Лечение диабетической нефропатии: на основе горячих точек базовой точки и прорыва фокуса цели

Хронические заболевания стали проблемой общественного здравоохранения, угрожающей здоровью жителей Китая. Хроническая болезнь почек (ХБП) стала одним из наиболее важных хронических заболеваний в Китае из-за ее высокой заболеваемости, высокой смертности и высоких медицинских расходов. Диабетическая болезнь почек (ДБП) является одним из наиболее частых микрососудистых осложнений диабета и стала ведущей причиной ХБП в Китае.

Нажмите, чтобы цистанхе трубчатая полезна при заболеваниях почек

Что еще более серьезно, так это то, что распространенность диабета в Китае составляет 10,9 процента, распространенность преддиабета — 35,7 процента, а число больных — 388 миллионов человек. Поэтому необходимо срочно усилить профилактику и контроль ДБП. В «Мнениях Государственного совета о реализации инициативы «Здоровый Китай»» профилактика и лечение диабета и его осложнений также рассматриваются как одно из четырех основных хронических заболеваний, на профилактике и борьбе с которыми в стране особое внимание уделяется.

Однако из-за сложного патогенеза ДБП и отсутствия специфических целей вмешательства эффект лечения не идеален, и частота ДБП в терминальной стадии продолжает расти [1]. Это требует от нас уделять больше внимания стратегии лечения ДБП и понимать прогресс и будущее направление лечения ДБП.

В клиническом лечении ДБП необходимо не только основываться на традиционных классических базовых препаратах [блокаторах ренин-ангиотензиновой системы (РАС)], но и продвигать новые стратегии «горячих точек» [ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2)], но также продолжать изучать новые цели вмешательства; в то же время открыть узкое место лечения ДБП от биологической терапии, чтобы отсрочить прогресс ДБП и улучшить прогноз пациентов.

1. Классическая основа: блокаторы РАС

Блокаторы РАС являются как традиционными базисными, так и классическими препаратами в лечении ДБП. Лечение ДБП может играть роль «убийства трех зайцев одним выстрелом»: контроль артериального давления, снижение содержания белка в моче и замедление прогрессирования заболевания почек. Несколько крупных клинических исследований также подтвердили эффективность блокаторов РАС при ДБП.

В исследование IDNT (испытание ирбесартана при ДБП) были включены 1715 пациентов с ДБП 2 типа и артериальной гипертензией. Исследование показало, что риск удвоения уровня креатинина в сыворотке крови в группе ирбесартана был на 33% ниже, чем в группе плацебо, и на 37% ниже, чем в группе амлодипина. процентов, риск прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) был снижен на 23 процента по сравнению с двумя группами.

Исследование RENAAL (исследование конечной точки антагониста ангиотензина Ⅱ лозартана уменьшает NIDDM) также показало аналогичные результаты. В это исследование были включены 1513 пациентов с диабетом 2 типа и заболеванием почек из 29 стран. По сравнению с группой плацебо риск удвоения уровня креатинина в крови в группе лозартана снизился на 25 процентов, риск развития терминальной почечной недостаточности уменьшился на 28 процентов, а уровень протеинурии снизился на 35 процентов.

Поэтому в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (ADA) 2020 г. для лечения диабета альбумином с мочой рекомендуются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ACEI) или блокаторы рецепторов ангиотензина (блокаторы рецепторов ангиотензина, ARB) для лечения диабета альбумином с мочой. Пациенты с повышенной экскрецией (Больше или равно 30 мг/г), особенно настоятельно рекомендуется при скорости экскреции альбумина с мочой Больше или равно 300 мг/г и/или расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Однако для простых больных диабетом использование блокаторов РАС для предотвращения возникновения протеинурии не подтверждено доказательной медициной. Исследование с участием 285 пациентов с СД 1 типа с нормальным артериальным давлением и протеинурией показало, что лозартан или эналаприл не снижали частоту альбуминурии у пациентов с СД 1 типа [2]. Результаты исследования ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) показали, что хотя олмесартан может отсрочить развитие микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, частота фатальных сердечно-сосудистых событий относительно высока, и его безопасность вызывает беспокойство [3]. Таким образом, у больных сахарным диабетом с нормальным артериальным давлением нормальное соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Поскольку иАПФ и БРА обладают определенным защитным действием на почки, могут ли иАПФ и БРА в сочетании в форме двухканальной блокады оказывать более эффективное снижение протеинурии и почечно-защитное действие? Несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), таких как ONTARGET (глобальное исследование эффективности телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии по делам ветеранов), показали, что БРА в сочетании с терапией ACEI не увеличивает преимущества пациентов с ДБП, но значительно увеличивает риск гиперкалиемии и острого повреждения почек. Поэтому совместное применение иАПФ и БРА при лечении ДБП не рекомендуется.

2. Возникающие горячие точки: ингибиторы SGLT2

Ингибиторы SGLT2, представленные канаглифлозином, дапаглифлозином, эмпаглифлозином и др., могут ингибировать реабсорбцию глюкозы и Na плюс. Снижают протеинурию и ренопротекцию. Исследование с участием 12 900 пациентов с диабетом 2 типа и заболеванием почек в 34 странах показало, что UACR в группе канаглифлозина была снижена в среднем на 31 процент по сравнению с группой плацебо, а относительный риск терминальной почечной недостаточности удвоился. уровень креатинина в сыворотке или смерть снижались на 34 процента [4].

Исследование DECLARE (РКИ сердечно-сосудистых исходов дапаглифлозина) подтвердило, что дапаглифлозин может уменьшать впервые возникшую ДБП, предотвращать, обращать вспять и задерживать прогрессирование заболевания почек, а также снижать тяжелые почечные осложнения на 47%, включая постоянное снижение рСКФ. Больше или равно 40 процентам [рСКФ<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 мг/г) Для снижения риска прогрессирования ХБП и/или сердечно-сосудистых осложнений рекомендуются ингибиторы SGLT2.

Автор считает, что ингибиторы SGLT2 как новый препарат принесли надежду и рассвет в лечение ДБП. Эффект защиты почек точен и эффективен и достоин клинического продвижения и применения. Однако нельзя игнорировать потенциальные риски и побочные реакции ингибиторов SGLT2. С одной стороны, этот класс препаратов сужает афферентную артериолу, уменьшает почечную перфузию и имеет риск снижения скорости клубочковой фильтрации, что предъявляет соответствующие требования к исходной функции почек; с другой стороны, ингибиторы SGLT2 могут увеличить риск инфекции репродуктивной системы, особенно для пациентов с ДБП, неудовлетворительный контроль уровня сахара в крови усугубит инфекцию; кроме того, кетоз также является проблемой, которую нельзя игнорировать. Поэтому при клиническом продвижении ингибиторов SGLT2 следует учитывать преимущества и избегать недостатков и своевременно вносить коррективы.

3. Цель исследования: прецизионная обработка

Будь то традиционные блокаторы РАС или ингибиторы SGLT2, а также агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4), эти препараты эффективны при ДБП. Терапевтический эффект препарата может исходить от снижения внутреннего давления в клубочках, улучшения высокой фильтрации или от почечного защитного эффекта от гипогликемии и иного, чем гипогликемия, а не от конкретной точной мишени. Поэтому все больше и больше внимания привлекает вопрос о том, как исследовать новые цели вмешательства при ДБП.

В исследовании изучалось влияние селективного антагониста эндотелиновых рецепторов атрасентана на протеинурию и почечный прогноз при сахарном диабете 2 типа. Время наблюдения составило 2,2 (1,4, 2,9) года, а конечным событием было определение удвоения уровня креатинина в сыворотке (непрерывное более или равное 30 дням) или тХПН [рСКФ<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

С другой стороны, вызываемая атрасентаном задержка воды и натрия увеличивает риск сердечной недостаточности и повторной госпитализации, что делает его клиническое применение неудовлетворительным.

Кроме того, другие исследования показали, что ингибиторы киназы 1, регулируемой сигналом апоптоза (ASK-1), и белка сосудистой адгезии 1 (VAP{4}}) могут снижать альбуминурию при ДБП. Наша исследовательская группа провела более 30 лет исследований ДБП, особенно углубленное и систематическое изучение целей вмешательства при ДБП за последние 10 лет, и подтвердила, что ингибирование киназы гликогенсинтазы 3 (GSK-3) может облегчить состояние подоцитов при ДБП Было обнаружено, что введение агонистов рецепторов витамина D может защищать подоциты и снижать протеинурию [9, 10].

Исходя из этого, наша исследовательская группа проводит клиническое наблюдение за ингибиторами GSK-3 и агонистами рецепторов витамина D при лечении ДБП, чтобы обнаружить новую прикладную ценность традиционных лекарств и реализовать новое использование старых лекарств; он также работает над синтезом ингибиторов. Ожидается, что низкомолекулярные соединения GSK-3 обеспечат точные терапевтические мишени и терапевтические препараты для лечения ДБП.

4. Фокус на будущем: биологическая терапия

При сахарном диабете с высоким уровнем глюкозы нарушается паракринная функция эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК), что приводит к снижению экспрессии ангиогенных факторов в ЭПК, снижению способности к пролиферации и миграции, а также провоспалительного и профибротического фактора, трансформирующего фактор роста. секреция 1 (TGF- 1). Кроме того, диабет снижает образование ЭПК в костном мозге, что приводит к уменьшению циркулирующих ЭПК. Дисфункциональные ЭПК и сниженный уровень циркулирующих ЭПК связаны с прогрессированием ДБП.

Защита количества и функции ЭПК может стать новой целью лечения ДБП. В модели острого гломерулонефрита (AGN) введение ЭПК, полученных из костного мозга, может уменьшить повреждение гломерулярного эндотелия и мезангиальную активацию, предполагая, что ЭПК могут восстанавливать повреждение гломерулярного эндотелия. Кроме того, исследования показали, что введение мобилизаторов ЭПК для стимулирования мобилизации ЭПК в костном мозге может восстановить повреждение эндотелия клубочков.

Статины, такие как аторвастатин, способствуют мобилизации ЭПК в костном мозге и увеличивают количество циркулирующих ЭПК в крови при диабетическом состоянии независимо от эффектов снижения уровня холестерина; рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) или его эквиваленты Препараты могут участвовать в процессе восстановления сердечно-сосудистой системы как in vivo, так и in vitro. Подкожная инъекция дарбепола альфа в течение 4 недель может увеличить число субпопуляций ЭПК, улучшить функцию эндотелия и сосудистую реактивность, а также увеличить пролиферацию эндотелиальных клеток [11, 12]; Антагонист хемокиновых рецепторов AMD3100 (плериксафор) может способствовать заживлению ран у крыс с диабетом за счет мобилизации ЭПК [13].

Прямая клеточная терапия имеет побочные реакции, такие как иммунное отторжение и риск возникновения опухолей, что в определенной степени ограничивает популяризацию и применение клеточной терапии. Экзосомы, полученные из стволовых клеток, могут не только проявлять огромный терапевтический потенциал стволовых клеток, но также компенсировать риски, связанные с клеточной терапией, и демонстрировать сильные способности к восстановлению и защите от повреждения почек и других заболеваний.

Экзосомы из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека (hucMSC-Exo) могут способствовать пролиферации клеток почечного эпителия и эффективно снижать почечный окислительный стресс и апоптоз, индуцированные цисплатином [14]. Экзосомальные miR-let7c-MSC, полученные из стволовых клеток, могут эффективно ингибировать почечный фиброз и уменьшать повреждение почек на моделях мышей [15]. Кроме того, некоторые исследователи обнаружили, что экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (BMSC), могут способствовать пролиферации эпителиальных клеток почечных канальцев за счет снижения апоптоза и активации фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/Akt). путь, играть защитную роль [16].

Исследовательская группа обнаружила, что экзосомальная миРНК BMSC улучшает повреждение подоцитов DKD, регулируя метилирование (еще не опубликовано). Поэтому ожидается, что экзосомы, полученные из стволовых клеток, станут новым «бесклеточным» методом лечения ДБП и будут иметь широкие перспективы применения.

Короче говоря, заболеваемость диабетом в Китае увеличивается, число пациентов с ДБП увеличивается, доля пациентов с ДБП в терминальной стадии увеличивается, а экономическое и социальное бремя, вызванное ДБП, становится все тяжелее. Профилактика и контроль стали основным направлением и основным полем битвы профилактики и лечения ХБП.

С одной стороны, мы должны реагировать на национальную стратегию и укреплять научное образование и первичную профилактику DKD; с другой стороны, мы должны активизировать фундаментальные исследования, чтобы раскрыть механизм ДБП, и сосредоточиться на четырех точках лечения ДБП: понять основную точку, нажать на горячую точку и сломать целевую точку, нацелиться на фокус, чтобы улучшить прогноз. пациентов с ДБП и снизить частоту терминальной стадии почечной недостаточности.

для получения дополнительной информации:Ali.ma@wecistanche.com