омикрон с первого зарегистрированного случая заболевания Омикрон, т. е. 𝑆1=1, когда появился штамм Омикрон. Начальное значение D — это совокупное число смертей в каждой стране в этот день, а 𝑁 — общая численность населения каждой страны. Все начальные значения 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 и 𝑆0 равны 0, поскольку они генерируются новым приводом деформации (деформация Омикрона), в то время как новая деформация в данный момент отсутствует.

Рис. 2. Сравнение результатов нашей модели с реальными данными об эпидемии в Южной Корее. (а) показывает соответствие модели ежедневным новым случаям. (б) показывает соответствие модели кумулятивным случаям. (c) показывает соответствие модели доле штаммов Omicron и не Omicron.

Рис. 3. Сравнение результатов нашей модели с реальными данными об эпидемии в Дании. (а) показывает соответствие модели ежедневным новым случаям. (б) показывает соответствие модели кумулятивным случаям. (c) показывает соответствие модели доле штаммов Omicron и не Omicron.

Рис. 4. Сравнение результатов нашей модели с реальными данными об эпидемии в Испании. (а) показывает соответствие модели ежедневным новым случаям. (б) показывает соответствие модели кумулятивным случаям. (c) показывает соответствие модели доле штаммов Omicron и не Omicron.

3.2. Подбор реальных данных из Южной Кореи, Дании и Испании.

Результаты численного моделирования для трех стран: Южной Кореи, Дании и Испании показаны на рис. 2,3,4. Моделирование учитывает долю общего числа пациентов, инфицированных штаммом Омикрон, ежедневные случаи, а также кумулятивные случаи. Результаты показывают, что наша модель хорошо соответствует реальным данным, что подтверждает точность модели. Данные были получены из GISAID, Our World In Data и Worldometer [53–55]. Отправной точкой во времени для моделирования в каждой стране был первый зарегистрированный случай заболевания «Омикрон» в этой стране. Датой окончания моделирования для Испании было 1 мая 2022 года с временным масштабом 155 дней. Датой окончания моделирования для Южной Кореи и Дании было 3 июля 2022 года с временным масштабом 230 дней.

3.3. Соответствие реальным данным BA.4/5 в Южной Африке

BA.4/5 быстро заменил предыдущий подвариант Омикрона в Южной Африке и вызвал новую волну вспышек, в то время как в других странах по-прежнему доминировали BA.1, BA.2. Мы аппроксимировали данные, представленные в Южной Африке, с помощью нашей модели, чтобы оценить бремя BA.4/5 для Южной Африки. Хорошо подходящие результаты подтверждают точность нашей модели. Из кривой моделирования для Южной Африки мы видим, что без вторжения BA.4/5 эпидемия в Южной Африке была бы в значительной степени стабилизирована к середине марта 2022 года. Однако BA.4/5 продлил продолжительность эпидемии. эпидемия в Южной Африке произошла примерно на 4 месяца, и эпидемия не стабилизировалась до середины июля. Как показано на рис. 5(b), результаты нашего моделирования показывают, что без вторжения BA.4/5 окончательный размер эпидемии в Южной Африке составил бы около 3,7 миллиона человек, однако появление BA.4/5 увеличил общий размер эпидемии в Южной Африке до более чем 4,1 миллиона человек. По нашим прогнозам, BA.4/5 в конечном итоге вызовет около 400000 дополнительных случаев заражения в Южной Африке. Как видно из рис. 5(c), время, необходимое штамму Omicron для замены штамма, не являющегося Omicron, является быстрым, при этом последовательность Omicron занимает около 14 дней, чтобы вырасти с 5% до 50%, что подтверждается исследование Эллиотта и др. [56]. Однако последовательность BA.5 выросла с 5% до 50% примерно за 28 дней.

Рис. 5. Сравнение результатов нашей модели с реальными данными об эпидемии в ЮАР. (a) и (b) показывают пригодность нашей модели для ежедневных новых случаев, а также для кумулятивных случаев соответственно. Красная пунктирная линия указывает смоделированную кривую окончательного размера, которая могла бы получиться без внедрения нового варианта BA.4/5. Темно-зеленая сплошная линия указывает на бремя, которое легло на Южную Африку из-за вторжения BA.4/5. вариант. (c) и (d) показывают эволюцию штамма Omicron, а также BA.4/5 соответственно. (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде к рисунку читатель отсылается к веб-версии этой статьи.)

Рис. 6. Влияние относительной трансмиссионной способности и иммунного ускользания на конкурентный исход штаммов. (a), (b) и (c) показывают окончательный размер штамма 2 при 10%, 50% и 90% способности к ускользанию от иммунитета соответственно. Цветная полоса составляет около 0%, т. е. фиолетовая область указывает на то, что штамм 2 не будет вспышкой, а это означает, что победителем в конкуренции между штаммами является штамм 1. Остальные области указывают на то, что штамм 2 является победителем в конкуренции между штаммами. .

4. Факторы, влияющие на конкурентное преимущество между штаммами.

4.1. Влияние относительной передачи и способности уклоняться от иммунитета на штамм, обладающий конкурентным преимуществом

Чтобы исследовать влияние относительной передачи и способности к иммунному избеганию на исход конкуренции между штаммами, нам просто нужно оценить изменение конечного размера штамма с конкурентным преимуществом (штамм 2). На рис. 6(а), (б) и (в) видно, что способность к передаче тем выше, чем больше конечный размер, вызванный штаммом 2, т.е. чем больше конкурентное преимущество. Однако наличие у штамма большей передаточной способности, чем у другого штамма, не означает, что он выиграет в конкурентной борьбе, это связано с исходным количеством, накопленным предыдущим штаммом. Тем не менее, по мере того, как новый штамм увеличивает свою способность уклоняться от иммунитета, способность передачи, необходимая для его победы, снижается. От (а) до (в) на рис. 6 фиолетовая часть продолжает уменьшаться, а это означает, что сам факт того, что один штамм сильнее другого с точки зрения способности к передаче, не обязательно означает, что он победит, поскольку предыдущий штамм уже существует. при определенном размере популяции. Штаммы с более высокой относительной передачей и способностью к освобождению от иммунитета с большей вероятностью выиграют конкуренцию. Кроме того, поскольку способность новых штаммов к ускользанию от иммунитета различается, новый штамм с большей способностью ускользать от иммунитета будет иметь больше шансов на победу над предыдущими штаммами при тех же условиях способности к передаче.

Рис. 7. Влияние различий в трансмиссионной способности на время замены штамма. Тепловые карты (а), (б) и (в) показывают время, необходимое для того, чтобы штамм достиг 5%, 50% и 95% своей последовательности в процессе замены другого штамма соответственно. Незамена означает, что новый штамм не заменит старый в процессе соревнований.

Рис. 8. Влияние скорости потери перекрестного иммунитета на дополнительный размер, вызванный штаммом 2. Дополнительный размер представляет собой количество инфекций, добавленных к исходному числу заболеваний. (a), (b) и (c) показывают влияние скорости потери перекрестного иммунитета на конкуренцию между штаммами, т.е. дополнительный размер вспышки, вызванной штаммом 2, как в реальном сценарии, так и в два возможных сценария будущего соответственно. Реальный сценарий: Размер частичного перекрестного иммунитета, приобретаемого после выздоровления от заражения обоими штаммами, сильно различается, а полученная защита сохраняется в течение более длительного периода. Будущий сценарий I: разница в величине частичного перекрестного иммунитета, полученного после выздоровления от заражения обоими штаммами, невелика, а полученная защита сохраняется в течение более длительного периода. Будущий сценарий II: Разница в величине частичного перекрестного иммунитета, полученного после выздоровления от заражения двумя штаммами, невелика, но полученная защита сохраняется в течение более короткого периода. Левая часть белой пунктирной линии показывает, что подграфик (b) является ее частью.

4.2. Влияние относительной способности передачи на время замены между конкурирующими штаммами

Относительная способность к передаче влияет на интенсивность конкуренции между штаммами, влияя на время замещения между штаммами. Рис. 7 показывает, что сила относительной трансмиссионной способности определяет время замены одного штамма другим, другими словами, интенсивность конкуренции между двумя штаммами. По мере увеличения относительной трансмиссионной способности время их замещения непрерывно сокращается, а это означает, что один штамм оказывается сильнее в конкуренции. Из трех тепловых карт мы видим, что не все штаммы в конечном итоге станут доминирующим штаммом, когда последовательность вырастет до 5%, в то время как штаммы, которые достигают последовательности 50%, в конечном итоге вырастут до 95% последовательности, что означает, что они в конечном итоге заменят другой. напрягаться вообще. Это может быть причиной того, что в действительности некоторые варианты появляются лишь мимолетно, в то время как другие постепенно становятся доминирующими штаммами.

4.3. Влияние уровня перекрестного иммунитета на штамм, обладающий конкурентным преимуществом

Скорость потери перекрестного иммунитета также является важным фактором, влияющим на конкуренцию между штаммами. На рис. 8 показано влияние уровня перекрестного иммунитета на штамм 2 через механизм конкуренции между штаммами. Мы также оценили возможные уровни перекрестного иммунитета конкурирующих штаммов при различных сценариях как в настоящее время, так и в будущем. Сценарий реальности означает, что в условиях конкуренции между штаммами Omicron и не-Omicron защита, обеспечиваемая предшествующим инфицированием, меньше против штаммов Omicron, но защита от других штаммов после заражения штаммами Omicron является сильной [32,36]. Сценарии будущего указывают на диапазон возможных уровней перекрестной иммунизации будущих штаммов.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Рис. 8(а) показывает, что дополнительный размер деформации 2 увеличивается с увеличением 𝜂2 и почти полностью определяется 𝜂2, независимо от 𝜂1. Причина этого в том, что в краткосрочной перспективе люди, в анамнезе инфицированные другими штаммами, скорее всего, повторно заразятся штаммами Омикрон, в то время как люди, выздоровевшие от заражения штаммом Омикрон, вряд ли повторно заразятся штаммом Омикрон, что соответствует действительности.

На рис. 8(b) показан первый сценарий в отдаленном будущем: если новый штамм обладает более сильной способностью избегать естественного иммунитета, а приобретенный иммунитет имеет один и тот же порядок величины независимо от того, инфицирован ли он предыдущими штаммами или сам по себе, тогда дополнительный размер этого штамма определяется обоими 𝜂1 и 𝜂2 вместе. Причина такого результата может заключаться в том, что увеличение порядка величины 𝜂1 означает, что будет завезено больше инфицированных особей штамма 1, и по мере выздоровления эти инфицированные особи снова станут восприимчивыми к штамму 2. Таким образом, 𝜂1 косвенно влияет дополнительный размер штамма 2. На рис. 8(c) показан второй сценарий на долгое время вперед, когда новый штамм обладает наибольшей способностью ускользать от предыдущей защиты или защиты от самозаражения. Примечательно, что мы обнаружили, что рис. 8(c) представляет результат, прямо противоположный рис. 8(a), т.е. это интересное явление переворота, когда фактор, определяющий дополнительный размер деформации 2, изменяется с 𝜂2 на 𝜂1. Левая часть белой пунктирной линии также является подграфиком рис. 8(b). Причина этого явления в том, что количество выздоровевших от штамма 1 намного меньше, чем количество выздоровевших от штамма 2 в долгосрочных условиях, поэтому число выздоровевших от штамма 1, которые снова восприимчивы к штамму 2, очень ограничено. . Кроме того, из-за высокой скорости восстановления штамма 2 влияние штамма 1 на общий размер штамма 2 на более поздних стадиях минимально. Напротив, большое количество выздоровевших людей от штамма 2 будут повторно заражены штаммом 2 из-за их сильной способности ускользать от естественного иммунитета.

Рис. 9. Сравнение уровней вспышек, вызванных будущим и предыдущим вариантом SARS-CoV-2. (а) показаны размер, пик и продолжительность вспышки, вызванной будущим вариантом, по сравнению с вариантом Омикрон. Мы учитывали разные значения перекрестной иммунной защиты от нового штамма 𝜂2, приобретенной после заражения предыдущими штаммами, и разные значения относительной трансмиссионной способности 𝛽1 нового штамма, а также разные моменты времени появления нового штамма. поздняя инвазия указывает на то, что новый штамм появится поздно при передаче штаммов Omicron, с задержкой на 150 дней по сравнению с другими условиями передачи. (б) показано соотношение окончательного размера вспышки, вызванной штаммом «Омикрон» и новым штаммом. Шкала иммунитета показывает долю населения с историей заражения и перекрестной защитой от нового штамма. 𝜂2 – интенсивность перекрестной иммунизации. (c) показывает влияние времени инвазии нового штамма, силы перекрестного иммунитета и относительной способности передачи на время замены штамма, где ранняя инвазия, среднесрочная инвазия и поздняя инвазия представляют собой инвазию нового штамма. штамма через 20, 90 и 170 дней после начала передачи предыдущего штамма соответственно, при этом они также представляют собой инвазию нового штамма в начале передачи, вокруг пика и в конце последней вспышки. (г) показано влияние сроков появления нового конкурирующего варианта и его относительной трансмиссионной способности на динамику передачи предыдущего штамма.

5. Влияние конкуренции между штаммами на динамику передачи SARS-CoV-2

5.1. Сравнение уровней вспышек, вызванных старыми и новыми конкурирующими вариантами

Штаммы Омикрона не станут концом эволюции штаммов. Мы смоделировали вызывающие беспокойство варианты (ЛОС), которые, вероятно, появятся в будущем с большей способностью к передаче, а также с возможностью ускользания от иммунитета. Мы сравнили его со штаммом Омикрон по размеру, пику и продолжительности вспышек. Кроме того, мы сравнили разницу во времени, необходимом новому штамму и штамму Омикрон для замены предыдущего штамма. Было обнаружено, что сила перекрестного иммунитета и время появления новых вариантов существенно влияют на динамику передачи SARS-CoV-2 и исход конкуренции штаммов. На рис. 9(a), когда 𝜂2=0 означает, что постоянный иммунитет к новому штамму приобретается после заражения штаммом Omicron, следовательно, размер вспышки нового штамма в этом сценарии минимален. По мере увеличения 𝜂2 размер вспышки, пик и продолжительность нового штамма постоянно увеличиваются. Относительная способность передачи также оказывает значительное влияние на конечный размер и пик, вызванный новым штаммом, однако продолжительность вспышки уменьшается с увеличением 𝛽1 из-за быстрого темпа вспышки. Более того, время инвазии нового штамма оказывает существенное влияние на динамику распространения вспышки. когда новый штамм внедряется на позднем этапе передачи Омикрона, размер и пик вызванной им вспышки значительно меньше, чем когда он внедряется в начале передачи. Видно, что когда новый штамм внедряется в начале передачи Омикрона, при условии 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, размер вспышки, которую он вызывает, будет больше, чем размер вируса. вспышка, вызванная предыдущей волной Омикрона. Когда 𝜂2 уменьшается до 3 × 10−4, размер вспышки, вызванной им, меньше размера вспышки, вызванной штаммом Omicron. На рис. 9(б) показано соотношение размера предыдущей вспышки к размеру следующей вспышки, вызванной новым штаммом. Шкала иммунитета обозначает долю населения, у которого в анамнезе были предыдущие штаммы инфекции, 𝜂2 обозначает перекрестную иммунную защиту против нового штамма, приобретенную после заражения предыдущим штаммом. По мере увеличения 𝜂2 новый штамм будет вызывать все более крупные вспышки, однако только тогда, когда уровень иммунитета превысит 40%, размер вспышки нового штамма превысит размер вспышки предыдущих штаммов.

Рис. 10. Рейтинг окончательных размеров вспышек в странах со свободной передачей нового варианта. Шкала иммунитета представляет собой долю населения в каждой стране, получившую перекрестную иммунную защиту после предшествующего инфицирования, а окончательный размер представляет собой долю окончательного заражения в результате свободной передачи нового варианта в этой стране. Размер кружков обозначает относительный размер окончательного размера в каждой стране. Рейтинг указывает восприимчивость страны к новому варианту, а сверху вниз указывает рейтинг от самого низкого к высшему, где вторжение нового варианта приведет к наибольшему размеру заражения в Китае и наименьшему размеру заражения в Дании.

На рис. 9(c) показано влияние времени инвазии нового штамма, силы перекрестного иммунитета и влияния относительной передачи на время замены штамма. Три сплошные линии указывают на то, что различается только время появления нового штамма, все остальные условия равны. Новый штамм появляется в конце фазы передачи предыдущего штамма. Он быстро заменит предыдущий штамм, поскольку в настоящее время существует меньше последовательностей предыдущего штамма. Для предыдущих штаммов, таких как Дельта, Омикрон и т. д., новый штамм появляется на более поздней стадии их передачи, поэтому время замены относительно короткое. Когда новый штамм появляется на ранней или средней стадии передачи предыдущего штамма, новому штамму потребуется больше времени, чтобы достичь 5% последовательностей из-за сильного конкурентного эффекта предыдущего штамма. По сравнению с появлением нового штамма в середине периода передачи предыдущего штамма (период пика), появление нового штамма в раннем периоде передачи предыдущего штамма (ранняя инвазия) достигнет 50% последовательностей с большей скоростью. , из-за того, что в сценарии раннего вторжения последовательность предыдущего штамма находится в восходящем периоде, а база недостаточно велика. Однако в среднесрочном сценарии инвазии скорость роста последовательностей нового штамма замедляется, поскольку на этом этапе количество последовательностей предыдущего штамма достигает своего пика и имеет максимальную базу. Предыдущий штамм является наиболее конкурентоспособным по сравнению с новым штаммом в этот период.

На рис. 9(d) показано влияние инвазии конкурирующего штамма на предыдущий штамм. Как можно видеть, когда 𝛽1 было увеличено с 1,5 𝛽 до 2 𝛽, наблюдалось значительное влияние на размер вспышки предыдущего штамма. Точка появления нового штамма также существенно влияет на динамику передачи предыдущего штамма вследствие их конкуренции. Поздняя инвазия не рассматривалась, поскольку она не повлияла на предыдущий штамм. Видно, что при отсутствии конкуренции между штаммами продолжительность действия предыдущего штамма была наибольшей. Когда существовала конкуренция между штаммами, чем раньше появлялся новый штамм, тем короче была продолжительность существования предыдущего штамма. Инвазия нового штамма существенно влияет на продолжительность, а также на пик и размер вспышки предыдущего штамма. Это дает рекомендации по борьбе со вспышками в будущем путем воздействия на один из конкурирующих штаммов.

5.2. Ранжирование восприимчивости разных стран к будущим вариантам 

В этом разделе моделировалась чувствительность девяти стран к будущему варианту. Мы предположили, что только инфекции штаммами Омикрона, возникшие в результате предыдущей вспышки, получат перекрестный иммунитет против нового варианта. Предыдущие инфекции не защитили от нового варианта из-за длительного временного интервала и сильного иммунного ускользания нового варианта. Более того, защита, которую получает инфицированное население, одинакова для каждой страны. На рис. 10 показан их рейтинг чувствительности. Мы обнаружили, что окончательный размер нового варианта в стране отрицательно коррелировал с масштабом предшествующего перекрестного иммунитета. Это связано с тем, что инфицированные люди получат часть защиты от нового варианта благодаря перекрестному иммунитету, поэтому окончательный размер будущих вариантов, возникших в этой стране, сильно коррелирует с количеством людей, инфицированных во время последней волны вспышки. Первое место Китая означает, что он наиболее чувствителен к следующему вторжению нового варианта, который будет иметь серьезные последствия, если ему будет позволено свободно распространяться. Последний рейтинг в Дании означает, что если в Дании появится новый вариант, он не будет иметь большого размера по сравнению с другими странами. Причина такой большой разницы между странами связана с различиями в масштабах предыдущей перекрестной иммунизации: в Дании был большой процент населения, инфицированного штаммом Омикрон в период Омикрона, следовательно, в ней была большая перекрестная иммунизация. шкала. Однако в Китае только 0,03% населения имели защиту от перекрестного иммунитета, полученную штаммом Омикрон из-за более строгого контроля. Этот результат является руководством для реализации наших будущих нефармацевтических вмешательств (НФВ) и других мер. Странам, которые более чувствительны к новому варианту, следует ввести более строгие НФВ по сравнению с теми, которые не чувствительны.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

5.3. Два сценария будущего, вызванные конкуренцией между штаммами

5.3.1. Рецидивирующие вспышки штаммов омикрон, вызванные непостоянным иммунитетом

Повторные вспышки одной и той же линии вызваны утратой иммунитета. Графики рис. 11(а) и (б) показывают, что возникновение повторных вспышек обусловлено значением 𝜂1. Мы видим, что когда 𝜂1 < 6𝑒 − 4, повторных вспышек не произойдет. Синяя область указывает на повторную вспышку штамма Omicron в реальном сценарии, диапазон 𝜂1 адаптирован к периоду штамма Omicron. Белая область обозначает будущий штамм с более сильной способностью преодолевать естественный иммунитет. Следовательно, он имеет более высокий 𝜂1. Размер и пик повторяющейся вспышки имели линейную зависимость от 𝜂1 в этой области. На рис. 11(c) показано влияние 𝜂1 и 𝜂2 на повторяющиеся вспышки штамма. При 𝜂2=0 это означает, что инфицированный предыдущим штаммом приобретет полный иммунитет к новому штамму, после чего повторное заражение новым штаммом происходит исключительно за счет снижения его иммунитета. Однако по мере увеличения 𝜂2 это будет в меньшей степени влиять на рецидивирующие инфекции нового штамма, но из-за ограниченного числа инфицированных предыдущим штаммом рецидивирующие инфекции нового штамма будут в основном возникать из-за угасания собственного иммунитета. в течение более длительного периода, после чего рисунок 11(c) имеет то же значение, что и рисунок 11(a). На рис. 11(d) показан временной интервал между повторной вспышкой и предыдущей вспышкой. Время вспышки относится к временному интервалу с момента, когда стал доступен первоначальный зарегистрированный случай этого штамма. Темно-красная область, т. е. когда 𝜂1 < 6𝑒 − 4, указывает на то, что у этого штамма не будет повторной вспышки. Когда 𝜂1 превышает порог вспышки, временной интервал вспышки уменьшается по мере увеличения 𝜂1. Результаты моделирования на рис. 12 указывают на возможность повторных вспышек без инвазии нового штамма. Мы обнаружили, что при рецидивирующих инфекциях одной и той же линии, когда штамм возникает повторно, наблюдается периодическая тенденция вспышек в течение более длительного периода. По мере увеличения 𝜂1 при постоянной иммунной защите, т. е. по мере уменьшения продолжительности иммунной защиты 𝑇, что приведет к более короткому периоду рецидивирования рецидивирующих штаммов, а периодичность коррелирует со скоростью утраты перекрестного иммунитета. На рис. 12(а) показан реалистичный сценарий продолжительности иммунной защиты в рамках текущего периода Омикрона [35,57]. Короткий период повторяющихся вспышек и больший размер каждой вспышки можно наблюдать в условиях краткосрочной иммунизации. На рис. 12(b) дополнительно показана периодичность повторных вспышек при всех возможных временах иммунной защиты 𝑇 и способность иммунной защиты 𝜓, которая находится под значительным влиянием 𝜂1 и не чувствительна к 𝜂2, и мы упоминаем причины этого результата в объяснении Рис. 11.

Рис. 11. Пороговые условия повторных вспышек одной линии и факторы, влияющие на них. Подграфики (a), (b) представляют влияние скорости потери перекрестного иммунитета на окончательный размер повторяющейся вспышки одной и той же линии, где 𝜂1=6𝑒 − 4 — пороговое условие для повторяющаяся вспышка той же линии. Синий заполнитель указывает диапазон значений 𝜂1 для текущей стадии Omicron, и в этом случае повторяющиеся вспышки штаммов Omicron приведут к окончательному размеру. Белый заполнитель указывает на возможный сценарий повторных вспышек будущих штаммов. (c), (d) показывают влияние скорости потери иммунитета на окончательный размер вспышки и конкретные сроки повторных вспышек одной и той же линии. Отсутствие возобновления означает, что тот же штамм линии не возродится. (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде к рисунку читатель отсылается к веб-версии этой статьи.)

Рис. 12. Периодичность повторных вспышек одной и той же линии в отдаленном периоде. Три кривые на подграфике (а) обозначают периодичность повторных вспышек при краткосрочной иммунизации (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑖𝑛𝑒, 𝑎𝑛𝑑 48 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) и долгосрочные иммунизация (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). подграфик (b) показывает влияние скорости потери иммунитета (как защиты 𝜓, так и продолжительности иммунизации 𝑇 ) на периодичность повторяющихся вспышек. Отсутствие указывает на отсутствие повторяющихся вспышек той же линии.

Рис. 13. Влияние скорости потери перекрестного иммунитета на повторную вспышку предыдущего штамма. (а) показано влияние скорости потери перекрестного иммунитета на окончательный размер повторных вспышек от предыдущих штаммов. (б) показано влияние скорости потери перекрестного иммунитета на временной интервал возрождения предыдущих штаммов. Отсутствие возобновления означает, что предыдущий штамм не возродится.

5.3.2. Возрождение предыдущей линии из-за частичной перекрестной иммунизации.

При условии, когда 𝛼1 близко к 0, что означает, что конкурентное преимущество двух штаммов не связано со способностью избежать иммунитета к вакцине, мы можем видеть, что пороговое условие, при котором предыдущая линия будет изменена, -вспышка с 𝜂1 составляет примерно 2e-3 на рис. 13. Более того, когда 𝜂2 находится в минимальном диапазоне, это повлияет на возрождение предыдущей линии, поскольку 𝜂2 оказывает лишь кратковременное воздействие на предыдущую линию. Когда 𝜂2 находится в остальной части диапазона, окончательный размер повторяющейся вспышки увеличивается с увеличением 𝜂1. Время возобновления определяется как временной интервал с 1 августа 2022 года до будущей даты. Результаты нашего моделирования показывают, что предыдущая линия (штамм Дельта) возродится через 250 дней, когда 𝜂1 станет достаточно большим. Ниже порога условие повторной вспышки предыдущей линии не произойдет. Все возможности значений 𝜂1 исследуются с целью лучшего понимания будущей динамики передачи пандемии.

6. Заключение и обсуждение 

Мы предложили эпидемическую модель совместной передачи штаммов, чтобы формализовать конкуренцию между конкурирующими штаммами SARS-CoV-2. Он точно соответствует долгосрочным тенденциям эпидемии в семи странах, включая Южную Корею, Данию, Испанию и Южную Африку, а также тенденциям различных вариантов. По сравнению с традиционными моделями передачи, такими как модели SEIR и методы глубокого обучения, они демонстрируют значительные преимущества в прогнозировании долгосрочных временных рядов. Результаты показаны в Приложении А.4. Конкурентное преимущество ЛОС в настоящее время и факторы, влияющие на конкурентное преимущество среди штаммов, были количественно оценены с помощью нашей модели. Благодаря механизму конкуренции между штаммами эти факторы оказывают существенное влияние на динамику передачи SARS-CoV-2 в будущем. Вот два потенциальных будущих явления штаммов SARS-CoV-2, зафиксированные нашей моделью. Это вторжение нового штамма и возрождение предыдущего штамма соответственно. При первом явлении различия в уровне перекрестного иммунитета и времени инвазии будущего штамма приведут к большим различиям в размере, пике и продолжительности будущего штамма, а также времени конкурирующей замены. Более того, результаты этого исследования предполагают, что будущее вторжение нового штамма, что позволит ему свободно распространяться, может привести к наибольшему размеру инфекции в Китае и наименьшему в Дании из-за большой разницы в предыдущей шкале перекрестной иммунизации между две страны. Этот вывод может помочь в реализации будущих НФВ, например, НФВ могут быть смягчены в странах, которые не восприимчивы к новым штаммам. Во втором явлении наша модель наблюдала возрождение одной и той же линии и другой линии. В случае возрождения той же линии SARS-CoV-2, вероятно, войдет в регулярное обращение. Продолжительность цикла зависит от продолжительности иммунизации. Кроме того, в разделе 5.3.1 количественно определены пороговые условия, полученные в результате численного моделирования, а затем наблюдаемые явления фазового перехода. Что касается возрождения различных линий, возрождение предыдущего варианта, такого как вариант Дельта, вероятно, произойдет в будущем, если новые варианты больше не появятся. Аналогично, пороговые условия возрождения предыдущего штамма и вероятное время возникновения были оценены в разделе 5.3.2. Результаты моделирования двух явлений не только помогут нам понять последствия вторжения нового варианта, а также выбрать лучшие NPI, но также помогут нам определить будущую динамику передачи SARS-CoV-2

Преимущества цистанхе – укрепляют иммунную систему

Было показано, что периодическое возобновление вспышек из-за потери перекрестного иммунитета присутствует и у человеческого коронавируса [58,59]. Однако уровень перекрестного иммунитета штаммов SARS-CoV-2 существенно отличается от предыдущего перекрестного иммунитета коронавируса [32,60]. Поэтому мы провели очень подробное определение уровня перекрестного иммунитета среди штаммов SARS-CoV-2 и рассмотрели возможный будущий уровень перекрестного иммунитета в наших симуляциях. Хотя этот сценарий не наблюдался среди штаммов SARS-CoV-2, он также наблюдался в некоторых исследованиях посредством моделирования [61,62]. Тем не менее, феномен возрождения предыдущей другой линии никогда не наблюдался в исследованиях моделирования SARS-CoV-2. Причина, по которой это явление не произошло в действительности, может заключаться в том, что появление нового варианта предотвращает возрождение предыдущих различных линий передачи. Мы живем в постэпидемическую эпоху, когда варианты SARS-CoV-2 все еще эволюционировали, чтобы выжить. Когда мы были в замешательстве относительно скорости его эволюции, мы упустили из виду, что по мере развития вариантов SARS-CoV-2 его вирулентность и уровень смертности достигли более низких уровней по сравнению с предыдущими штаммами. Нам следует более диалектично взглянуть на эволюцию вариантов, которые увеличили свою способность к передаче и иммунитету до невероятных высот, в то время как их угроза для нас уменьшилась [63,64]. Результаты нашей модели для будущего моделирования дают нам некоторое представление о том, что, если больше не появится конкурирующих вариантов, возрождение штамма с более высокой патогенностью, такого как штамм Дельта, будет более разочаровывающим. Таким образом, появление подвариантов Омикрона может помешать возрождению предыдущего варианта.

Наша модель имеет несколько ограничений. Во-первых, мы не учитываем неоднородность населения. Например, наша модель не учитывает влияние возрастной группировки на динамику передачи. Барнард и др. учли возрастную группировку при моделировании среднесрочной динамики передачи SARS-CoV-2 в Англии в эпоху Омикрона [65]. Это соображение может приблизить модель к реальному миру. Во-вторых, некоторые параметры не имеют изменяющейся во времени или функциональной формы, что может быть недостаточно представлено для экстремальных событий в течение длительного времени подгонки. В-третьих, мы не учитываем влияние нефармацевтических мер вмешательства на конкуренцию между штаммами. В-четвертых, наши выводы о некоторых явлениях сделаны на основе результатов численного моделирования, а не строгих математических доказательств. Например, полученные нами пороговые условия возрождения предыдущих штаммов решаются численно, а не аналитически. Наконец, мы рассматривали только два наиболее доминирующих конкурирующих штамма в каждом периоде процесса конкурентной передачи штаммов. Однако в постэпидемическую эпоху некоторые другие, менее доминирующие штаммы также могут влиять на весь процесс конкурентной передачи, поэтому в будущих работах эпидемиологические характеристики каждого варианта следует моделировать более тщательно.

Рекомендации

[1] Хуан С., Ван Ю, Ли Х, Рен Л, Чжао Дж, Ху Ю и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года, в Ухане, Китай. Ланцет 2020;395(10223):497–506.

[2] Хаас Э.Дж., Ангуло Ф.Дж., Маклафлин Дж.М., Анис Э., Сингер С.Р., Хан Ф. и др. Влияние и эффективность вакцины мРНК BNT162b2 против инфекций SARS-CoV-2 и случаев COVID-19, госпитализаций и смертей после общенациональной кампании вакцинации в Израиле: обсервационное исследование с использованием данных национального эпиднадзора. Ланцет 2021;397(10287):1819–29.

[3] Абдул Карим С.С., де Оливейра Т. Новые варианты SARS-CoV-2: клинические последствия, последствия для общественного здравоохранения и вакцины. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Мвенда М., Сааса Н., Синьянге Н., Басби Г., Чипимо П.Дж., Хендри Дж. и др. Обнаружение штамма B. 1.351 SARS-CoV-2, Замбия, декабрь 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Харви В.Т., Карабелли А.М., Джексон Б., Гупта Р.К., Томсон Э.К., Харрисон Э.М. и др. Варианты SARS-CoV-2, пиковые мутации и ускользание от иммунитета. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Тегалли Х., Уилкинсон Э., Альтхаус К.Л., Джованетти М., Сан Дж.Э., Джандхари Дж. и др. Быстрая замена бета-варианта дельта-вариантом в Южной Африке. 2021, MedRxiv, Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор.

[7] Рен С.Ю., Ван В.Б., Гао Р.Д., Чжоу А.М. Вариант Омикрон (B. 1.1.529) SARS-CoV-2: мутация, инфекционность, передача и устойчивость к вакцинам. Случаи World J Clin 2022; 10 (1): 1.

[8] Кумар Р., Муруган Н.А., Шривастава В. Улучшенная аффинность связывания шипового белка Омикрона с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 человека является ключом к его повышенной вирулентности. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Уиллетт Б.Дж., Гроув Дж., Маклин О.А., Уилки С., Де Лоренцо Г., Фернон В. и др. SARS-CoV-2 Омикрон — это ускользающий от иммунитета вариант с измененным путем проникновения в клетки. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Чжан X, Ву С, Ву Б, Ян Ц, Чен А, Ли Ю и др. Штамм SARS-CoV-2 Омикрон демонстрирует мощные способности уклоняться от иммунитета и проникать в вирус. Таргетная терапия сигнальной трансдукцией 2021;6(1):1–3.

[11] Тиан Д., Сунь Ю, Сюй Х, Йе К. Появление и эпидемические характеристики сильно мутировавшего варианта SARS-CoV-2 Omicron. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Цао Ю, Исимайи А, Цзянь Ф, Сун В, Сяо Т, Ван Л и др. БА. 2.12. 1, БА. 4 и БА. 5 ускользающих антител, вызванных инфекцией Omicron. Природа 2022;1–3.

[13] Ай Дж, Ван Х, Хэ Х, Чжао Х, Чжан Ю, Цзян Ю и др. Уклонение антител от SARS-CoV-2 Омикрон Б.А. 1, БА. 1.1, БА. 2 и БА. 3 сублинии. Клетка-хозяин Микроб 2022.

[14] Чжоу Ю, Чжи Х, Тенг Ю. Вспышка SARS-CoV-2 линии Омикрона, ускользание иммунитета и эффективность вакцины. Джей Мед Вирол 2022.

[15] Ван Ц., Го Ю., Икетани С., Наир М.С., Ли З., Мори Х. и др. Уклонение от антител SARS-CoV-2 субвариантами Омикрона BA. 2.12. 1, БА. 4 и бакалавр. 5. Природа 2022;1–3.

[16] Нуньо М., Фенг З., Марчева М., Кастильо-Чавес К. Динамика двухштаммового гриппа с изоляцией и частичным перекрестным иммунитетом. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Алфорд М.А., Манн С., Ахундсадег Н., Хэнкок Р.Е. Конкуренция между Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus зависит от межклеточной передачи сигналов и регулируется двухкомпонентной системой NtrBC. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Цяо JQ, Ли Л. Анализ конкурентных инфекционных заболеваний с несколькими штаммами. Фракталы солитонов хаоса 2017;104:215–21.

[19] Годро Н.Н., Кул К., Трухильо Дж.Д., Морозов И., Микинс Д.А., Макдауэлл С. и др. Восприимчивость овец к экспериментальной коинфекции предковой линии SARS-CoV-2 и его альфа-варианта. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Попович М. Войны штаммов 3: Различия в инфекционности и патогенности между дельта-штаммами и штаммами Omicron SARS-CoV-2 можно объяснить термодинамическими и кинетическими параметрами связывания и роста. Анал микробного риска 2022;100217.

[21] Лейтон А.Т., Садрия М. Понимание динамики вызывающих беспокойство вариантов SARS-CoV-2 в Онтарио, Канада: исследование с помощью моделирования. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Дженне Д., Россель М., Сарр А., Баттилотти Ф., Раис О., Рего Р.О. и др. Конкуренция между штаммами Borrelia afzelii в тканях хозяина и последствия передачи клещам. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Чен Дж., Ван Р., Вэй Г.В. Обзор механизмов эволюции и передачи SARS-CoV-2. 2021, arXiv.

[24] Рохани П., Уэринг Х.Дж., Васко Д.А., Хуан Ю. и др. Понимание мультипатогенных систем хозяина: моделирование взаимодействия экологии и иммунологии. В: Экология инфекционных заболеваний: влияние экосистем на болезни и болезней на экосистемы. Издательство Принстонского университета, Принстон, Нью-Джерси, США; 2008, с. 48–70.

[25] Жан Дж., Макдональд Б.А. и др. Экспериментальные меры конкуренции патогенов и относительной приспособленности. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Никбахш С., Мэйр С., Мэтьюз Л., Рив Р., Джонсон П.С., Торберн Ф. и др. Взаимодействие между вирусами влияет на популяционную динамику гриппа и простуды. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Макау Д.Н., Лисетт С., Михальска-Смит М., Паплоски И.А., Чиран MC-J, Крафт М.Э. и др. Эколого-эволюционная динамика мультиштаммовых РНК-вирусов. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Рекер М., Пибус О.Г., Ни С., Гупта С. Генерация вспышек гриппа с помощью сети иммунных ответов хозяина против ограниченного набора антигенных типов. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Бхаттачарья С., Гестеланд П.Х., Коргенски К., Бьорнстад О.Н., Адлер Ф.Р. Перекрестный иммунитет между штаммами объясняет динамическую картину парамиксовирусов. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Андреасен В. Эпидемии в условиях конкуренции: частичный перекрестный иммунитет. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Пуллиам Дж.Р., ван Шалквик С., Говендер Н., фон Готтберг А., Коэн С., Грум М.Дж. и др. Повышенный риск повторного заражения SARS-CoV-2 связан с появлением компании Omicron в Южной Африке. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Алтарауна Х.Н., Чемайтелли Х., Хасан М.Р., Аюб Х.Х., Кассим С., АльМукдад С. и др. Защита от варианта Омикрона от предыдущей инфекции SARS-CoV-2. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Дейнираттисай В., Хо Дж., Чжоу Д., Заградник Дж., Супаса П., Лю С. и др. SARS-CoV- 2 Омикрон-Б. 1.1. 529 приводит к повсеместному уклонению от реакции нейтрализующих антител. Ячейка 2022;185(3):467–84.

[34] Рейнольдс С.Дж., Паде С., Гиббонс Дж.М., Оттер А.Д., Лин К.М., Муньос Сандовал Д. и др. Повышение иммунитета b. 1.1. 529 (Омикрон) зависит от предыдущего воздействия SARS-CoV-2. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Стеггер М., Эдслев С.М., Зибер Р.Н., Ингэм А.С., Нг КЛ, Тан М-ХЕ и др. Возникновение и значение Омикрона БА. 1 инфекция с последующей БА. 2 повторное заражение. 2022, MedRxiv, Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор.

[36] Рёсслер А., Кнабл Л., фон Лаер Д., Кимпель Дж. Профиль нейтрализации после выздоровления от инфекции SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Ньюман М.Э. Пороговые эффекты для двух патогенов, распространяющихся в сети. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Гирван М., Каллауэй Д.С., Ньюман М.Е., Строгац Ш.Х. Простая модель эпидемий с мутацией возбудителя. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Полетто С., Мелони С., Ван Метер А., Колицца В., Морено И., Веспиньяни А. Характеристика конкуренции двух патогенов в пространственно структурированной среде. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Баррейро Н., Говезенский Т., Вентура С., Нуньес М., Болкатто П., Баррио Р. Моделирование взаимодействия вариантов SARS-CoV-2 в Соединенном Королевстве. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] де Леон UA-P, Авила-Валес Э, Хуанг Кл. Моделирование динамики COVID-19 с использованием модели двух штаммов с вакцинацией. Фракталы Солитонов Хаоса 2022;157:111927.

[42] Чуми С., Рвезаура Х., Чуенче Дж. Динамика модели двух штаммов COVID-19 с вакцинацией. Результаты Физ 2022;105777.

[43] Рамос А.М., Вела-Перес М., Феррандес М.Р., Кубик А., Иворра Б. Моделирование влияния вариантов SARS-CoV-2 и вакцин на распространение COVID-19. Communic Nonlinear Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Саад-Рой CM, Моррис С.Э., Меткалф CJE, Мина М.Дж., Бейкер Р.Э., Фаррар Дж. и др. Эпидемиологические и эволюционные аспекты режимов дозирования вакцины против SARS-CoV-2. Наука 2021;372(6540):363–70.

[45] Хэмилл В., Нолл Л., Лу Н., Цуй ВНТ, Портер Э.П., Грей М. и др. Молекулярное обнаружение штаммов SARS-CoV-2 и дифференциация штаммов дельта-вариантов. Трансбаунд Эмерг Дис 2021.

[46] Ислам М.Р., Хоссейн М.Дж. Обнаружение варианта SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1.529) вызвало панику среди людей во всем мире: что нам следует делать прямо сейчас? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Эндрюс Н., Стоу Дж., Кирсебом Ф., Тоффа С., Рикерд Т., Галлахер Э. и др. Эффективность вакцины Covid-19 против варианта Омикрон (B. 1.1.529). N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Алтаравне Х.Н., Чемайтелли Х., Аюб Х., Тан П., Хасан М.Р., Яссин Х.М. и др. Влияние предшествующей инфекции, вакцинации и гибридного иммунитета против симптоматической БА. 1 и бакалавр. 2 инфекции Omicron и тяжелая форма COVID-19 в Катаре. 2022, MedRxiv, Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор.

[49] Лапоинт Х.Р., Мвиманзи Ф., Чунг П.К., Санг Й., Ясин Ф., Каликаве Р. и др. Серийное заражение SARS-CoV-2 Омикрон БА. 1 и бакалавр. 2 после трехдозовой вакцинации от COVID-19. 2022, MedRxiv, Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор.

[50] Грант Р., Шармет Т., Шеффер Л., Галмиш С., Мадек И., Фон Платен С. и др. Влияние дельта-варианта SARS-CoV-2 на инкубацию, условия передачи и эффективность вакцины: результаты общенационального исследования «случай-контроль» во Франции. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Танака Х., Огата Т., Шибата Т., Нагай Х., Такахаши Ю., Киносита М. и др. Более короткий инкубационный период среди случаев COVID-19 с БА. 1 вариант Омикрона. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Дель Агила-Мехиа Дж., Валлманн Р., Кальво-Монтес Дж., Родригес-Лозано Дж., Валье Мадрасо Т., Агинагальде-Льоренте А. Скорость вторичной атаки, периоды передачи и инкубации, а также серийный интервал SARS-CoV{{6 }} Вариант Омикрон, Испания. Экстренные инфекционные заболевания 2022;28(6):1224.

[53] ГИСАИД. Отслеживание вариантов. 2022, https://gisaid.org/. [Проверено 1 апреля 2022 г.].

[54] Данные ОВИ. Случаи. 2022 г., https://ourworldindata.org/covid-cases. [Проверено 1 апреля 2022 г.].

[55] Мирометр. COVID-19 Пандемия коронавируса. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Проверено 1 апреля 2022 г.].

[56] Эллиотт П., Илс О., Стейн Н., Тан Д., Бодинье Б., Ван Х. и др. Твин Пикс: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 и бакалавр. 2 эпидемии в Англии. Наука 2022;eabq4411.

[57] Кубале Дж., Глисон С., Карреньо Дж.М., Шривастава К., Гордон А., Краммер Ф. и др. Антитело, связывающее шипы SARS-CoV-2, долговечность и защита от повторного заражения антигенно сходными вариантами SARS-CoV-2. 2022, MedRxiv, Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор.

[58] Киллерби М.Э., Биггс Х.М., Хейнс А., Даль Р.М., Мустаким Д., Гербер С.И. и др. Циркуляция человеческого коронавируса в США в 2014–2017 гг. Дж. Клин Вирол 2018; 101: 52–6.

[59] Кэллоу К., Парри Х., Сержант М., Тиррелл Д. Временной ход иммунного ответа на экспериментальную коронавирусную инфекцию человека. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Чан К.Х., Чан JF-W, Цзе Х., Чен Х., Лау CC-Y, Цай Дж.П. и др. Перекрестно-реактивные антитела в сыворотке выздоравливающих пациентов с атипичной пневмонией против нового нового человеческого коронавируса EMC (2012), полученные как иммунофлюоресцентными, так и тестами на нейтрализующие антитела. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Кисслер С.М., Тедиханто С., Гольдштейн Э., Град Ю.Х., Липсич М. Прогнозирование динамики передачи SARS-CoV-2 в постпандемический период. Наука 2020;368(6493):860–8.

[62] Коэн Л.Е., Спиро Дж., Вибуд К. Прогнозирование перехода SARS-CoV-2 от пандемичности к эндемичности: эпидемиологические и иммунологические соображения. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Ализон С., Херфорд А., Мидео Н., Ван Баален М. Эволюция вирулентности и компромиссная гипотеза: история, текущее положение дел и будущее. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Фань Ю, Ли Х, Чжан Л, Ван С, Чжан Л, Чжоу Ф. SARS-CoV-2 Вариант Омикрона: последние достижения и перспективы на будущее. Целевая терапия сигнальной трансдукцией 2022;7(1):1–11.

[65] Барнард Р.К., Дэвис Н.Г., Джит М., Эдмундс У.Дж. Моделирование среднесрочной динамики передачи SARS-CoV-2 в Англии в эпоху Омикрона. Nature Commun 2022;13(1):1–15.