Перекрестные помехи между различными путями восстановления ДНК способствуют нейродегенеративным заболеваниям. Часть 2

3.2. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, от которого страдает 1% населения старше 60 лет во всем мире. Заболевание характеризуется асимметричной брадикинезией, ригидностью, тремором покоя и постуральной нестабильностью.

Болезнь Паркинсона – распространенное неврологическое заболевание, характеризующееся двигательными нарушениями и тремором. Однако по мере прогрессирования заболевания могут также ухудшаться когнитивные способности и память пациентов. Хотя эти проблемы могут усложнить жизнь пациентов, позитивный настрой и правильное лечение могут облегчить состояние и улучшить качество жизни пациентов.

Хотя болезнь Паркинсона влияет на память и способность к обучению пациентов, это не означает, что они не могут поддерживать и улучшать свою память. Исследования показали, что люди с болезнью Паркинсона могут улучшить свою память, используя некоторые полезные приемы и методы.

Например, пациенты могут улучшить свою память посредством целенаправленных тренировок. Это включает в себя соблюдение регулярного графика, тренировку памяти и общение с другими людьми для расширения социальных сетей. Кроме того, пациенты могут также использовать некоторые вспомогательные средства памяти, такие как календари, заметки или будильники, чтобы помочь им запомнить важные вещи.

В дополнение к этим методам некоторые привычки здорового образа жизни могут помочь пациентам улучшить свои когнитивные способности и память. Например, достаточно спать, правильно питаться, умеренно заниматься спортом и избегать чрезмерного использования электронных устройств.

Самое главное, люди с болезнью Паркинсона должны сохранять оптимистичный настрой. Им следует обращаться за помощью и поддержкой, включая семью, друзей и медицинских работников. При позитивном настрое и правильном подходе люди с болезнью Паркинсона могут продолжать сохранять позитивный настрой и жить более полноценной жизнью. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе обладает антиоксидантным, противовоспалительным и антивозрастным действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье мозга. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Кардинальные патологические особенности БП включают прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SN), агрегацию -синуклеина (-SYN) и образование телец Леви в области среднего мозга. Как и БА, БП представляет собой многофакторное заболевание, вызываемое как экологическими, так и генетическими факторами. Семейная БП связана с мутациями в LRRK2, PARK7, PINK1 или SNCA [81,82].

Поскольку окислительный стресс и митохондриальная дисфункция являются характерными особенностями БП, основное внимание уделялось изучению нейропротекторных свойств репарации митохондриальной ДНК.

Действительно, недавние генетические данные показали, что на уровне путей варианты генов, участвующих в поддержании мтДНК, могут быть обогащены у пациентов с БП [83]. Роль репарации ядерной ДНК менее изучена, но повышенные уровни 8-oxoG, SSBs и DSBs были обнаружены как в посмертном мозге человека с БП, так и на моделях БП крыс [84–86].

Мышегетерозиготные по делеции гена NER Ercc1, который участвует только в репарации ядерной ДНК, имели повышенные уровни фосфорилированных фокусов -SYN, H2AX в полосатом теле и развили тяжелую PD-подобную патологию после введения MPTP [87].

Эти данные подтверждают, что механизм репарации ядерной ДНК играет роль в патологии БП, но задействованные механизмы остаются неясными. ДНК-гликозилазы BER OGG1, MTH,1 и MUTY1 высоко экспрессируются в SN и связанных с ними дофаминергических нейронах в головном мозге с БП [88–90]. Соответственно, мыши с нокаутом Ogg1 демонстрировали поведенческие дефекты и повышенные уровни 8-oxoG [90,91].

Прямая функциональная связь между генами предрасположенности к БП и BER предполагается на основании наблюдения, что паркинубиквитинирует апуриновую/апиримидиновую эндонуклеазу 1 (APE1) в условиях стресса. Более того, мутации в PRKN отменяют убиквитинирование APE1, что приводит к сверхактивации APE1 и образованию SSBs [92]. Повышенные уровни AP-сайтов были обнаружены в мтДНК в черных дофаминергических нейронах пациентов с БП [93].

Было высказано предположение, что полиморфизмы в APE1 и OGG1 увеличивают риск БП [94,95], но последовательно не обнаруживается, что индивидуальный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в генах BER связан с риском БП в разных когортах [96,97].

Однако повышенные уровни патологического -SYN коррелировали с повышенными уровнями PARP1 и PARилированием в головном мозге и спинномозговой жидкости пациентов с БП, поддерживая активацию клеточных ответов на SSB.

Интересно, что ядерный -SYN может связывать ДНК и белки DDR [98], а повышенное PARилирование, как было показано, способствует патологическим агрегатам -SYN [99].

В совокупности появляются доказательства прямой функциональной связи между DDR ​​и -SYN, что указывает на потенциальную роль NuclearDDR в протеотоксичности при БП.

3.3. Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — дегенеративное заболевание двигательных нейронов, возникающее у взрослых, поражающее моторную кору, ствол головного мозга и спинной мозг, приводящее к прогрессирующему параличу и, в конечном итоге, к смерти [100].

БАС считается, прежде всего, спорадическим заболеванием, однако около 10% случаев БАС являются семейными [101]. В настоящее время с АЛС связано более 40 генов, и большинство случаев, как семейных (fALS), так и спорадических (sALS), вызваны мутациями в четырех генах: C9ORF72, SOD1, TARDBP и FUS/TLS [102,103].

Более 30 лет назад была выдвинута гипотеза, предполагающая, что накопление аномальной ДНК является основным нарушением при БАС [104]. Позже это было подтверждено многими исследованиями, показывающими сайты AP, SSB ДНК и накопление 8-oxoG в больных мотонейронах человека [105,106], что дополнительно подтверждает, что дефектный DDR участвует в БАС.

Дефекты в SOD1, первом обнаруженном гене АЛС, который действует как поглотитель свободных радикалов, связывают окислительное повреждение с АЛС [107]. Активация нескольких ключевых белков, которые функционируют при распознавании повреждений ДНК, например, ATM, была показана в мотонейронах БАС человека с мутациями SOD1, что указывает на накопление повреждений ДНК в нейронах с дефицитом SOD1 [105].

Секвенирование всего экзома выявило NIMA-родственную киназу 1 (NEK1) как еще один ген, связанный с БАС. NEK1 участвует в контроле контрольных точек клеточного цикла [108] и способствует DDR независимо от ATM и ATR [109]. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) и дифференцированные мотонейроны, несущие мутации NEK1, демонстрируют нарушение регуляции механизма DDR и повышенное повреждение ДНК [110].

APE1 и OGG1 активируются в головном мозге ALS [111] и трансгенных мышах SOD1 мотонейронов спинного мозга, соответственно, что указывает на повышенное повреждение окислительных оснований ДНК [112].

Гипометилирование промоторных областей APE1 и OGG1 недавно было описано при БАС [105]. Авторы предположили, что гипометилирование может представлять собой компенсаторную активацию этих генов BER в уязвимых нейронах БАС, чтобы справиться с окислительным стрессом. Интересно, что два РНК/ДНК-связывающих белка, кодируемые патогенными генами БАС, TARDBP и FUS/TLS, участвуют в ответной реакции на повреждение ДНК.

Митра и др. продемонстрировали накопление DSB и снижение рекрутирования комплекса XRCC4-XLFDNA лигазы 4 (LIG4) в сайтах DSB, что указывает на ослабление NHEJ в мотонейронах, истощенных TDP-43(кодируемом TARDBP).

Более того, авторы продемонстрировали, что TDP-43 действует как каркас, облегчая рекрутирование комплекса XRCC4/LIG4 в DSB [113]. Недавние исследования показали, что FUS рекрутируется в DSB и напрямую взаимодействует с PARP1 [114,115].

Более того, взаимодействие между FUS и деацетилазой гистонов 1 (HDAC1) способствует развитию NHEJ [116,117]. Неканонический механизм трансляции приводит к образованию пяти белков с дипептидными повторами (DPR) из гена C9ORF72 с расширенным гексануклеотидным повтором.

Недавнее исследование показало, что среди пяти DPR пролин-аргинин (PR), глицин-аргинин (GR) и глицин-аланин (GA) являются наиболее нейротоксичными и снижают эффективность NHEJ, одноцепочечного отжига и микрогомологического соединения концов. (ММЕЖ) [118].

Последовательно повышенные уровни нескольких маркеров DDR (H2AX, фосфорилированного ATM, расщепленного PARP1 и 53BP1) наблюдались в мотонейронах спинного мозга пациентов с C9ORF72 БАС [119].

В совокупности эти исследования предполагают, что в патогенезе NDD участвуют несколько путей репарации ДНК; однако точные молекулярные механизмы, с помощью которых реакции на геномный стресс способствуют нейродегенерации, до сих пор неясны.

4. Взаимосвязь между РДР и возрастными нейродегенеративными заболеваниями

Из вышеизложенного становится ясно, что нарушение РДР может прямо или косвенно способствовать различным НДР. Более того, отдельные белки DDR могут участвовать более чем в одном NDD (рис. 2). Сообщается о нарушении регуляции, дисфункции или инактивации АТМ при АД и БП.

Используя модель мухи, Петерсен и др. показали, что даже небольшое снижение активности АТМ-киназы вызывает нейродегенеративные явления [120]. Снижение уровней и активности АТМ было показано в нейронах гиппокампа и лобной коры мозга при болезни Альцгеймера, а также у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера [72].

О нарушении регуляции передачи сигналов АТМ также сообщалось при БГ, где, в отличие от БА или АТ, повышенная или постоянная активация передачи сигналов АТМ коррелировала с прогрессированием заболевания [121,122].

В модели БП на грызунах -синуклеинопатия приводила к усилению регуляции H2AX, 53BP1 и фосфорилированию ATM в нейронах [87,123], что позволяет предположить, что DSB может способствовать нейродегенерации DA в стареющем мозге.

Белок репарации DSB BRCA1 влиял на когнитивную функцию у трансгенных мышей AD с трансгенным человеческим белком-предшественником амилоида (hAPP), у которых нокдаун, опосредованный малой шпилечной РНК, сопровождался снижением памяти и способности к обучению [73].

В посмертных мозгах с AD гипометилирование области промотора BRCA1 сопровождалось усилением экспрессии и цитозольной неправильной локализацией BRCA1 [124].

При БА экспрессия BRCA1 повышалась, возможно, вследствие накопления окислительных повреждений ДНК вследствие А-индуцированного образования АФК [125]. Однако в этом случае усиление регуляции BRCA1 не привело к увеличению емкости DDR, поскольку BRCA1 оставался дисфункциональным и коагрегировался с TAU в крайне нерастворимой форме, что делало его недоступным для репарации ДНК [124,126–128].

Следовательно, повышенная экспрессия не всегда приводит к увеличению способности к репарации, но предполагается, что BRCA1 может функционировать при болезни Альцгеймера по двойному механизму: хотя он может вызывать аномальное убиквитинирование и субклеточное распределение пресенилина 1 (PS1) и тем самым влиять на процессинг А, он также может индуцировать проапоптотическую передачу сигналов [128].

Следовательно, новые данные свидетельствуют о прямой функциональной связи между DDR ​​и центральными патогенными компонентами и при БА. Так ли это при БАС, еще предстоит определить, но транскриптомное профилирование показывает, что BRCA1 высоко экспрессируется в микроглии пациентов с БАС [129].

У мышей с дефицитом ферментов репарации NHEJ LIG4 и XRCC4, а также Ku70 и Ku80 наблюдается апоптоз постмитотических нейронов [130].

Аномальная экспрессия ДНК-PK была зарегистрирована при AD. Снижение активности NHEJ в кортикальных нейронах и корковых экстрактах мозга при болезни Альцгеймера было приписано более низким уровням белка DNA-PK и его регуляторной субъединицы Ku80 [131,132]. Агрегаты ингибируют активность DNA-PK в клетках PC12, дифференцированных фактором роста нервов, путем снижения экспрессии DNA-PKcs ROS-зависимым образом [133].

А может проникать в ядро ​​клеток PC12 и подавлять экспрессию ДНК-PKcs посредством механизма, независимого от окислительного стресса, что указывает на то, что сам А может ослаблять активность ДНК-PKcs и, следовательно, снижать емкость NHEJ.

Как упоминалось выше, дефицит ДНК-РК также приводит к СМА [55]. PARP1 активируется SSB для синтеза полимеров поли-АДФ-рибозы (PAR) в поврежденном сайте [134–139].

Конститутивная активация PARP1 может истощать внутриклеточные уровни НАД+, что может влиять на митохондриальный гомеостаз, продукцию АФК, репарацию ДНК и гибель клеток [140–142]. Корреляция между активацией PARP1 и AD была показана на моделях человеческого мозга AD и мышиных моделях AD [143–146]. Кроме того, было показано, что у мышей, получавших MPTP, наблюдается активация PARP1 [147].

Механистическая связь между активацией PARP1 и нейродегенерацией была подтверждена мышами Parp1-/-, устойчивыми к токсическому воздействию MPTP [147]. У пациентов с БАС в спинном мозге сообщалось о PARP1-опосредованной, каспазо-независимой запрограммированной гибели двигательных нейронов через партанатоз [148–150]. Таким образом, PARP1 выступает в качестве одного из центральных белков DDR, участвующих в большинстве НДД (рис. 2).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что PARP1-опосредованные патологии AD и PD могут быть результатом нескольких клеточных путей: (i) биоэнергетического дефицита вследствие истощения НАД+; (ii) активации апоптоза посредством взаимодействия с опухолевым супрессором и апоптотическими генами, такими как TP53 и BCL2. ; (iii) индукция партанатоса; и (iv) перестройка транскрипции посредством модуляции транскрипционных факторов [145].

Причинная роль активации PARP1 в патогенезе NDD дополнительно подтверждается исследованиями, в которых ингибирование PARP1 и увеличение NAD+- предотвращали дегенерацию нейронов на животных моделях БП [99,151]. На основании этого добавление никотинамидрибозида было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при НДР [151].

5. Перекрестные помехи между DDR ​​и другими клеточными процессами, о нарушении которых известно в NDD.

Из вышеизложенного очевидно, что дефекты в белках репарации ДНК могут способствовать инициации и прогрессированию более чем одного NDD. В этом разделе мы опишем некоторые объединяющие механизмы, наблюдаемые в различных NDD, и предоставим доказательства их взаимодействия с механизмом DDR (рис. 3).

Рисунок 3. Перекрестные помехи между различными клеточными механизмами, участвующими в различных NDD. На рисунке показаны перекрестные помехи между DDR ​​и другими клеточными процессами, которые, как известно, нарушаются при различных NDD. Создано Эллен Тенстад @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com