Дезоксихолевая кислота и риск сердечно-сосудистых событий, ТХБП и смертности при ХБП: исследование CRIC Ⅱ
Nov 03, 2023
РЕЗУЛЬТАТЫ Исходные характеристики
Среди 3147 участников с уровнями DCA натощак во время последующего визита 1-года, который был исходным визитом для текущего анализа, средний возраст составлял 59 ± 11 лет, 45,3% составляли женщины, 4{{11} }.6% были афроамериканцами, а 48,0% страдали диабетом (таблица S1). Средняя оценкаскорость клубочковой фильтрациисоставила 42,5±16,0 мл/мин/1,73 м2. Некоторые характеристики участников варьировались в зависимости от квартиля DCA (таблица 1).
Рисунок 1. Скорректированные коэффициенты риска для атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности, ТХБП и смертности в зависимости от уровней DCA. Скорректированные коэффициенты риска с 95% ДИ для (A) атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, (B) событий сердечной недостаточности, (C) ТХБП и (D) смертности в соответствии с уровнями DCA. Кривая над контрольной линией шкалы Y, равной 1.0, является статистически значимой. Модели были скорректированы с учетом ковариат в модели 4, включая возраст, пол, афроамериканскую расу, латиноамериканскую этническую принадлежность, рСКФ, log белка в моче, диабет, САД, количество антигипертензивных препаратов, курение в настоящее время, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, общий холестерин, использование статинов. , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, фосфат, кальций и альбумин. Значения DCA на оси x были обратно преобразованы на 1 стандартное отклонение логарифмически преобразованных значений DCA. График коврика внизу рисунков отображает количество измерений. Сокращения: СРБ, С-реактивный белок; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; DCA, дезоксихолевая кислота; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации; ЕСКД, терминальная стадия болезни почек; FGF23, фактор роста фибробластов 23; IL-6, интерлейкин 6; ПТГ, паратиреоидный гормон; САД, систолическое артериальное давление; SD, стандартное отклонение.
НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТРАВЯНУЮ ФОРМУЛУ ЦИСТАНША ДЛЯ ПОЧЕК
Более высокие уровни DCA были связаны с возрастом. меньший процент участников из числа афроамериканцев, меньшее использование статинов и более высокая расчетная скорость клубочковой фильтрации. Более высокие уровни альбумина, более высокие уровни интерлейкина-6 и более низкие уровни фактора роста фибробластов-23. Не было выявлено значимой связи квартилей DCA с полом, курением в настоящее время, индексом массы тела, систолическим артериальным давлением, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, общим холестерином, количеством лекарств от артериального давления, белком в моче, кальцием или С-реактивным белком, фосфатом, паратиреоидным гормоном. . Диетический белок и жир также не были значимо связаны с уровнями DCA (таблица S2). После многовариантной корректировки регрессионной модели Тобита двумя переменными, наиболее сильно связанными с более высокими уровнями DCA, были возраст и неиспользование статинов (таблица S4).
Связь уровня DCA натощак с выявленными атеросклеротическими явлениями и событиями сердечной недостаточности
Связь DCA со всеми исходами была нелинейной (рис. 1). В таблице 2 показаны связи между DCA и событиями атеросклеротического поражения и сердечной недостаточности. В группе с уровнем ДКА ниже медианы (68,45 нг/мл) наблюдались (16,6%) атеросклеротические события со средним сроком наблюдения 6,9 года. Среди лиц с уровнем DCA выше медианного наблюдался 251 (16,0%) атеросклеротический случай со средним сроком наблюдения 6,7 года. В обеих группах уровни DCA не были связаны с атеросклеротическими явлениями в нескорректированном анализе или скорректированных моделях (ОР 0,88 и 95% ДИ, 0.56-1.4{{25) }} для модели 4 с DCA ниже медианы; HR, 1,52 и 95% ДИ, 0.74 3.12 для модели 4 с DCA выше медианы; рис. 1A). При анализе сердечной недостаточности было зарегистрировано 303 (19,3%) события у пациентов со значениями DCA ниже медианы со средним временем наблюдения 7,1 года. Среди лиц со значениями DCA выше медианы было 272 (17,3%) случая сердечной недостаточности со средним сроком наблюдения 7,0 лет. Аналогичным образом, не было выявлено связи между значениями DCA и событиями сердечной недостаточности в нескорректированном и скорректированном анализе (HR, 0,82 и 95% ДИ, 0,54-1,27 в модели 4 с DCA ниже медиана; ОР, 1,22 и 95% ДИ, 0,63- 2,38 в модели 4 с DCA выше медианы; рис. 1B).
Связь уровня DCA натощак с ТХПН. В таблице 2 показана связь уровня DCA натощак с прогрессированием ТХПН. Среди участников с исходным уровнем DCA ниже медианного произошло 456 (29,0%) событий со средним временем наблюдения 6,9 года. В этой популяции с уровнями DCA ниже медианы уровни DCA, близкие к медианному значению, были связаны с более низким риском прогрессирования ТХБП (ОР, 0,58 и 95% ДИ, {{10} }.41-0.81 в нескорректированном анализе; HR, 0.62 и 95% ДИ, {{20}}.44- 0.88 в модели 1) . Однако эта связь больше не была значимой после поправки на факторы риска ХБП и ССЗ (ОР, 0,98 и 95% ДИ, 0,68-1,40 в модели 4, рис. 1C).
Среди лиц со значениями DCA выше медианы произошло 373 (23,7%) события со средним сроком наблюдения 7,0 лет. В нескорректированном анализе и модели 1 не было выявлено значимой связи между DCA и ЕСКД. Однако после поправки на факторы риска ХБП и ССЗ связь стала значимой. Корректировка костных и минеральных факторов в модели 4 также усилила эту связь (ОР 2,67 и 95% ДИ 1,51-4,74 в модели 4).
Связь уровня DCA натощак со смертностью от всех причин. В таблице 2 показана связь DCA со смертностью от всех причин. Среди лиц со значениями DCA ниже медианы было зарегистрировано 408 (25,9%) общих смертей со средним сроком наблюдения 8,1 года. Низкие значения DCA не были связаны со смертностью от всех причин в нескорректированном анализе или в любой из скорректированных моделей (ОР, 1,00 и 95% ДИ, 0,70-1,43 в модели 4, Рис. 1D).
Среди лиц со значениями DCA выше медианы зарегистрировано 411 (26,1%) случаев смерти со средним сроком наблюдения 7,9 года. Высокие уровни DCA были значимо связаны со смертностью от всех причин в нескорректированном анализе и всех дополнительных моделях, независимо от демографических данных, почечных факторов риска, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, маркеров воспаления и маркеров минерального метаболизма (ОР, 2,13 и 95% ДИ , 1.25-3.64 в модели 4). Мы также исследовали возраст выборки DCA на клинические результаты. Мы обнаружили, что поправка на возраст выборки DCA не оказала существенного влияния на связь между DCA и атеросклеротическими событиями, событиями сердечной недостаточности, ТХБП или смертностью (модель 5 в Таблице S3). ОБСУЖДЕНИЕ Наше исследование показало, что у 3147 участников со стадией ХБП 2-4 связь между уровнями DCA и сердечной недостаточностью и атеросклеротическими событиями, прогрессированием до ТХБП и смертностью была нелинейной. В моделях с многофакторной поправкой уровни DCA выше медианы были независимо связаны с ТХБП и смертностью от всех причин, тогда как уровни ниже медианы не были связаны с клиническими исходами после корректировки. Наши результаты, которые потребуют проверки в будущих исследованиях, подтверждают новые данные о комплексном воздействии желчных кислот на здоровье человека.
Желчные кислоты в первую очередь помогают пищеварению, хотя растет признание их многочисленных эффектов на организм. Первичные желчные кислоты, такие как желчная кислота, образуются из предшественников холестерина в печени и выводятся в кишечник, помогая перевариванию липидов, где часть метаболизируется кишечными бактериями во вторичные желчные кислоты, такие как DCA. Большинство желчных кислот реабсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки и возвращается в печень в составе энтерогепатической циркуляции. Однако в системном кровообращении сохраняется низкий уровень. Считается, что многие факторы изменяют уровень и состав желчных кислот, включая диету, лекарства и микробиом кишечника.6,28,29 «Западная» диета с высоким содержанием жиров и употребление алкоголя могут повышать уровень DCA.30,31 ХБП может также изменяют уровень желчных кислот. Предыдущие исследования показали, что у людей с ХБП общее количество желчных кислот выше, чем у людей без ХБП, а также повышенное соотношение DCA и желчной кислоты.3,8,9 Мы обнаружили, что среди людей со стадиями ХБП 2-4 повышены уровни DCA. были наиболее тесно связаны с увеличением возраста и неиспользованием статинов после многовариантной корректировки. Статины конкурентно ингибируют активность 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы, лимитирующей стадию синтеза холестерина, что приводит к снижению концентрации холестерина в клетках.32 Желчные кислоты образуются из предшественников холестерина; таким образом, снижение уровня холестерина может снизить синтез и количество желчных кислот. Влияние возраста на уровни DCA неясно, а в литературе имеются противоречивые сообщения.33,34 В отличие от предыдущих исследований, мы не обнаружили независимой связи между функцией почек и уровнями DCA.3,8,9 Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить уровни DCA по всему спектру функции почек.
В нашем исследовании уровни DCA были связаны с клиническими исходами по нелинейной или двухфазной схеме. Такое распределение предполагает, что умеренные концентрации DCA могут быть оптимальными, тогда как более высокие уровни могут иметь вредные последствия. Многие биологические молекулы демонстрируют эту двухфазную кривую зависимости от дозы.35,36 Для некоторых веществ для нормального функционирования необходим минимальный порог, однако высокие уровни вызывают токсичность, создавая средний диапазон идеального функционирования. Поскольку DCA и другие желчные кислоты, помимо своей роли в пищеварении, обладают гормоноподобными свойствами с системными физиологическими эффектами, мы предполагаем, что DCA может быть вредным при высоких уровнях, но некоторый уровень DCA выше минимального порога может быть полезным. Будущие исследования должны будут проверить эту гипотезу и дополнительно изучить оптимальный диапазон уровней DCA.
Предыдущие исследования, показавшие, что DCA связан как с полезными, так и с вредными последствиями для организма, подтверждают наше утверждение об оптимальном пороговом уровне DCA. DCA обладает моющими свойствами, которые способствуют перевариванию пищевых липидов, а также могут влиять на бислои клеточных липидов. Было показано, что DCA разрушает барьеры слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что приводит к повреждению клеток и воспалению.37 DCA также генерирует активные формы кислорода, вызывая повреждение ДНК и клеточный апоптоз, а также стимулирует выработку провоспалительных, прокальцинационных и протуморогенных факторов.10,11,38 ,39 Кроме того, исследования как на животных, так и на людях показывают, что повышенные уровни DCA могут способствовать кальцификации сосудов, что может ухудшить сердечно-сосудистые и почечные заболевания.3,14,40 Однако исследования также показывают, что DCA может оказывать благоприятное воздействие за счет активации его рецептор, фарсеноидный X-рецептор. Активация рецептора фарсеноида X снижает глюконеогенез, увеличивает гликолиз, индуцирует клиренс липопротеинов в печени и снижает синтез жирных кислот, что приводит к улучшению толерантности к глюкозе, чувствительности к инсулину и липидным профилям.41-44 Кроме того, в почках происходит активация рецептора фарнезоида X. было связано со снижением диабетической нефропатии и фиброза почек.45-47 Таким образом, при низких уровнях DCA снижение стимуляции фарсеноидных X-рецепторов может ухудшить метаболический синдром и заболевание почек, но при высоких уровнях DCA может вызвать повреждение клеток и кальцификацию сосудов и может ускорить прогрессирование ХБП. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения наших результатов и дальнейшего изучения точных механизмов полезного и вредного воздействия DCA на функцию почек.
В этом исследовании мы обнаружили, что повышенный уровень DCA был связан с более высоким риском смертности от всех причин, но не с атеросклеротическими событиями или сердечной недостаточностью. Две возможности могут согласовать эти разрозненные результаты. Во-первых, возможно, не существует истинной связи DCA с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и наши результаты о значительной связи DCA со смертностью позволяют предположить, что повышенный уровень DCA может способствовать смертности за счет механизмов, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний. Во-вторых, DCA может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но не с сердечной недостаточностью или атеросклеротическими явлениями. Пациенты с ХБП склонны к кальцификации медиальных артерий, которая связана с аритмиями и внезапной сердечной смертью вместо атеросклеротических событий или сердечной недостаточности.48,49 Необходимы будущие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть наши выводы.
Наше исследование имеет несколько сильных сторон. Мы использовали данные исследования CRIC, которое представляет собой большую проспективную группу разнообразных пациентов со стадиями ХБП 2-4. Учитывая длительный период наблюдения и большое количество участников в когорте, мы смогли оценить клинически значимые результаты, связанные с уровнями DCA. Исследование CRIC использует стандартизированные методы сбора данных, собирает множество переменных и оценивает клинические результаты. Мы также смогли измерить уровни DCA натощак у большинства участников исследования CRIC. Однако есть и ограничения. У нас нет продольных данных об уровнях DCA, и поэтому мы не знаем вариабельности DCA у каждого участника или того, как уровни DCA с течением времени влияют на клинические результаты. Мы не смогли измерить другие желчные кислоты и, следовательно, не смогли сделать выводы об общем пуле желчных кислот или соотношении желчных кислот. Мы смогли измерить только DCA в сыворотке, но не уровни DCA в моче или фекалиях, и поэтому можем иметь неполное представление о метаболизме DCA у пациентов. Нам не удалось измерить многие факторы, которые могут повлиять на уровень DCA, такие как заболевания печени, употребление алкоголя, микробиом кишечника, мальабсорбция жиров, некоторые лекарства или полноценное питание. Кроме того, причину смерти многих участников установить не удалось, а интересующие исходы, такие как внезапная сердечная смерть и аритмии, были недоступны.
В заключение, наше исследование показывает, что высокие уровни DCA связаны с риском ТХБП и смертности от всех причин у пациентов с ХБП. Хотя существует несколько возможных биологических механизмов, связывающих DCA с плохими клиническими исходами, еще многое неизвестно о DCA при заболеваниях почек. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения наших результатов и определения точной роли уровней DCA в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек, а также клинических эффектов у пациентов с ХБП.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ
Дополнительный файл (PDF) Рисунок S1: Исследуемая популяция, полученная на основе общей популяции исследования CRIC. Пункт S1: Дополнительные методы. Таблица S1: Характеристики всех участников исследования CRIC, посетивших визит в первый год, и участников, включенных в исследуемую группу. Таблица S2: Связь пищевого белка и жира с log-DCA. Таблица S3: Связь уровня DCA натощак с клиническими исходами с поправкой на возраст выборки. Таблица S4: Связи между предикторами log-DCA и DCA.
ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ
Исследователи исследования CRIC: Лоуренс Дж. Аппель, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, Гарольд И. Фельдман, доктор медицинских наук, MSCE, Алан С. Го, доктор медицинских наук, Цзян Хэ, доктор медицинских наук, доктор философии, Джеймс П. Лэш, доктор медицинских наук, Роберт Г. Нельсон, доктор медицинских наук, PhD, MS, Махбуб Рахман, доктор медицинских наук, Пандуранга С. Рао, доктор медицинских наук, Валлабх О. Шах, доктор философии, MS, Рэймонд Р. Таунсенд, доктор медицинских наук, и Марк Л. Унру, доктор медицинских наук, MS.
Полные имена и академические степени авторов: Ребекка Фрейзер, доктор медицинских наук, Сюань Цай, магистр наук, Юнгва Ли, доктор философии, Джошуа Д. Банди, доктор философии, магистр здравоохранения, Анна Йованович, доктор медицинских наук, Цзин Чен, доктор медицинских наук, магистр медицинских наук, магистр наук, Раджат Део, доктор медицинских наук , MTR, Джеймс П. Лэш, доктор медицинских наук, Аманда Хайр Андерсон, доктор философии, магистр здравоохранения, Алан С. Го, доктор медицинских наук, Гарольд И. Фельдман, доктор медицинских наук, MSCE, Тарик Шафи, MBBS, MHS, Юджин П. Ри, доктор медицинских наук, Макото Миядзаки , PhD, Мишель Чоншоль, доктор медицинских наук, и Тамара Исакова, доктор медицинских наук, от имени исследователей исследования CRIC.
Аффилированность авторов: Отделение нефрологии и гипертонии медицинского факультета (РФ, TI) и Центр трансляционного метаболизма и здоровья Института общественного здравоохранения и медицины (RF, XC, JL, TI), Медицинская школа Файнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс; Медицинский центр администрации ветеранов Джесси Брауна, Чикаго, Иллинойс (РФ); Департамент эпидемиологии, Школа общественного здравоохранения и тропической медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана (JDB, AHA); Отделение заболеваний почек и гипертонии, медицинский факультет, Медицинский кампус Аншутца Университета Колорадо, Аврора (AJ, MM, MC); Почечное отделение, Медицинская служба, Региональный медицинский центр для ветеранов Роки-Маунтин, Аврора, Колорадо (ЭйДжей); Отделение нефрологии и гипертонии, медицинский факультет, Медицинский факультет Университета Тулейн, Новый Орлеан, Луизиана (JC); Отделение кардиологии, отделение электрофизиологии, медицинский факультет, Медицинская школа Перельмана Пенсильванского университета, Филадельфия (RD); Отделение нефрологии медицинского факультета Университета Иллинойса, Чикаго (JPL); Отдел комплексных клинических исследований, Исследовательский отдел Северной Калифорнии Kaiser Permanente, Окленд, Калифорния (ASG); Отдел почечных электролитов и гипертонии, медицинский факультет, кафедра биостатистики, эпидемиологии и информатики и Центр клинической эпидемиологии и биостатистики, Медицинская школа Перельмана Пенсильванского университета, Филадельфия (HIF); Отделение нефрологии медицинского факультета Медицинского центра Университета Миссисипи, Джексон (TS); и отделение нефрологии медицинского факультета Массачусетской больницы общего профиля, Бостон (EPR).
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Саран Р., Робинсон Б., Эбботт К.С. и др. Годовой отчет системы данных о почках США за 2018 год: эпидемиология заболеваний почек в США.Am J Почки Дис. 2019;73(3)(приложение 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Фоли Р.Н., Мюррей А.М., Ли С. и др. Хроническая болезнь почек и риск сердечно-сосудистых заболеваний, замены почек и смерти среди населения США, участвующего в программе Medicare, 1998–1999 гг.Джей Ам Сок Нефрол. 2005;16(2):489-495. doi:10.1681/asn. 2004030203
3. Миядзаки М., Миядзаки-Анзай С., Масуда М., Кремозер С. Дезоксихолевая кислота способствует образованию сосудистых кальций, зависимых от хронической болезни почек.фикатион.Тираж. 2013;128(приложение 22): A14937.
4. Чу Л., Чжан К., Чжан Ю., Цзинь Х., Цзян Х. Механизм, лежащий в основе повышенного уровня желчных кислот в сыворотке крови у пациентов с хронической почечной недостаточностью.Инт Урол Нефрол. 2015;47(2):345-351. дои:10.1007/с11255-014-0901-0
5. Гай З., Чу Л., Хиллер С. и др. Влияние хронической почечной недостаточности на экспрессию переносчиков желчных кислот в печени, кишечнике и почках.Am J Физиол Почечная Физиол. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Рамезани А, Радж Д.С. Микробиом кишечника, заболевания почек и целевые вмешательства.Джей Ам Сок Нефрол. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Вазири Н.Д., Вонг Дж., Пал М. и др. Хроническая болезнь почек изменяет микробный состав кишечника.этора.Почки Инт.. 2013;83(2):308-315. дои: 10.1038/ki.2012.345
8. Хименес Ф., Монте М.Дж., Эль-Мир М.Ю., Паскуаль М.Дж., Марин Дж.Дж. Изменения желчных кислот в сыворотке и моче, вызванные хронической почечной недостаточностьюфиле.Копай дис-науку. 2002;47(11):2398-2406. doi:10.1023/а: 1020575001944
Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:
Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Телефон:+86 15292862950
Магазин для получения дополнительных технических характеристик:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
