Дихотомические реакции на хроническую гипоксию плода приводят к заранее определенному фенотипу старения Ⅲ
Nov 29, 2023
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании мы охарактеризовали множественные молекулярные изменения, которые составляют прочную основу для теории Баркера.'Теория фетального программирования заболеваний взрослых путем объединения мышиной моделигипоксическая ЗВУРс восходящим протеомным анализом,использование почек в качестве индикатора. Основное преимущество нашего анализа по сравнению с другими отчетами о мышиных моделях IUGR, вызванных гипоксией (29–32) представляет собой представление целостного набора данных на уровне белка о том, какхроническая гипоксия плодаприводит к снижению образования нефронов вместо сосредоточения внимания на определенном фенотипе.
НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПРИОБРЕСТИ ЦИСТАНШУ ДЛЯ ПОЧЕК
Методологическим ограничением настоящего подхода является использованиеобщие лизаты почек, что исключает отнесение экспериментальных наблюдений к конкретным анатомическим структурам или типам клеток развивающейся почки. Другие ограничения включают общую вариабельность результатов среди всех опубликованных моделей нормобарической гипоксии на мышах с зарегистрированными фенотипами, варьирующимися от измененной передачи сигналов Wnt или аберрантной экспрессии рецепторов ангиотензина II до сниженияСКФ или протеинурия(27). Этот широкий спектр фенотипов, скорее всего, обусловлен различиями в конкретных используемых протоколах гипоксии: в частности, различиями в тяжести гипоксии и времени воздействия, стадии развития в начале воздействия или необходимости второго воздействия для создания фенотипа и пол животных. Несмотря на эти различия, все исследования, в том числе и наши, обнаружили уменьшение количества нефронов. Центральной темой наших результатов является дихотомическая реакция на хроническую гипоксию плода, классифицированная на механизмы и процессы омоложения и/или выживания, которые способствуют преждевременному старению (рис. 9).
Хроническая гипоксиявызывает огромный окислительный стресс (44), в то время как сопутствующее отсутствие образования митохондриального АТФ ухудшает регенерацию поврежденных белков и органелл. Такое накопление поврежденных белков (DAMP) вызывает активацию воспаления, и, как известно, вторжение нейтрофилов приводит к дальнейшему повреждению функционального эпителия. В долгосрочной перспективе фенотип, способствующий старению, по-видимому, преобладает.хроническая гипоксия почекобнаруживают множественные признаки, подобные старению, такие как метаболическое перепрограммирование, накопление митохондриальной и лизосомальной массы, потеря протеостаза и процессинга мРНК или стойкое повреждение ДНК (45). Увеличение объемной плотности митохондрий со снижением дыхательной способности, но повышенной эффективностью транспорта электронов было также обнаружено в биопсиях скелетных мышц взрослого человека, взятых у участников исследования.высотное исследование (46, 47).
Более того, окислительный стресс также является основным триггером преждевременного старения, вызванного стрессом (SIPS), которое происходит независимо от укорочения теломер, хотя и имеет много общих эффекторов, расположенных ниже по ходу репликативного старения (48). Помимо p53-опосредованной активации p21 и p16, повышенные уровни p27 также способствуют остановке клеточного цикла в G1/S из-заингибирование CDK2Клетки, задержанные -Cyclin E. G1-, демонстрируют изменения гетерохроматина, транскрипционные изменения и секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Известно, что выпуск SASPрекрутировать лейкоцитыи стимулировать воспалительную реакцию, а также снижать клеточные уровни НАД, что еще больше ограничивает процессы репарации ДНК и активность сиртуинов в соседних,нестареющие клетки(49). Интересно, что ген долголетия Sirt6, ответственный за более эффективное восстановление двухцепочечных разрывов ДНК у долгоживущих видов (50), снижается в стареющих клетках, предотвращая протеасомную деградацию p27 (51). Кроме того, было показано, что наиболее частое окислительное повреждение ДНК (8- OHdG) накапливается с возрастом (52, 53). Таким образом, наши данные указывают на создание порочного круга после стойкого повреждения ДНК, вызванного гипоксией, которое приводит к индукции SIPS, предопределяя фенотип старения в почечной ткани уже во время развития плода.
ИНЖИР. 8. Эффектхроническая гипоксияна сывороточные уровни клото и сиртуина 6 эволюционно консервативны. Образцы человеческой сыворотки из контролируемого исследования девяти здоровых добровольцев (восемь мужчин, одна женщина) были собраны за 2 недели до этого (уровень моря, SL), в трех временных точках на высоте 3454 м (HA3, HA9, HA28) и 1, 7 и 14 дней после возвращения в SL (RSL1, RSL7, RSL14). А, концентрации sKL человека быстро снизились при HA и достигли статистической значимости при HA28 (RM однофакторный дисперсионный анализ с поправкой Гейссера-Гринхауса, критерий множественных сравнений Даннетта; все сравнения с контрольной группой SL; p=0.0066). После спуска уровни sKL быстро вернулись к уровням SL или выше с временным пиком около RSL7 (p=0.2986). B, с другой стороны, концентрации человеческого SIRT6 в сыворотке были значительно снижены от H28 до RSL7 (RM однофакторный дисперсионный анализ с поправкой Гейссера-Гринхауса, критерий множественных сравнений Даннетта; все сравнения с контрольной группой SL; для HA28: p { {25}}.002, для RSL1: p=0.0001, для RSL7: p=0.0063) и только снова начал медленно расти на уровне RSL14 (p=0.7107). .
ИНЖИР. 9. Предлагаемая модель. Хроническая гипоксия плода вызывает дихотомическую реакцию в развивающейся почке, включающую механизмы, способствующие выживанию, и другие, вызывающие ускоренное старение.
Важно отметить, что этот заранее запрограммированный фенотип старения не ограничивается почками, а скорее влияет на весь организм, о чем свидетельствует снижение уровней клото и сиртуина 6 в сыворотке. уровень кислорода убедительно свидетельствует о том, что снижение уровня этих антивозрастных белков вхроническая гипоксияэволюционно консервативен между мышью и человеком. В связи с этим в трех недавних статьях сообщается о снижении уровней klotho или SIRT6 при обструктивном апноэ во сне (54, 55) или у пациентов с интерстициальными аномалиями легких (56). Следовательно, недостаточное снабжение тканей кислородом на уровне моря, приводящее к гипоксической микросреде, может также способствовать развитию фенотипа, несмотря на нормальную общую доступность кислорода. В опубликованном недавно исследовании мы показали, что глобальное гипометилирование ДНК представляет собой ключевое регуляторное событие, связывающее питание матери во время беременности и задержку роста почек (41). Здесь мы специально оценили закономерности метилирования мышиных Mki67, Kl и Sirt6 и обнаружили дифференциальные, специфичные для генов профили метилирования, несмотря на менее распространенные уровни всех трех ДНК-метилтрансфераз млекопитающих (Dnmt1, Dnmt3a и Dnmt3b) в нашем наборе гипоксических протеомных данных. Гиперметилирование Mki67 иллюстрирует потенциальный репрессивный механизм, который подчеркивает решающую связь между внутриутробной гипоксией и уменьшенным количеством нефронов при рождении, подразумевая, что снижение пролиферации действительно является фундаментальным основанием, лежащим в основе гипотезы Баркера и Бреннера. Более того, это, по-видимому, активно контролируемый механизм, поскольку он происходит, несмотря на общее снижение содержания белка Dnmt. Во время развития плода этот процесс дает преимущество в выживании, давая плоду время восстановить повреждения ДНК. Однако за это приходится платить высокую цену – повышенный рискзаболевания почек у взрослых.
В заключение, основываясь на уникальной панели биомаркеров, мы описываем прочную основу теории Баркера, очерчивающую дихотомическую реакцию с лицом Януса, которая включает в себя пути, которые обеспечивают выживание, но также способствуют фенотипу, подобному старению, в ответ на хроническую гипоксию плода в почках. . Эти различные состояния, по-видимому, способствуют ограниченному образованию нефронов при рождении, что лежит в основе ускоренного снижения функции почек у взрослых, что подтверждает гипотезу Бреннера. Кроме того, мы частично подтвердили наши выводы о воздействии хронической гипоксии на взрослых людей, предоставив доказательства того, что репрессия антивозрастных белков является высококонсервативным механизмом. Мониторинг и нацеливание на процессы, которые предопределяют фенотип старения в образцах тканей или крови, могут быть реализованы новые вмешательства для противодействия ускоренному старению, связанному с хронической гипоксией, при заболеваниях человека.
НАЛИЧИЕ ДАННЫХ
Данные масс-спектрометрии по протеомике были депонированы в Консорциум ProteomeXchange (http://proteomecentral.proteomexchange.org) через партнерский репозиторий PRIDE (15) с идентификатором набора данных PXD018999 и 10.6019/PXD018999. Все остальные данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.
Дополнительные данные. Эта статья содержит дополнительные данные.
Благодарности. Мы благодарим Д. Ламберта за проведение измерений СКФ.
Сокращения. Используются следующие сокращения: CAV1, кавеолин-1; ХБП, хроническая болезнь почек; ДТТ, дитиотреитол; ТПН, терминальная стадия почечной недостаточности; FA, муравьиная кислота; FDR, уровень ложных обнаружений; СКФ, скорость клубочковой фильтрации; ЗВУР, задержка внутриутробного развития; LFQ, количественный анализ без меток; МПО, миелопероксидаза; OXPHOS – окислительное фосфорилирование; pPTC, первичная клетка проксимальных канальцев; SASP, секреторный фенотип, связанный со старением; SIPS – преждевременное старение, вызванное стрессом. Поступило 12 октября 2021 г., отредактировано 7 декабря 2021 г. Опубликовано в журнале MCPRO Papers in Press, 24 декабря 2021 г., https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баркер, DJ (1990) Фетальное и младенческое происхождение заболеваний у взрослых. БМЖ 301, 1111
2. Баркер, DJ (1998) Внутриутробное программирование хронических заболеваний. Клин. наук. (Лондон) 95, 115–128.
3. Бреннер Б.М., Гарсия Д.Л. и Андерсон С. (1988) Клубочки и кровяное давление. Меньше одного, больше другого? Являюсь. Дж. Гипертенс. 1, 335–347
4. Хьюсон М., Фаррис А.Б., Дуглас-Дентон Р., Хой В.Е. и Бертрам Дж.Ф. (2003)Количество и размер клубочков при аутопсии почек: взаимосвязь с массой тела при рождении. Почки Int. 63, 2113–2122 гг.
5. Люйкс В.А. и Бреннер Б.М. (2010). Клиническое значение массы нефронов. Варенье. Соц. Нефрол. 21, 898–910
6. Латини Г., Де Митри Б., Дель Веккио А., Читано Г., Де Феличе К. и Зеттерстрем Р. (2004) Рост почек, печени и селезенки плода при внутриутробном развитии. ограничение: «программирование», вызывающее «метаболический синдром» во взрослом возрасте. Акта педиатр. 93, 1635–1639 гг.
7. Дженсен Г.М. и Мур Л.Г. (1997) Влияние большой высоты и других факторов риска на массу тела при рождении: независимые или интерактивные эффекты? Являюсь. J. Общественное здравоохранение 87, 1003–1007 8. Мур Л.Г., Чарльз С.М. и Джулиан К.Г. (2011)Люди на больших высотах: гипоксия и рост плода. Дыхание. Физиол. Нейробиол. 178, 181–190 9. Дуксай, Калифорния, Гоял, Р., Пирс, В.Дж., Уилсон, С., Ху, XQ, и Чжан, Л. (2018)Гестационная гипоксия и пластичность развития. Физиол. Откр. 98, 1241–1334 гг.
10. Зибенманн К., Катомен А., Хуг М., Кайзер С., Лундби А.К., Хилти М.П., Гетце Дж.П., Расмуссен П. и Лундби К. (2015) Масса гемоглобина и кинетика внутрисосудистого объема во время и после пребывания на высоте 3, 454- м. Дж. Прил. Физиол. (1985) 119, 1194–1201.
11. Шрайбер А., Шульхевич Ю., Джерачи С., Хессер Дж., Степанку Д., Нойдекер С., Кениг С., Генрих Р., Хёклин Ф., Пилл, Дж., Фридеманн Дж., Шведа Ф., Гретц Н. и Шок-Куш Д. (2012) Чрескожное измерение функции почек у мышей, находящихся в сознании. Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол. 303, Ф783–Ф788
Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:
Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Телефон:+86 15292862950
Магазин для получения дополнительных технических характеристик:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
