Реконвалесцентная плазма у пациента с затяжным течением COVID-19 и вторичной гипогаммаглобулинемией, вызванной хроническим лимфолейкозом: выиграть время для выработки иммунитета?

Абстрактный:

Пока не совсем ясно, какой тип иммунного ответа преобладает для элиминации вируса при коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19). Изучение пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом и гипогаммаглобулинемией, перенесшего COVID-19, дало представление об иммунологических реакциях после лечения реконвалесцентной плазмой COVID-19 (CCP). Лечение состояло из кислорода, повторных глюкокортикостероидов и многократных доз CCP в зависимости от уровня антител. Ретроспективно проведенный анализ гуморального и клеточного иммунитета показал, что не каждый серологический тест на COVID-19 подходит для последующего наблюдения за достаточным количеством нейтрализующих антител после КПК. Оглядываясь назад, мы думаем, что КПК просто выиграла время для этого пациента, чтобы развить адекватный клеточный иммунный ответ, который привел к элиминации вируса и, в конечном итоге, к клиническому выздоровлению.

Клеточный иммунный ответ — это способ защиты организма от инфекций и болезней посредством клеточно-опосредованных иммунных ответов, включая Т-клетки и В-клетки. Иммунитет — это способность организма противостоять инфекциям и болезням, а клеточный иммунитет — важная часть иммунитета. Следовательно, клеточный иммунный ответ и иммунитет тесно связаны. Когда организм заражен патогенными микроорганизмами, Т- и В-клетки активируются соответствующим образом и вызывают специфические иммунные реакции, которые повышают иммунитет организма и помогают ему устранять патогены. В повседневной жизни мы должны уделять внимание улучшению нашего иммунитета. Поскольку это может помочь нам противостоять вторжению вирусов, в исследовании было обнаружено, что Цистанхе может значительно улучшить иммунитет. Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, витамин С, каротиноиды и т. д. Эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы и снимать окислительный стресс, повышая сопротивляемость иммунной системы.

Click Цистанхе трубчатая купить

Ключевые слова:

хронический лимфолейкоз; реконвалесцентная плазма; COVID-19; Т-клеточный анализ in vitro.

1. Введение

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19), заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2), в первую очередь поражает дыхательную систему и передается от человека к человеку через респираторные частицы. Иммунная система представляет собой обоюдоострый меч в патогенезе COVID-19, что приводит к элиминации вируса, а в тяжелых случаях - к вредному гипервоспалению. Пока неясно, какой тип иммунного ответа преобладает для достижения элиминации вируса.

В связи с этим клиническое течение COVID-19 у пациентов с определенным иммунным нарушением может пролить свет на роль различных компонентов иммунной системы в развитии этого загадочного заболевания. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — клональное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением зрелых лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, селезенке и других лимфоидных тканях. Это часто связано с вторичной гипогаммаглобулинемией, которая сильно коррелирует с риском инфекции и часто лечится иммуноглобулинами для поддержки гуморального иммунного ответа. Также могут возникать дополнительные иммунные дефекты, такие как нарушение функции естественных киллеров и Т-клеточное истощение [1]. Два исследования пациентов с ХЛЛ, которые были госпитализированы по поводу COVID-19, показали высокий уровень летальности в 36 процентов [2,3].

В целом добавленная стоимость реконвалесцентной плазмы COVID-19 (CCP), содержащей избыток (нейтрализующих) антител к коронавирусу тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), полученных от пациентов, выздоровевших от COVID -19, для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV, -2 еще не выкристаллизовалась, с противоречивыми результатами между исследованиями [4,5]. Однако ситуация может быть иной у пациентов с ХЛЛ, которые не могут выработать эффективный ответ антител на новые антигены и могут получить существенную пользу от КПК [6,7].

Мы представляем пациента с В-ХЛЛ и вторичной гипогаммаглобулинемией, который страдал затяжным течением COVID-19. Из-за того, что антитела к SARS-CoV-2 не вырабатывались, он получил КПК. После этого быстрое снижение титра антител к SARS-CoV-2 в связи с ухудшением клинического состояния потребовало повторного введения КПК. Только после третьей дозы CCP SARS-CoV-2 пациент выздоровел с последующим исчезновением вируса, что предполагает наличие причинно-следственной связи. Тем не менее, дополнительная оценка ответов антител, направленных на белок нуклеокапсида (NC) и шиповидный (S) антиген, а также ответов Т-клеток на различные антигены SARS-CoV-2 позволила предположить, что отсроченное излечение можно объяснить другой моделью, которая может помочь чтобы понять ценность КПК у пациентов с ослабленным иммунитетом.

2. История болезни

В 2016 году 77-летнему мужчине был поставлен диагноз B-CLL RAI стадии IV, Binet стадии C. Шесть циклов флударабина и циклофосфамида с ритуксимабом привели к 16-месячной стабилизации заболевания. В 2018 году был начат прием ибрутиниба в дозе 420 мг один раз в день по поводу прогрессирующего заболевания, проявляющегося повышением количества лимфоцитов до 138 × 109/л, лимфаденопатией и тромбоцитопенией, а также потерей веса и ночной потливостью. Ибрутиниб вызывал остановку прогрессирования и нормализацию количества периферических лимфоцитов и приводил к стабилизации заболевания.

Однако в том же году он страдал от рецидивирующих инфекций дыхательных путей и пневмонии из-за вторичной гипогаммаглобулинемии, которая была диагностирована через три месяца после начала приема ибрутиниба. Были начаты ежемесячная подкожная терапия иммуноглобулином и ежедневная профилактика котримоксазолом, за которыми последовала нормализация уровня IgG в сыворотке и снижение частоты инфекций дыхательных путей, хотя и с сохранением легочных аномалий при визуализации. В сентябре 2020 года еще не было прогрессирования В-ХЛЛ с лимфоцитами 3,3×109/л, гемоглобином 9,1 ммоль/л и тромбоцитами 125×109/л.

31 декабря 2020 года у пациента развилась лихорадка, а через два дня анализ мазка из носоглотки методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) дал положительный результат на SARS-CoV-2. В последующие недели у него сохранялась лихорадка, и его пришлось госпитализировать на 20-й день с прогрессирующей одышкой и гипоксемией (рис. 1 и 2А). ПЦР снова дал положительный результат с пороговым значением цикла (CT) 18,6 (рис. 2B). Лабораторные результаты показали лимфоциты 1,6 × 109 / л, гемоглобин 8,4 ммоль / л и тромбоциты 165 × 109 / л, субпопуляции лимфоцитов были в пределах нормы, С-реактивный белок (СРБ) был 84 мг / л (нормальное значение). < 5 мг/л) и уровень D-димера был повышен. КТ органов грудной клетки показала обширные двусторонние области затемнений по типу матового стекла и перибронхиальные уплотнения, составляющие около 60% всей легочной ткани, без признаков легочной эмболии. Отсутствовали определяемые уровни сывороточных антител IgG SARS-CoV-2 к белку NC (Alinity, Abbott Laboratories Diagnostics Division Abbott Park, IL 60064 USA), рис. 2C. На основании этого результата применение ибрутиниба было приостановлено. В соответствии со стандартом лечения в то время, кроме кислорода, назначали дексаметазон 6 мг 4 раза в день в течение 5 дней и повторное введение 100 мг 4 раза в день в течение 1 недели. Кроме того, цефуроксим 750 мг 3 раза в день вводили эмпирически в течение пяти дней из-за возможной бактериальной пневмонии.

После 7 дней пребывания в стационаре больной выписан в стабильном состоянии, СРБ 18 мг/л, однако через сутки, на 28-е сутки от начала заболевания, его пришлось повторно госпитализировать с рецидивирующей гипоксемией, лихорадкой, болью в грудной клетке. СРБ составил 44 мг/л, КТ грудной клетки не показала улучшения и снова отсутствие эмболии. Снова начато лечение дексаметазоном 6 мг 4 раза в день в течение 5 дней и эмпирическим цефуроксиметом 750 мг 3 раза в день. Результаты ПЦР оставались строго положительными (CT 13.9; рис. 2B), а сывороточные анти-NC SARSCoV-2 IgG по-прежнему не обнаруживались. На 29-й день было введено 300 мл плазмы реконвалесцентов COVID-19 (КПК, содержащей не менее 60 единиц Альянса/мл антител против SARS-CoV-2) для поддержки элиминации вируса, после чего пациенту стало лучше и через четыре дня могут выписать.

Третья госпитализация последовала через четыре дня, на 36-й день, с сохраняющимися эпизодами лихорадки, одышки и кашля. ПЦР на SARS-CoV-2 по-прежнему дал положительный результат (КТ 18.5), СРБ составил 118 мг/л, а еще одна КТ грудной клетки показала увеличение двусторонних мультифокальных консолидаций по типу матового стекла и небольшую полостную консолидацию в левой верхней доле, но отсутствие признаков эмболии. Опять же, цефуроксим 750 мг 3 раза в день был назначен эмпирически для возможной бактериальной пневмонии. Несмотря на введение КПК восемью днями ранее, сывороточные антитела IgG к NC SARS-CoV-2 были отрицательными (к сожалению, не было образца сыворотки для демонстрации положительного титра в этот интервал), в то время как тестирование на антитела к спайкам (S) было проведено. еще не выполнено, на котором больной получил вторую дозу КПК. Повторные посевы мокроты показали Aspergillus fumigatus и Pseudomonas aeruginosa, для которых вориконазол в первый день 400 мг 2 раза в день, затем 200 мг 2 раза в день. и цефтазидим 3 раза в день по 1000 мг. Тест на галактоманнан в сыворотке, проведенный во время этой госпитализации, был отрицательным. После этой второй дозы CCP уровни SARS-CoV-2 IgG к NC в сыворотке часто контролировались (рис. 2C).

На 46-й день сывороточный тест IgG анти-NC SARS-CoV-2 снова дал отрицательный результат, в то время как ПЦР SARS-CoV-2 по-прежнему дал положительный результат (CT 24 в образце мокроты). В этот момент пациенту требовалось 10 л кислорода в минуту, чтобы поддерживать насыщение кислородом выше 90 процентов, после чего была введена третья доза КПК. После этого титр анти-NC антител снизился, но остался в положительном диапазоне, у пациента наблюдалось постепенное улучшение, оксигенотерапия могла быть снижена, а уровень СРБ начал снижаться. На 63-й день пациент был выписан в реабилитационную клинику, где его состояние постепенно улучшалось, и на 79-й день был отправлен домой с отрицательным результатом ПЦР-теста. За время амбулаторного наблюдения общее состояние продолжало улучшаться. Количество лимфоцитов постепенно увеличивалось с 60-го дня, и ибрутиниб был возобновлен на 83-й день, когда лимфоциты составляли 12 × 109/л.

Рисунок 2. Клинический статус, результаты ПЦР и серологические ответы у пациента с длительным течением COVID-19. Динамика клинического состояния, результатов ПЦР и серологических показателей. (A) Добавка кислорода и уровень насыщения в периоды госпитализации. (B) Результаты ПЦР мазков из носоглотки и одного образца мокроты (значение Ct означает порог цикла: высокое значение указывает на низкое количество вирусной РНК и наоборот). Отсечка обозначена прерывистой линией. (C) Результаты серологических анализов. Анти-NC измеряли неоднократно во время поступления. Анти-S-антитела измеряли только ретроспективно. Указаны пороговые значения для обоих анализов и точки трехкратного введения реконвалесцентной плазмы. Результаты анализов Т-клеток показаны на рисунке 3 и дополнительных рисунках S3 и S4.

Рисунок 3. Реактивность и активация специфических для SARS-CoV-2 Т-клеток с течением времени. Реактивность и активация специфических для SARS-CoV-2 Т-клеток CD4 с течением времени. FACS-анализ Т-клеток после ночной стимуляции РВМС, взятых на 53-й и 88-й дни, с использованием пептидов, полученных из шиповидного (S) или нуклеокапсидного (NC) белка SARS-CoV-2. (A) Реактивность CD4 Т-клеток по отношению к белку S (CD4 S) и реактивность CD8 Т-клеток по отношению к белку NC (CD8 NC) показаны как процент CD154 плюс TNF плюс общее количество CD4 плюс Т-клетки или как процент CD137. плюс IFN плюс общее количество CD8 плюс Т-клетки, соответственно. (B) Частота маркеров активации (PD1 и CD38) положительных SARS-CoV -2 реактивных CD4 плюс Т-клеток с течением времени. (C) Частота маркеров активации (PD1 и CD38) положительных SARS-CoV-2 реактивных CD8 плюс Т-клеток с течением времени.

3. Дополнительные анализы

В ретроспективе, т. е. после того, как пациент выздоровел и, наконец, был выписан из больницы, серологические анализы были расширены за счет более чувствительных и более релевантных измерений пиковых (S) антител (SARS-CoV-2 общее антитело ELISA WS{ {2}}, WantaiBiologicals) и измерения антител к полиомавирусу BK (BKPyV), чтобы узнать о фоновом гуморальном противовирусном иммунитете у этого пациента (8). До введения КПК не было обнаружено активности антител против SARS-CoV-2 против S. (Рисунок 2C), в то время как антитела BKPyV присутствовали (дополнительный рисунок S1).

После первого введения КПК обнаруживались анти-Сантитела, в то время как антитела против NC обнаруживались после второй дозы, чтобы снова исчезнуть. После третьей дозы CCP анти-NC-антитела медленно снижались до отрицательного на 88-й день, в то время как анти-S-антитела продемонстрировали позднее умеренное снижение, за которым последовал рост, свидетельствующий о выработке аутологичных антител (рис. 2C). Для сравнения, сильные нулевые ответы анти-S были оттитрованы, но не показали пилообразной картины в ответ на введение CCI, как это наблюдалось для антител против NC (дополнительная фигура S2).

Для изучения вклада клеточного иммунного ответа в клиническое течение и элиминацию вируса на 53-й день измеряли специфические для SARS-CoV-2 ответы CD4 и CD8 Т-клеток. Мононуклеарные клетки периферической крови стимулировали в течение ночи с перекрывающимися {{5} }-мерные пептидные пулы структурных белков мембраны (М), нуклеокапсида (НК) и шиповидных (S) белков (Miltenyi Biotec bv, Лейден, Нидерланды). Анализы проточной цитометрии (FACS) были выполнены для определения частоты и статуса активации Т-клеток. Более подробные методы представлены в дополнительных материалах. Результаты показали, что Т-клетки CD4, реагирующие на SARS-CoV-2, специфичные к белку M, NC и S, и Т-клетки, реагирующие с SARS-CoV-2 CD8, преимущественно специфичные к белку NC (рис. 3 и S3). SARS-CoV-2 реактивные Т-клетки экспрессировали маркеры активации PD1 и CD38, что указывает на активацию in vivo (рис. 3B, C). Клеточные анализы были повторены на 88-й день, через четыре недели после последней выписки и через 25 дней после последней положительной ПЦР, которая показала, что Т-клетки, специфичные для SARS-CoV-2, все еще присутствуют (рис. 3А). Специфичные для SARS-CoV-2 Т-клетки и общее количество Т-клеток на 88-й день были менее активированы по сравнению с 53-м днем, что согласуется с уменьшением ответов после элиминации вируса (рис. 3B, C и S4).

Молекулярный анализ SARS-CoV-2 был дополнен полногеномным секвенированием (WGS) всех образцов с достаточной вирусной нагрузкой (CT <30) для отслеживания возникновения мутаций в результате иммунологического давления, вызванного введением КПК. у этого пациента с ослабленным иммунитетом (таблица S1). Исходная последовательность генома SARS-CoV-2 принадлежала к линии B.1.1.209 [9], преобладавшей в Нидерландах на момент заражения в декабре 2020 г., с общим количеством 24 нуклеотидных замен по всему геному. по сравнению с исходным штаммом Wuhan-1 (10 синонимичных и 14 несинонимичных; таблица S1). Во время последующего наблюдения несинонимичные замены, обнаруженные как минимум в двух последовательных образцах, наблюдались в положениях 5178 и 5184, что приводило к заменам аминокислот T820I и P822L, расположенным в NSP3, участвующих в репликации вируса, но не было несинонимичных мутаций в белке S. .

4. Дискуссия

У этого пациента с гипогаммаглобулинемией, вторичной по отношению к B-CLL, было длительное течение COVID-19, связанное с продолжающейся репликацией вируса. Стойкое клиническое улучшение и, в конечном счете, элиминация вируса произошли после трех госпитализаций и трех введений КПК. Хотя нельзя исключать, что он выздоровел бы без какого-либо лечения КПК, это кажется маловероятным, учитывая позднюю прогрессирующую дыхательную недостаточность с сохраняющейся высокой вирусной нагрузкой, в то время как коинфекции Aspergillus и Pseudomonas адекватно лечились. Сначала обсуждаются отмена ибрутиниба и лечение дексаметазоном у нашего пациента, после чего следует оценка гуморального и клеточного иммунного ответа и место вакцинации в этих условиях.

В начале первого приема, через 21 день после начала заболевания, прием ибрутиниба был прекращен, поскольку в то время не было определяемого ответа антител против SARS-CoV-2. Это было сделано в предположении, что ингибирование ибрутинибом тирозинкиназы Брутона в В-клетках и интерлейкин-2-индуцируемой Т-клеточной киназы в Т-клетках ухудшает ответы В- и Т-клеток, которые необходимы для элиминации вируса. Однако, оглядываясь назад, можно задаться вопросом, была ли отмена ибрутиниба необходимой или даже неблагоприятной. У пациентов с ХЛЛ лечение ибрутинибом было связано с частичным восстановлением гуморальных и клеточных иммунных функций и меньшим количеством инфекций [10,11], хотя изначально повышен риск аспергиллеза [12].

Интересно, что положительные эффекты ибрутиниба на течение COVID-19 были зарегистрированы у пациентов с гематологическим заболеванием или без него [3,13,14]. На момент написания этой статьи несколько рандомизированных испытаний ибрутиниба в качестве терапевтического средства даже проводились, чтобы уменьшить гипериммунный ответ тяжелой формы COVID-19 у иммунокомпетентных пациентов с высоким уровнем воспаления [9]. Эксперты в данной области предостерегают пациентов с ХЛЛ от резкого прекращения приема ибрутиниба [15].

Наш пациент получал дексаметазон во время первых двух госпитализаций, что было стандартом лечения в нашей больнице при тяжелом течении COVID-19 в то время, основываясь на сообщениях о положительном влиянии на выживаемость в тяжелых случаях за счет ослабления неадекватной гипервоспалительной реакции [ 16,17]. Однако известно, что глюкокортикостероиды ингибируют различные врожденные и адаптивные иммунные реакции и индуцируют апоптоз лимфоцитов, что может нарушать развитие адаптивного иммунного ответа и приводить к длительному выделению вируса. Последнее является известным нежелательным эффектом лечения дексаметазоном. У пациентов, описанных здесь, с относительно низкими воспалительными параметрами в сочетании с высокой вирусной нагрузкой на поздних стадиях заболевания вклад воспаления в патогенез мог быть меньше, чем вклад вирус-индуцированного повреждения. Оглядываясь назад, отрицательные эффекты дексаметазона, вероятно, перевешивают потенциальный положительный эффект. У пациентов с уже ослабленным иммунным ответом риск нарушения клиренса вируса в результате применения дексаметазона следует тщательно сопоставить с возможным благоприятным противовоспалительным действием.

Как гуморальный, так и клеточный ответ способствуют элиминации инфекции SARSCoV-2, хотя кинетика ответов сильно различается у разных людей [18]. Что касается гуморального иммунитета, у нашего пациента все еще был серонегативен через три недели после начала болезни, что потребовало лечения КПК. Интересно, что индекс зарегистрированных нейтрализующих антител быстро снижался после первых двух доз ЦПК, что побудило ввести дополнительные дозы ЦПК. Только ретроспективно было обнаружено, что указанный индекс антител представляет собой антитела к NC, в то время как клинически значимый индекс антител к S-белку остается высоким уже после первой дозы CCP. Это может быть связано с более низкой концентрацией анти-NC, чем анти-S IgG, в CCP, более быстрым клиренсом анти-NC антител за счет комплексообразования с избытком белка NC или более низкой чувствительностью анализа антител против NC. Заметная разница в структуре между ответами антител против NC (пилообразный) и анти-S (плоский), наблюдаемая здесь, предполагает различия в кинетике антител против этих структурных антигенов у этого пациента или может отражать разницу в чувствительности анализа. Клиническая важность этого наблюдения не ясна, поскольку именно анти-S ответ отвечает за нейтрализацию и уничтожение вируса.

Во время клинического улучшения и постепенного снижения вирусной нагрузки можно было обнаружить широкий спектр специфических для SARS-CoV -2-ответов Т-клеток CD4 плюс и CD8 плюс на различные антигены, что свидетельствует о том, что иммунная система пациента способна формировать такие ответы. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что КПК в сочетании с кислородной терапией просто выиграли время, пока не разовьются аутологичные Т- и, возможно, В-клеточные ответы, которые необходимы для элиминации вируса и лечения. Пока неизвестно, необходимы ли Т-хелперы, цитотоксические Т-клетки и антитела для лечения или существует избыточность. В модели инфекции макаков истощение CD8 плюс Т-клетки у выздоравливающих макак аннулировало естественный иммунитет против повторного заражения, что свидетельствует о важной роли CD8 плюс Т-клетки для долгосрочной защиты [19]. Учитывая, что антитела не могут достичь внутриклеточного вируса, вполне вероятно, что CD8 плюс Т-клетки жизненно важны для элиминации вируса. Хотя описанные выше анализы Т-клеток могут быть недоступны, были разработаны более надежные и менее трудоемкие анализы для обнаружения ответов Т-клеток на антигены SARS-CoV-2 [20].

Несколько обзоров и метаанализов показали, что нет явных преимуществ КПК у иммунокомпетентных пациентов, госпитализированных с COVID-19 [4,5]. Тем не менее, раннее введение КПК в течение семи дней после появления симптомов может дать наибольшие шансы на успех [21,22]. Кроме того, в нескольких сериях случаев предполагается, что он может быть полезен у пациентов с В-ХЛЛ и дисфункцией гуморального иммунитета [21]. Тот факт, что КПК также приводит к лучшим результатам у иммунокомпетентных пациентов только при введении на очень ранней стадии развития заболевания [4,5], вероятно, объясняется тем фактом, что при введении на более поздних стадиях заболевания уже имела место «аутологическая» сероконверсия. Таким образом, значение CCP в COVID-19, если таковое имеется, сильно зависит от времени. Интересно, что у пациентов с более тяжелой инфекцией SARS-CoV-2 даже был более сильный ответ антител на белок шипа и нуклеокапсида [23]. Этот противоречивый вывод был объяснен тем, что антитела, направленные против SARS-CoV2-, функционально блокируют выработку клеток, экспрессирующих интерферон-стимулированные гены, ассоциированные с легким заболеванием [24].

Считается, что механизм действия, лежащий в основе эффекта ЦПК, заключается в связывании нейтрализующих антител с рецептор-связывающим доменом вирусного шиповидного антигена, что препятствует проникновению вируса в клетки-мишени [21]. CCP производится и калибруется на основе уровня нейтрализующих антител in vitro. У описанного здесь пациента измеренные титры анти-NC, по-видимому, лучше коррелировали с клиническим течением, чем титр анти-S, и, возможно, отражали активность заболевания в большей степени, чем то, что представляло собой достаточный ответ нейтрализующих антител. Этот случай показывает, что осознание разницы между ответами анти-S и анти-NC может быть клинически значимым, поскольку мы узнали только ретроспективно, а титры анти-NC не подходят для руководства терапией с CCP. В нашей больнице серология теперь предлагается отдельно для поствакцинального статуса (анти-S) и постинфекционного (анти-NC).

Когда клинического улучшения после первого введения КПК не наблюдалось, возникали опасения, что повторное лечение КПК может привести к отбору мутировавшего вируса, ускользающего от нейтрализации реконвалесцентными антителами. Однако анализ WGS показал, что при лечении КПК не произошло нуклеотидных мутаций в гене S, а в других областях вирусного генома в ходе последующего наблюдения были обнаружены только четыре несинонимичных замены, особенно в NSP3, который не входит в состав вирусной частицы, но участвует в комплекс внутриклеточной репликации вируса.

Пациенты с различными иммунными нарушениями теперь задаются вопросом, можно ли и нужно ли им делать прививки от COVID-19. Для большинства пациентов ответ положительный, хотя качество и количество иммунного ответа могут быть субоптимальными и также могут зависеть от конкретной вакцины. Например, больные раком хуже реагировали на вакцинацию против COVID-19, а пациенты, получавшие ибрутиниб, плохо реагировали на вакцинацию против гриппа [25,26]. Пациенты с ХЛЛ, особенно получающие ибрутиниб, плохо реагируют на мРНК вакцинацию против COVID-19 [27,28]. Тем не менее, может быть разумнее отложить вакцинацию в ситуациях тяжелой иммуносупрессии, например, сразу после трансплантации или после использования терапий, разрушающих В-клетки, которые фактически отключают гуморальные реакции.

У пациентов с ХЛЛ CD4 плюс Т-клетки демонстрируют заметное нарушение хелперной активности, что является основной причиной частой гипогаммаглобулинемии и способствует плохому ответу на вакцины, но любой ответ может быть лучше, чем его отсутствие [1]. Текущие исследования по измерению поствакцинальных анти-S-антител и ответов Т-клеток, а также клинические данные последующего наблюдения в различных популяциях прольют больше света на то, какой уровень защиты может быть достигнут в различных популяциях с ослабленным иммунитетом.

Больных ХЛЛ с гипогаммаглобулинемией часто лечат иммуноглобулинами. В настоящее время коммерческие продукты иммуноглобулина еще не содержат достаточных уровней защитных антител для предотвращения COVID-19, но это может измениться, когда большее количество доноров станет серопозитивным в результате вакцинации и естественного заражения. Внутривенный иммуноглобулин от доноров, выздоровевших от COVID-19 (под названием COVIg), теперь доступен в Нидерландах.

Основываясь на связи между клиническим течением и гуморальными и клеточными реакциями, мы теперь думаем, что КПК вместе с кислородной терапией просто выиграли время до позднего развития вирус-специфических Т-клеточных ответов, что в конечном итоге привело к элиминации вируса и излечению. Вклад дополнительных доз КПК остается под вопросом. Мы не обнаружили развития ускользающих вариантов при лечении КПК. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы соотнести вирусные и воспалительные параметры, а также гуморальные и клеточные иммунные реакции с клиническим течением, чтобы обеспечить более прочную основу для действительно индивидуальной терапии пациентов с COVID-19.

Дополнительные материалы:

Следующее доступно в Интернете по адресу https://www.mdpi.com/article/10.3390/idr13040077/s1, рисунок S1. Серология полиомавируса ВК и сезонного коронавируса 229E-N. Рисунок S2. Антитела анти-S (Wantai) в разведениях плазмы. Рисунок S3. FACS-анализ Т-клеток, полученных после ночной стимуляции РВМС. Рисунок S4. Экспрессия маркера активации на CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетках. Таблица S1. Полногеномное секвенирование всех образцов носоглотки с достаточной вирусной нагрузкой (CT <30).

Вклад автора:

Концептуализация, SMA и JLJH; дополнительные анализы, CRP, SAB, MCWF, HLZ и MHMH; написание — подготовка первоначального проекта, SMA, JLJH и JS; написание — обзор и редактирование, JLJH, HLZ, JMT и SMA; визуализация, СМА; надзор, СМА; администрация проекта, JLJH Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Это исследование не получило внешнего финансирования

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию данной статьи.

Благодарности:

Авторы выражают благодарность пациенту, описанному в этом отчете, за его сотрудничество, а также всему медицинскому персоналу, осуществляющему уход за пациентами с COVID-19 или предоставляющему диагностическое оборудование, за их постоянные усилия в эти необычные времена.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Рекомендации

1. Форкони, Ф.; Мосс, П. Нарушение нормальной иммунной системы у пациентов с ХЛЛ. Кровь 2015, 126, 573–581. [Перекрестная ссылка]

2. Мато, АР; Рокер, LE; Ламанна, Н.; Аллан, Дж. Н.; Лесли, Л.; Пейджл, Дж. М.; Патель, К.; Остерборг, А .; Воженски, Д.; Камдар, М .; и другие. Исходы COVID-19 у пациентов с ХЛЛ: многоцентровый международный опыт. Кровь 2020, 136, 1134–1143. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Скарфо, Л.; Чациконстантиноу, Т .; Риголин, Г.М.; Куаресмини, Г.; Мотта, М.; Витале, К.; Гарсия-Марко, JA; Эрнандес-Ривас, JA; Мирас, Ф .; Бэйл, М .; и другие. Тяжесть и смертность от COVID-19 у пациентов с хроническим лимфолейкозом: совместное исследование ERIC, Европейской исследовательской инициативы по ХЛЛ и CLL Campus. Лейкемия 2020, 34, 2354–2363. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Жанио, П.; Акфорс, К.; Шмитт, AM; Глой, В.; Эбрахими, Ф.; Хепприх, М.; Смит, ER; Хабер, Н.А.; Ханна, Н .; Мохер, Д.; и другие. Связь лечения реконвалесцентной плазмой с клиническими результатами у пациентов с COVID-19: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА 2021, 325, 1185–1195. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Вегивинти, CTR; Педерсон, Дж. М.; Сараву, К.; Гупта, Н.; Эвансон, КВ; Камровски, С.; Шмидт, М.; Барретт, А .; Трент, Х .; Дибас, М .; и другие. Эффективность терапии реконвалесцентной плазмой при COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Дж. Клин. Афер. 2021, 36, 470–482. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

6. Ниу, А.; Макдугал, А .; Нин, Б.; Сафа, Ф.; Лук, А .; Мушатт, ДМ; Начабе, А .; Звездарик, К.Дж.; Робинсон, Дж.; Петерсон, Т .; и другие. COVID-19 при аллогенной трансплантации стволовых клеток: высокая вероятность ложноотрицательных результатов и роль CRISPR и реконвалесцентной плазмы. Пересадка костного мозга. 2020, 55, 2354–2356. [Перекрестная ссылка]

7. Ормазабаль Велес, И.; Индурайн Бермеджо, Дж.; Эспиноза Перес, Дж.; Имаз Агуайо, Л.; Дельгадо Руис, М.; Гарсия-Эрсе, Дж. А. Два пациента, получавших ритуксимаб, ассоциировались с низким уровнем гаммаглобулина и рецидивом ковидной -19 инфекции, получавших плазму выздоравливающих. Трансфус. Афер. науч. 2021, 60, 103104. [Перекрестная ссылка]

8. Камминга, С.; ван дер Мейден, Э.; Фелткамп, MCW; Zaaijer, HL Серопревалентность четырнадцати полиомавирусов человека определена у доноров крови. PLoS ONE 2018, 13, e0206273. [Перекрестная ссылка]

9. Исследование пероральных капсул ибрутиниба для оценки дыхательной недостаточности у взрослых участников с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом-2 (SARS-CoV-2) и легочной травмой. Доступно в Интернете: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond= Covid19&term=ibrutinib&cntry=&state=&city{{11} }&dist= (по состоянию на 1 апреля 2021 г.).

10. Сан, К.; Тиан, X .; Ли, Ю.С.; Гунти, С .; Липский, А .; Герман, SE; Салем, Д.; Стетлер-Стивенсон, М.; Юань, К.; Кардава, Л.; и другие. Частичное восстановление гуморального иммунитета и меньшее количество инфекций у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб. Кровь 2015, 126, 2213–2219. [Перекрестная ссылка]

11. Инь, В.; Сивина, М .; Робинс, Х .; Юско, Э .; Виньяли, М .; О'Брайен, С.; Китинг, МДж; Ферраджоли, А .; Эстров, З .; Джайн, Н.; и другие. Терапия ибрутинибом увеличивает разнообразие репертуара Т-клеток у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дж. Иммунол. 2017, 198, 1740–1747. [Перекрестная ссылка]

12. Блез, Д.; Блейз, М.; Суссен, К.; Буассоннас, А .; Меграуи-Хеддар, А.; Менезес, Н.; Порталье, А .; Комбадьер, К.; Леблон, В.; Гез, Д .; и другие. Ибрутиниб вызывает множественные функциональные дефекты нейтрофильного ответа против Aspergillus fumigatus. Гематология 2020, 105, 478–489. [Перекрестная ссылка]

13. Мейнард, С.; Рос-Сото, Дж.; Чайдос, А .; Иннес, А .; Палея, К .; Мирвис, Э.; Но в.; Шарп, Х .; Паланикавандар, Р.; Милойкович, Д. Роль ибрутиниба в гипервоспалении COVID-19: клинический случай. Междунар. Дж. Заразить. Дис. 2021, 105, 274–276. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Тибо, С.; Тремблей, Д.; Бхалла, С.; Циммерман, Б.; Сигель, К.; Габрилов, Дж. Защитная роль ингибиторов тирозинкиназы Брутона у пациентов с хроническим лимфолейкозом и COVID-19. бр. Дж. Гематол. 2020, 190, е73–е76. [Перекрестная ссылка]

15. COVID-19 и ХЛЛ: часто задаваемые вопросы. Доступно в Интернете: https://hematology.org/covid-19/covid-19-and-cll (по состоянию на 1 апреля 2021 г.).

16. Группа, RC; Хорби, П.; Лим, штат Вашингтон; Эмберсон, младший; Мафхэм, М.; Белл, Дж. Л.; Линселл, Л.; Стэплин, Н .; Брайтлинг, К.; Устьяновский, А .; и другие. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 384, 693–704. [Перекрестная ссылка]

17. Томазини, Б.М.; Майя, И.С.; Кавальканти, AB; Бервангер, О .; Роза, Р.Г.; Вейга, ВК; Авезум, А .; Лопес, РД; Буэно, Франция; Сильва, М.; и другие. Влияние дексаметазона на количество дней жизни и отсутствие ИВЛ у пациентов с умеренным или тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом и COVID-19: рандомизированное клиническое исследование CoDEX. ДЖАМА 2020, 324, 1307–1316. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

18. Дэн, Дж. М.; Матеус, Дж.; Като, Ю.; Хасти, км; Ю, ЭД; Фалити, CE; Грифони, А .; Рамирес, С.И.; Хаупт, С .; Фрейзер, А .; и другие. Иммунологическая память к SARS-CoV-2 оценивалась в течение 8 месяцев после заражения. Наука 2021, 371, eabf4063. [Перекрестная ссылка]

19. МакМахан, К.; Ю, Дж.; Меркадо, Северная Каролина; Лоос, К.; Тостаноски, Л.Х.; Чандрашекар, А .; Лю, Дж.; Питер, Л.; Атьео, К.; Чжу, А .; и другие. Корреляты защиты от SARS-CoV-2 у макак-резусов. Природа 2021, 590, 630–634. [Перекрестная ссылка]

20. Квантиферон SARS-CoV-2. Доступно в Интернете: https://www.qiagen.com/gb/resources/resourcedetail?id=68fa6418-35fb-4e61-a0 a2-37 aa40dfce05&lang=en (по состоянию на 1 апреля 2021 г.).

21. Фокоши Д.; Franchini, M. COVID-19 нейтрализующая терапия на основе антител при гуморальном иммунодефиците: описательный обзор. Трансфус. Афер. науч. 2021, 60, 103071. [Перекрестная ссылка]

22. Либстер Р.; Перес Марк, Г.; Ваппнер, Д.; Ковиелло, С .; Бьянки, А .; Браем, В.; Эстебан, И.; Кабальеро, Монтана; Вуд, К.; Берруэта, М .; и другие. Ранняя плазмотерапия с высоким титром для предотвращения тяжелого течения Covid-19 у пожилых людей. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 384, 610–618. [Перекрестная ссылка]

23. Гутмиллер, Дж. Дж.; Стовичек, О .; Ван, Дж.; Чангроб, С.; Ли, Л .; Халфманн, П.; Чжэн, Нью-Йорк; Утсет, Х .; Стампер, КТ; Дуган, HL; и другие. Тяжесть инфекции SARS-CoV-2 связана с превосходным гуморальным иммунитетом против спайка. mBio 2021, 12, e02940-20. [Перекрестная ссылка]

24. Комбс, А.Дж.; Куро, Т .; Кун, Н.Ф.; Ху, КХ; Рэй, А .; Чен, В.С.; Чу, Северо-Запад; Клири, SJ; Кушнур, Д.; Ридер, ГК; и другие. Глобальное отсутствие и нацеливание на защитные иммунные состояния при тяжелом течении COVID-19. Природа 2021, 591, 124–130. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

25. Дуглас, А. П.; Трубиано, Дж. А.; Барр, И.; Люнг, В .; Славин, М.А.; Tam, CS Ибрутиниб может ухудшить серологический ответ на вакцинацию против гриппа. Haematologica 2017, 102, e397–e399. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

26. Солодкий М.Л.; Гальвес, К.; Руси, Б.; Детурбе, П.; Н'Гуен-Бонин, В.; Герр, А. Л.; Зрунба, П.; Блей, Дж. Ю. Более низкие показатели обнаружения антител к SARS-COV2 у онкологических больных по сравнению с медицинскими работниками после симптоматического COVID-19. Анна. Онкол. 2020, 31, 1087–1088. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

27. Херишану, Ю.; Авиви, И.; Аарон, А .; Шефер, Г.; Леви, С .; Бронштейн, Ю.; Моралес, М.; Зив, Т .; Шорер Арбель, Ю.; Скарфо, Л.; и другие. Эффективность мРНК-вакцины BNT162b2 COVID-19 у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Кровь 2021, 137, 3165–3173. [Перекрестная ссылка]

28. Парри, Х.; Макилрой, Г.; Брутон, Р.; Али, М.; Стивенс, К.; Дамери, С .; Оттер, А .; МакСкин, Т .; Рольфе, Х .; Фаустини, С .; и другие. Реакции антител после первой и второй вакцинации против Covid-19 у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Рак крови J. 2021, 11, 136. [CrossRef]

Яап Л.Дж. Ханссен 1,*, Йохан Стиенстра 2 , Стефан А. Бурс 3 , Силия Р. Потхаст 4 , Ханс Л. Заайер 5 , Дженнифер М. Тьон 4 , Мирьям Х.М. Хемскерк 4 , Мариет К.В. Фелткамп 3 и Сандра М. Аренд 1

1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl

2 Кафедра внутренних болезней, Медицинский центр Лейденского университета, Albinusdreef 2, 2333 ZA Лейден, Нидерланды; j.stienstra@lumc.n

3 Кафедра медицинской микробиологии, Медицинский центр Лейденского университета, E4-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Лейден, Нидерланды; sboer@lumc.nl (САБ); MCVFeltkamp@lumc.nl (МЦЖФ)

4 Кафедра гематологии, Медицинский центр Лейденского университета, C2-R, Albinusdreef 2, 2333 ZA Лейден, Нидерланды; CApothast@lumc.nl (ЦРП); Jtjon@lumc.nl (JMT); MHM@lumc.nl (МЧМЧ)

5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl

* Переписка: j.l.j.hanssen@lumc.nl; Тел.: плюс 31-71-5262620

For more information:1950477648nn@gmail.com