Полная интерпретация механизма HIF-PHI

Хроническая болезнь почек (ХБП) стала основным хроническим заболеванием, наносящим вред Китаю и всему миру. По последним данным, число больных ХБП в Китае превышает 82 миллиона человек [1]. Анемия, являющаяся частым клиническим проявлением заболеваний почек, является не только важным осложнением заболевания почек, но и частым коморбидным заболеванием. Его возникновение и развитие серьезно влияют на здоровье пациентов с заболеваниями почек. Качество жизни также способствует прогрессированию заболеваний почек и увеличивает риск сердечно-сосудистых событий и смерти [2].

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

В прошлом для лечения почечной анемии в основном использовались препараты, стимулирующие эритропоэз (ЭСА) и железо. Однако уровень соблюдения гемоглобина пациентами по-прежнему низок, и существует острая необходимость в разработке более эффективных и удобных в клинической практике препаратов. В последние годы успешная разработка ингибитора индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIF-PHI) спустя 30 лет открыла новое направление в области инновационных терапевтических препаратов для лечения глобальной почечной анемии и открыла новую эру лечения анемии при ХБП. пациенты. эпоха.

Ситуация мрачная, и стандартизированное лечение необходимо улучшить.

Почечная анемия – это анемия, вызванная различными заболеваниями почек, которые приводят к абсолютной или относительной недостаточности выработки эритропоэтина (ЭПО) и уремических токсинов, влияющих на выработку и продолжительность жизни эритроцитов. В течение длительного времени заболеваемость анемией у пациентов с ХБП в моей стране была значительно выше, чем среди населения в целом. По мере снижения функции почек у больных увеличивается распространенность почечной анемии, а также ухудшается степень анемии. Общая распространенность анемии у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, в моей стране составляет 28,5%-72.0%, а распространенность анемии у пациентов, находящихся на диализе, достигает даже 91,6%{{ 7}}.2%[2].

Хотя число пациентов с анемией остается высоким, статус клинической диагностики и лечения почечной анемии в Китае все еще не оптимистичен. Согласно «Клиническим практическим рекомендациям по диагностике и лечению почечной анемии в Китае» [2] целевым уровнем гемоглобина (Hb) для лечения пациентов является уровень Hb, превышающий или равный 110 г/л, но не более 130 г/л. Однако результаты исследования 2016 года [3] показали, что среди 2420 недиализных китайских пациентов с ХБП только 39,8% пациентов с анемией получали лечение ЭПО, а 27,1% пациентов получали терапию препаратами железа. После лечения уровень гемоглобина достигал 110–120 г/л. Только у 8,2% пациентов был L, что показывает, что в Китае еще есть большие возможности для улучшения диагностики и лечения почечной анемии.

Причиной этой клинической дилеммы может быть то, что, с одной стороны, клиницисты недостаточно систематически оценивают почечную анемию и необоснованное применение лекарств. С другой стороны, традиционные терапевтические препараты также имеют определенные ограничения, такие как плохая абсорбция и утилизация перорального железа. Низкая, долгосрочная частота ответа и целевая частота недостаточны [12,13]; использование высоких доз ЭСА может привести к повышению артериального давления, инсульту и повышенному риску прогрессирования опухоли, причем чем выше доза, тем выше риск [14].

Таким образом, стандартизация диагностики и лечения почечной анемии и содействие рациональному использованию лекарств у пациентов с почечной анемией имеют решающее значение для улучшения клинического статуса. Кроме того, ЭСС и терапия железом, как традиционные клинические методы лечения почечной анемии, не могут всесторонне регулировать многочисленные пути почечной анемии. Разработка препаратов с инновационными механизмами, позволяющими эффективно и удобно лечить почечную анемию, также является актуальной клинической проблемой. вопрос.

Механизм Нобелевской премии, полная интерпретация пути HIF

Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), не является чем-то новым для академического сообщества. Еще в 1990-х годах [15] HIF был обнаружен в гипоксических клетках рака печени. В 2019 году трое учёных были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за выдающийся вклад в открытие и объяснение «клеточного восприятия кислорода и адаптации».

Являясь ключевым фактором транскрипции димерного комплекса в организме человека, участвующим в клеточной регуляции и эффективности транспорта кислорода, HIF состоит из субъединицы (HIF-) и субъединицы (HIF-) [16]. Он индуцирует клетки-мишени, активируя нижестоящие сигнальные пути. Экспрессия генов, включая эритропоэз, процессы ангиогенеза и др. HIF широко существует в организме в условиях гипоксии и поддерживает гомеостаз внутренней среды организма. Он имеет важное биологическое значение в физиологических и патофизиологических процессах, таких как опухоли, анемия, воспалительная реакция, сердечная и церебральная ишемия и эмбриональное развитие.

Ученые обнаружили, что HIF-1 инициирует экспрессию генов в гипоксической среде, а когда клетки переходят в гипероксические условия, количество HIF-1 резко падает (см. рисунок 2). Это связано с тем, что в нормоксической среде белок гена-супрессора опухоли, распространенный при синдроме Гиппеля-Линдау (VHL), связывается с HIF-1, компонентом HIF, и управляет его убиквитинированием и деградацией [17]. Дальнейшие исследования показали, что в нормоксической среде атом кислорода будет соединяться с атомом водорода пролина при участии пролилгидроксилазы (ПГД) с образованием гидроксильной группы. Как только этот пролин будет удален, убиквитинирование HIF-1 будет ингибироваться [18].

В условиях гипоксии активность PHD будет ингибироваться, повышая уровень HIF-1 и способствуя повышению регуляции ЭПО и других связанных факторов. Ученые обнаружили, что препараты HIF-PHI могут моделировать физиологическую реакцию организма во время гипоксии, ингибировать активность PHD, стабилизировать уровни HIF, быстро и обратимо вызывать усиление экспрессии HIF- и способствовать образованию стабильных димеров между HIF- и HIF. - . , активирует HIF и индуцирует экспрессию целевого гена, способствует выработке эндогенного ЭПО, усиливает экспрессию рецептора ЭПО, способствует абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке, улучшает абсорбцию и утилизацию железа, эффективно способствует эритропоэзу и тем самым улучшает анемию.

Исследования подтверждают, что активация HIF может быть полезной

Существуют также предыдущие наблюдательные исследования [20], в которых сравнивались результаты лечения пациентов с ХБП в высокогорных и низкогорных районах и оценивались исходы анемии у пациентов с ХБП в четырех высотных категориях, включая уровень использования ЭСС и добавок железа, и доля пациентов, использующих их.

Результаты исследования показали, что по сравнению с низкогорными районами (0-1499 футов над уровнем моря) доля пациентов, получающих ЭСС и терапию железом, в высокогорных районах (высота выше или равна 4500 футов) снизилась. на 13,9% и 10,1% соответственно, а в среднем у больных в высокогорных районах уровень гемоглобина был выше; Что касается дозировки препарата, пациенты на больших высотах использовали более низкие дозы ЭСА, при этом существенной разницы в дозировке железа не было. Этот результат позволяет предположить, что, несмотря на более низкое использование ЭСС у пациентов, живущих на больших высотах, более высокий уровень гемоглобина, которого они достигают, не связан с увеличением внутривенной терапии препаратами железа.

Стоит отметить, что исследователи обнаружили монотонно возрастающую связь между большей высотой и меньшей частотой гипореакции ESA. Частота гипореакции ЭСА у пациентов, находящихся на больших высотах, была почти на 50% ниже, чем у пациентов, находящихся на более низких высотах (3,5% против 7,6%), соответственно, средний и медианный индекс резистентности к ЭПО (ERI) постепенно снижался с увеличением высоты.

Исследователи предполагают, что улучшение результатов лечения анемии у пациентов, живущих на больших высотах, и у пациентов, живущих на более низких высотах, может быть связано с потенциальными полезными эффектами активации HIF на больших высотах. Активация HIF эндогенно увеличивает синтез ЭПО за счет мобилизации железа из резервных запасов, тем самым снижая потребность в лекарствах от анемии у пациентов, принимавших участие в исследовании, живущих на больших высотах.

краткое содержание

Стандартизированная диагностика и лечение почечной анемии в Китае всегда была важной клинической проблемой, требующей срочного решения. Однако возникновение почечной анемии обусловлено множеством факторов. Простое добавление ЭСА и/или железа не может всесторонне регулировать и решать различные проблемы. HIF-PHI, имеющий множество механизмов, может эндогенно стимулировать выработку физиологических концентраций ЭПО, индуцировать эритропоэз и поддерживать уровни ЭПО [21]. В настоящее время он рекомендован несколькими руководствами/консенсусами для лечения почечной анемии [2,21, двадцать два]. Мы считаем, что появление и стандартизированное клиническое применение инновационных препаратов HIF-PHI может принести новые возможности и преимущества пациентам с почечной анемией!

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было установлено, оказывают благотворное влияние напочказдоровье.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, относится к состоянию, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто затрагивает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.