Влияние COVID-19 на почки

Контактное лицо:ali.ma@wecistanche.com

К. Аманн1 и др.

Резюме Помимо заболеваний легких,острая почечная недостаточность(ОПН) является одним из наиболее частых и тяжелых органных осложнений при тяжелой коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19). Вирус SARS-CoV-2 был обнаружен в почечной ткани. Пациенты с хроническимпочказаболевание (ХБП) до и на диализе, и особенно пациенты с почечным трансплантатом представляют собой особенно уязвимую группу населения. Увеличение числа инфицированных COVID-19 пациентов с поражением почек привело к растущему интересу к анализу его патофизиологии, морфологии и способов обнаружения вируса в организме.почка. Между тем, имеется достаточно данных нескольких вскрытий ипочкабиопсийные исследования, которые различаются по количеству случаев, а также по их качеству. В то время как обнаружениеSARS-CoV-2РНК в почках приводит к воспроизводимым результатам, использование электронной микроскопии для визуализации вируса затруднено и в настоящее время критически обсуждается из-за различных артефактов. Точный вклад косвенного или прямого воздействия напочкаin COVID-19 еще не известен и в настоящее время находится в центре внимания интенсивных исследований.

Ключевые словаОстрыйпочкарана· Коронавирусные инфекции · Электронная микроскопия · Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs) · SARS-CoV-2

Цистанхе на урду предотвращает заболевание почек, нажмите здесь, чтобы получить образец

Общая информация о SARS-CoV-2 и COVID-19 С начала пандемии COVID-19 знания о течении, поражении органов и патофизиологии тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус 2 (SARS -CoV-2) быстро увеличилась. При инфекции SARS-CoV-2 шиповидные белки вируса связываются с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на поверхности клетки и расщепляются мембранными протеазами, позволяя вирусу сливаться с клеткой-хозяином [1]. , 2]. SARS-CoV-2 сначала реплицируется в респираторном эпителии, а затем может возникнуть эндотелиальная инфекция [3]. Более подробное обсуждение SARS CoV-2 и поражения легких можно найти в других статьях по этому специальному выпуску. В тяжелых случаях заболевание может иметь четыре стадии:

1. Вирусная инфекция и репликация,

2. Распространение вируса,

3. Тяжелое системное воспаление и

4. Системное повреждение эндотелия, тромбоз и полиорганное повреждение [4]

Помимо дыхательных путей и свертывающей системы [5, 6], другие органы и особеннопочкамогут быть затронуты [7]. Клинически это проявляется в основном в видеострая почечная недостаточность(ОПН), патогенез которого считается многофакторным. Клетки почек могут быть непосредственно инфицированы через рецептор ACE2 2 (ACE2) [8], который экспрессируется на эпителии проксимальных канальцев, париетальных эпителиальных клетках и в некоторых случаях подоцитах и, вероятно, может ингибироваться ингибиторами ACE2 [9]. Возможны и вторичные изменения, например, нарушения свертывания крови и ишемия. Некоторые из этих аспектов будут более подробно рассмотрены ниже.

Почечные симптомы у госпитализированных пациентов с COVID-19 Почечные симптомы, особенно ОПП как наиболее распространенный клинический симптомпочкавовлеченности, сообщаются в литературном характере с различной степенью [10]. Ричардсон и др. [11] обнаружили ОПП более чем у 20% пациентов, лечившихся в нью-йоркской больнице (n= 5700), из которых 3,2% нуждаются в заместительной почечной терапии. Исследование, проведенное в Ухане [12], показало, что около 20% пациентов с ОПП, получающих интенсивную терапию COVID-19, стали диализными пациентами. В другом китайском исследовании [13] с участием 701 пациента у 43,9% госпитализированных пациентов с COVID- 19 была зарегистрирована протеинурия, у 26,7% - гематурия и у 13,1% скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60="" мл/мин.="" мин/1,73="" м2.="" впоследствии="" у="" 5%="" этих="" пациентов="" развилась="" опп.="" пациенты="" с="" covid-19,="" у="" которых="" развивается="" опп,="" имеют="" значительно="" худший="" исход="" с="" более="" высоким="" риском="">

Почечная симптоматика COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек и пациентов с трансплантированной почкой

Ранее существовавший хроническийпочказаболевание (ХБП), по-видимому, связано с повышенным риском более тяжелой инфекции COVID-19 и смертности [13, 14]. Из Австрийского реестра диализа и трансплантации почки известно, что в период с середины марта по начало апреля 2020 года число пациентов с COVID-положительным статусом в этом реестре резко увеличилось, затем осталось на высоком плато и недавно снова увеличилось. У пациентов с заболеванием почек, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдалась высокая общая смертность: 27,9 процента инфицированных диализных пациентов и 6 процентовпочкасогласно этому реестру, пациенты, перенесшие трансплантацию, умерли от инфекции COVID-19 или с ней. Из общего числа 18 смертей 14 (77,7%) считались прямым результатом инфекции SARS-CoV-2. Эти выводы подтверждаются и данными регистра ЭДТА [14, с. 1540–1548], где особенно подчеркивается очень высокая смертность в 44,3 процента из-за COVID-19 в группе пациентов с трансплантацией почки старше или равной 75 годам. Это представляет собой 1,28- кратное увеличение смертности по сравнению с соответствующей диализной когортой, что делает пациентов с трансплантацией почки особенно уязвимой популяцией, предположительно из-за основного заболевания почек и множественных сопутствующих заболеваний. Однако, помимо повышенной смертности, инфекция COVID-19 у пациентов с трансплантацией почки, по-видимому, также имеет другие функциональные эффекты, о чем свидетельствуют многочисленные опубликованные клинические случаи [15, 16].

Морфологические изменения почек и патофизиология поражения почек при COVID-19

Специфические изменения или патогномоничные морфологические поражения, как при других вирусных заболеваниях, например, диффузный интерстициальный отек и интерстициальные экстравазации эритроцитов в области соединения коры и костного мозга при хантавирусной нефропатии или характерные включения ядерных вирусов, как при полиоме и цитомегаловирусной инфекции, отсутствуют или имеют до настоящего времени не было описано при инфекции SARS-CoV-2 [17]. В опубликованных к настоящему времени исследованиях, а также в наших наблюдениях преобладающими гистологическими признаками являются острые повреждения эпителия канальцев различной степени с расширенными канальцами, уплощенными или вакуолизированными эпителиальными клетками и утолщенным материалом в просвете канальцев. Су и др. [18] исследовали почечную ткань 26 пациентов с COVID-19, у 9 из которых были клинические признаки поражения почек. Основными находками при световой микроскопии были острое повреждение проксимальных канальцев с повышенной вакуолизацией вплоть до некроза и скоплениями эритроцитов в гломерулярных и перитубулярных капиллярах, при этом в нескольких случаях также были обнаружены пигментированные цилиндры. В исследовании вскрытия Menter et al. [19] были проанализированы почки 18 умерших пациентов с COVID-19, и в качестве наиболее частых находок также было описано острое повреждение канальцев с расширенными просветами, уплощенным эпителием и интерстициальным отеком. У трех пациентов также были обнаружены небольшие фибриновые тромбы в капиллярах клубочков, что согласуется с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС-синдром), что также описано в контексте поражения легких при COVID-19. Кровотечение, воспалительные сосудистые изменения или интерстициальный нефрит не наблюдались ни в одном из исследований, но это не исключает патофизиологического участия воспалительных процессов, таких как повышение активности цитокинов или комплемента. Однако эти факторы трудно продемонстрировать конкретно в тканях.

Недавно в международных нефрологических журналах появилось несколько статей, посвященных аутопсии ипочкарезультаты биопсии у пациентов с положительным результатом на SARS-CoV-2 [20–22]. Также в этих исследованиях было обнаружено острое повреждение эпителия канальцев, но характерные вирусные частицы не были обнаружены в большинстве исследований, что позволяет предположить косвенную причину ОПП. В недавно опубликованном исследовании Werion и коллеги [23] обследовали 49 госпитализированных пациентов и обнаружили специфическую дисфункцию проксимальных канальцев в подгруппе без какого-либо предшествующего заболевания. Структурно повреждение канальцев было обнаружено с потерей щеточной каймы, острым некрозом канальцев, внутриканальцевым детритом и снижением экспрессии рецептора эндоцитоза мегалина в щеточной кайме. Электронная микроскопия выявила вирусоподобные частицы в вакуолях или цистернах эндоплазматического ретикулума (ЭР).

Обсуждение современных парадигм патофизиологии и лечения ОПП при COVID-19 было опубликовано Ronco и Reis [24]. Помимо прямой вирусной атаки местныхпочкаклетки через рецептор ACE2, играют роль несколько косвенных факторов, что связано со вторичным повреждением почек. Например, очень частое поражение легких при COVID-19 может привести к снижению насыщения крови кислородом и, следовательно, к ишемическому повреждению, особенно очень энергозависимых проксимальных канальцев. Кроме того, можно предположить вирус-индуцированную активацию системы комплемента, которая системно или локально в почках приводит к воспалению и повреждению клеток за счет высвобождения медиаторов, таких как цитокины [25]. Такая активация комплемента может также увеличивать повреждение других органов и способствовать гиперкоагулопатии, которая может привести к артериальным фибриновым тромбам и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС-синдрому), что приводит к снижению почечной перфузии (рис. 1b). Артериальные тромбы в легочных сосудах приводят к повышению легочного сопротивления и перенапряжению правых отделов сердца, что, в свою очередь, способствует ОПП в гипооксигенированной крови. Кроме того, в почках также описана патофизиологическая роль так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) в нарушении микроциркуляции при тяжелом течении COVID-19 [26]. У пациентов с COVID-19 наблюдается активация и дегрануляция нейтрофильных гранулоцитов в крови и повышенное образование НЭО, которые, в свою очередь, могут полностью или частично закупоривать кровеносные сосуды и приводить к повреждению тканей. Недавно такие изменения были продемонстрированы и в почках умерших пациентов с COVID-19 [26]. В другой недавней статье Schulte-Schrepping et al. [27] из Немецкой инициативы COVID-19 OMICS (DeCOI) также указывает на важную патофизиологическую роль дисфункциональных нейтрофильных гранулоцитов или дисрегуляции иммунного ответа при инфекции COVID-19, что также может объяснить, почему пациенты с сопутствующими заболеваниями такие как сахарный диабет и ослабленная иммунная компетентность, имеют повышенный риск смертности.

Кроме того, сообщается о возможной связи между гломерулярной протеинурией и инфекцией SARS-CoV-2, а также о возможной связи с почечным генотипом APOL1 высокого риска [28]. Эти и другие выводы также обобщены в обзорной статье [29, 30].

Диагностика возбудителя SARS-CoV-2 на ткани фиксированной почки

РНК SARS-CoV-2 может быть обнаружена впочкаткани и, по-видимому, в настоящее время является наиболее чувствительным и специфичным методом обнаружения вирусов. С одной стороны, можно использовать метод на основе ПЦР. После выделения РНК из ткани (свежей или фиксированной формалином и залитой парафином) специфические последовательности РНК SARS-CoV-2 обнаруживаются в реакции ПЦР, аналогичной тесту мазка. Этот метод особенно хорошо подходит для высокой пропускной способности и подтверждения инфекции. С другой стороны, вирусная РНК может быть обнаружена непосредственно в срезе ткани с помощью гибридизации in situ (ISH). Для этого используют комплементарные зонды, которые специфически связываются с вирусной РНК. Это связывание можно визуализировать с помощью флуоресцентных (FISH) или хромогенных (CISH) красителей [15, 16]. Этот метод несколько сложнее, но предлагает клеточно-специфический анализ локализации вируса. Также можно анализировать другие гены (или белки) параллельно в той же клетке, например, вирусный рецептор ACE2, используя двойной или множественный ISH (рис. 1а). С помощью этих методов удалось показать, что РНК SARS-CoV-2 обнаруживается не только в легких, но и в меньшей степени в различных других органах, включая почки. Недавно опубликованная статья сравнила методы обнаружения вируса на керосиновом материале и показала, что обнаружение вируса in situ как на уровне РНК, так и на уровне белка обычно сложнее в почках, чем в легких [31]. В исследовании вскрытия Braun et al. [32], обнаружение РНК SARS-CoV-2 в почках было успешным у 60 процентов (38/63) пациентов. Это открытие было связано с более старшим возрастом, большим количеством сопутствующих заболеваний и сокращенной выживаемостью пациентов.

Следует также упомянуть ультраструктурное исследование с помощью электронной микроскопии (ЭМ) для выявления вируса SARS-CoV-2.

ЭМ используется в качестве стандартного метода в невропатологии (и сердечной патологии) для обнаружения или подтверждения вирусной инфекции, такой как ЦМВ или полиомавирус. Хотя ультраструктурное обнаружение SARS-CoV-2 в тканях человека, и особенно в материале вскрытия, далеко не тривиально, ЭМ, а также более специфические методы, такие как ЭМ иммунозолота или корреляционная световая микроскопия ЭМ (CLEM), имеют возможную диагностическую ценность. [33]. Красиво иллюстрированные исследования Roufosse et al. [34] и Hopfer et al. [35] комментируют проблемы обнаружения вирусов с помощью ЭМ и указывают на различные артефакты, которые могут имитировать вирусные частицы. Таким образом, требуется осторожность при использовании электронной микроскопии для обнаружения вирусов или интерпретации электронно-микроскопических изображений и результатов, поскольку существует множество ловушек и структур, которые очень похожи на вирусные частицы. Более подробное обсуждение методов обнаружения также можно найти в другой статье по этому спецвыпуску.

Наконец, следует упомянуть, что в дополнение к только что упомянутым методам и техническим аспектам, которые могут быть подвержены артефактам, по-прежнему необходимо критически оценивать имеющиеся в настоящее время данные о COVID-19 и почках. Большинство из них были получены за очень короткое время, быстро опубликованы и, по крайней мере, в некоторых случаях, по-видимому, без тщательного рецензирования. Остается открытым вопрос, какие из этих знаний выдержат критическую проверку в большем числе случаев или при соответствующем контроле.

Практические выводы 4 При тяжелом течении инфекции вирусом SARS-CoV-2 почечная дисфункция и острая почечная недостаточность часто возникают у пациентов со здоровыми почками и особенно у пациентов спочказаболевание с уже имеющимся хроническим поражением.

- Острая почечная недостаточность гистоморфологически характеризуется выраженным диффузным острым поражением канальцев.

- То, как возникает острый компонент почечной недостаточности, еще полностью не выяснено в деталях, но предположительно имеет многофакторную этиологию. Оба прямых вирусных эффекта через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (рецептор ACE2), присутствующий во многихпочкаклетки и косвенные эффекты, такие как нарушение перфузии или активация цитокинов и комплемента, могут играть роль.

В отличие от других поражений почек при системной вирусной инфекции, SARS CoV-2 не вызывает острого интерстициального нефрита, опосредованного Т-клетками, и сообщалось о неспецифических гломерулонефритах.

Соблюдение этических норм Конфликт интересов. К. Аманн, П. Бур, Т. Вих, Дж. Сингх, Э. Фонбрунн, А. Кнёлль, М. Херманн, М. Бюттнер Херольд, К. Даниэль и А. Хартманн заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

использованная литература

1. Zhou P et al (2020) Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятным происхождением от летучих мышей. Природа 579 (7798): 270–273

2. Gheblawi M et al (2020)Ангиотензинпревращающий фермент 2: рецептор SARS-coV-2 и регулятор ренин-ангиотензиновой системы: празднование 20-летия открытия ACE2. Циркуляр рез. 126 (10): 1456–1474.

3. Гупта А. и др. (2020) Внелегочные проявления COVID-19. NatMed26 (7): 1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: определение стадии нового заболевания. Раковая ячейка 38 (5): 594–597

5. Wichmann D et al (2020) Результаты вскрытия и венозная тромбоэмболия у пациентов с COVID- 19: проспективное когортное исследование. Энн Интерн Мед 173 (4): 268–277

6. Zou L et al (2020) Вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в образцах верхних дыхательных путей инфицированных пациентов. N Engl J Med382 (12): 1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) Мультиорганный и почечный тропизм SARS-coV-2. N Engl J Med 383 (6): 590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Органоспецифические проявления инфекции COVID-19. Клиника Экс Мед.

9. Allison SJ (2020) Инфекция SARS-CoV-2 почечных органоидов предотвращена с помощью растворимого человеческого ACE2. Нат Рев Нефрол 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Характеристика острого повреждения почек у пациентов в критическом состоянии с тяжелой коронавирусной болезнью 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020) Представление характеристик, сопутствующих заболеваний и результатов госпитализации с COVID-19 в районе Нью-Йорка. ДЖАМА 323 (20): 2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет 395 (10229): 1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Заболевание почек связано с внутрибольничной смертью пациентов с COVID-19. KidneyInt97 (5): 829–838

14. Jager KJ et al (2020). Результаты реестра ERA-EDTA указывают на высокую смертность от COVID-19 у диализных пациентов и реципиентов почечного трансплантата в Европе. Kidney Int 98 (6): 1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020)Инфильтрация аллотрансплантата и менингоэнцефалит, вызванный SARS-CoV-2, у реципиента трансплантата поджелудочной железы и почки. Am J Transplant20 (11): 3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Уроки для клинического нефролога: рецидив нефротического синдрома, вызванного SARS-CoV-2. Дж. Нефрол 33 (6): 1369–1372.

17. Remmelink M et al (2020) Неспецифические посмертные данные, несмотря на полиорганное распространение вируса у пациентов с COVID-19. критический 24(1):495

18. Su H et al (2020)Гистопатологический анализ почек 26 результатов вскрытия пациентов с COVID-19.

19 в Китае. Kidney Int 98 (1): 219–227.

19. Menter T et al (2020). Посмертное исследование пациентов с COVID-19 выявило диффузное альвеолярное повреждение с выраженным застоем капилляров и разнообразными изменениями в легких и других органах, свидетельствующими о сосудистой дисфункции. Гистопатология 77 (2): 198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Посмертные данные патологии почек у пациентов с COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020)Гистопатологические и ультраструктурные данные в посмертном материале биопсии почки у 12 пациентов с ОПП и COVID-19. JAmSocNephrol 31 (9): 1944–1947

22. Sharma P et al (2020) COVID-ассоциированное-19-поражение почек: серия случаев результатов биопсии почек. J Am SocNephrol 31 (9): 1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 вызывает специфическую дисфункцию проксимальных канальцев почек. Почки Int98 (5): 1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020)Поражение почек при COVID-19 и обоснование экстракорпоральной терапии. NatRev Нефрол 16 (6): 308–310.

25. Risitano AM et al (2020) Комплемент как мишень при COVID-19? NatRev Immunol 20 (6): 343–344

26. Leppkes M et al (2020) Окклюзия сосудов нейтрофильными внеклеточными ловушками при COVID-19. ЭБиоМедицина 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Тяжелая форма COVID- 19 характеризуется нарушением регуляции компартмента миелоидных клеток. Ячейка 182 (6): 1419–1440.e23