Эффективность Ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19 и терминальной стадией заболевания почек Ⅱ
Dec 04, 2023
Сбор данных
Данные были получены из системы Epic Electronic Medical Record и записаны в стандартизированной форме. Демографические данные, лабораторные данные, максимальная потребность в кислороде вЛитров в минуту(ЛПМ),продолжительность пребывания(LOS) и констатированы сопутствующие состояния. Результаты оценивались по дате завершения исследования, выписке из больницы или смерти; смотря что наступит раньше.
ЦИСТАНХЕ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОБАВКА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОСТИ ФЕНИЛЭТАНОИДНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ 75% ЭХИНАКОЗИД 30% АКТЕОЗИД 12%
статистический анализ
Для сравнения показателей использования кислорода и аппарата искусственной вентиляции легких использовалось обобщенное линейное моделирование. Оценка производилась по методу максимального правдоподобия с использованием программного обеспечения SAS proc genmod[5]. Среднее потребление кислорода сначала моделировалось как нормальное распределение с идентичной связью, а переход к искусственной вентиляции легких моделировалось как биномиальное распределение с логит-связью. Для определения продолжительности пребывания и характера пациентов использовался анализ выживаемости с оценкой по SAS proc phreg [6]. Здесь продолжительность пребывания моделируется как соотношение выписанных пациентов и пациентов, которые не выживают. Полные данные о результатах были доступны как для случаев, так и для контрольной группы до момента смерти или выписки из больницы. Риск ухудшения здоровья пациентов как функция времени моделируется с использованием ковариат. Выбор модели основывался на экспертных медицинских знаниях, а также на визуальном осмотре остаточных участков.
Опыт пациентаCOVID-19 пневмониясильно варьирует, различия между пациентами моделировались как обусловленные состоянием здоровья пациентов. Сравнение было проведено между пациентами с диабетом, поскольку это известная группа риска, которая очень восприимчива к заболеванию. Кроме того, для идентификации конкретных пациентов с тяжелыми состояниями сравнения также проводились на основе d-димеров. Группировка пациентов по количеству d-димеров была выбрана потому, что среди респондентов существовало четкое группирование. Гистограмма продемонстрировала бимодальное распределение: у некоторых пациентов было очень мало d-димеров, а у некоторых - много (асимметрия=2.64, эксцесс=7.30). Чтобы учесть это, пациентов с уровнем выше среднего классифицировали как «димер с высоким d», а пациентов с уровнем ниже среднего классифицировали как «димер с низким d». Трехстороннее взаимодействие затем можно было бы смоделировать как схему дисперсионного анализа 2 (ремдесивир или контроль) × 2 (диабетик или недиабетик) × 2 (высокий или низкий димер) с взаимодействиями. Хотя были доступны данные о кортикостероидах, наблюдательный характер исследования вызвал опасения, что это может быть предвзятой оценкой, поскольку лечение не проводилось случайным образом. Поскольку вопрос исследования в основном был сосредоточен на клинических результатах применения ремдесивира, в качестве контрольных переменных использовались только характеристики здоровья пациентов, а не представлялись сложности различных лекарственных взаимодействий в небольшой выборке исследования.
Прежде чем анализировать данные, был проведен краткий анализ мощности, чтобы оценить ограничения размера выборки. Это было достигнуто с использованием программного обеспечения G × Power и уравнений, предоставленных Шенфельдом [7]. Для моделей общей регрессии (кислород, использование аппарата искусственной вентиляции легких) было подсчитано, что эффект ремдесивира должен быть большим, чтобы быть значимым, что составляет 28% дисперсии (2% считается малым, 13% средним и 26% большим). ). Влияние дополнительных ковариат также должно быть значительным и составлять дополнительные 25% дисперсии. Анализ выживаемости имел лучшую мощность, был чувствителен к малому и умеренному размеру эффекта, коэффициент риска 2,32 (условные значения: 1,68 малый, 3,47 средний, 6,71 большой) [8]. Хотя выборка меньше, чем хотелось бы, актуальность этого исследовательского вопроса перевешивает риск статистической мощности.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было рассмотрено 108 диаграмм, из которых только 45 соответствовали критериям включения. Всего 20 пациентов получали ремдесивир, а 25 пациентов находились в контрольной группе. Исходные статистические данные представлены в Таблице 1. Не было значительной разницы в продолжительности пребывания у пациентов, получавших ремдесивир (M=13.00 ± 7,35 дней) по сравнению с пациентами, не получавшими ремдесивир (M { {9}}.16 ± 8,38 г). В Таблице 2 приведены оценки основных параметров эффекта для основных вопросов исследования и ковариат, а в Таблице 3 представлены расчетные средние значения по группам риска для всех трех конечных точек. В первую очередь рассматривалось использование кислорода. Основной эффект ремдесивира был значимым, а параметр отрицательным, что указывает на то, что пациенты, принимавшие ремдесивир, имели тенденцию использовать меньше кислорода (бета=-25,93, X2 (1)=6,65, Р=0.0099). Тем не менее, член трехстороннего взаимодействия был значимым (X2 (1)=6.37, P=0.0116), что указывает на то, что средние значения варьировались в зависимости от условий риска для пациента. При сравнении групп ремдесивира и контрольной группы внутри групп риска различия были значимыми только среди пациентов, у которых не былодиабет(см. таблицу 3).
При изучении ковариат единственный значимый результат при альфа=0,05 был связан с полом, так что женщины, как правило, имели меньшую потребность в кислороде в среднем (бета=-9,49, X2 (1) {{6}) }.43, P=0.0198). Кроме того, среди пожилых пациентов и пациентов, употребляющих табак, наблюдалась тенденция к более высокому потреблению кислорода (возраст: бета=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; употребление табака: бета=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Мы ожидаем, что при большем размере выборки эти результаты достигнут порога статистической значимости.
PE означает оценку параметра. Для Max O2 это средняя разница между указанной группой и общим средним значением. Для вентиляции это представляет собой логарифмическую разницу шансов между указанной группой и общими шансами нахождения на аппарате искусственной вентиляции легких. Для времени до смертности это представляет собой разницу риска смертности как функции времени для указанной группы относительно общего риска смертности пациентов с коронавирусной болезнью 2019 года. Поскольку возраст был указан как непрерывное значение, значения PE представляют собой изменение среднего значения, шансов или риска для увеличения или уменьшения возраста на один год.
Далее рассматривался вопрос о переходе на искусственную вентиляцию легких. Как и раньше, использование ремдесивира было связано с гораздо лучшим результатом (бета {{0}},52, X2 (1)=22,98, P < 0.{{11} }001). Член трехстороннего взаимодействия не был значимым, что уменьшало соответствие модели в целом, однако взаимодействие между ремдесивиром и каждым из состояний диабета и высокого уровня d-димера было значимым (P <0,0001), что указывает на зависимость между характеристиками пациента и исходами для здоровья. При изучении условных вероятностей необходимости искусственной вентиляции легких было обнаружено, что ремдесивир полезен для пациентов, не страдающих диабетом и имеющих низкие значения d-димера (P <0,0001). Ни одна из ковариат не выявила статистически значимой связи с риском необходимости использования аппарата искусственной вентиляции легких; женский пол очень близок к статистической значимости (X2 (1)=3.80, P=0.0511), что указывает на меньший риск использования аппарата искусственной вентиляции легких в среднем (бета=2.94) .
Наконец, было изучено время до смертности, что дало результаты, аналогичные предыдущим анализам. Основной эффект ремдесивира был значимым (X2 (1)=7.41, P=0.0065), что указывает на то, что в среднем пациенты, принимавшие ремдесивир, имели лучший прогноз (бета {{6} }.03). Трехстороннее взаимодействие не было значимым (X2 (1)=0.63, P=0.4262), однако все двусторонние взаимодействия были значимыми или близкими к значимым (повторная доставка димеров с высоким d : X2 (1)=3.56, P=0.0591; повторная доставка-диабет: X2 (1)=4.59, P=0.0322; димеры с высоким d -диабет: X2 (1)=4.58, P=0.0324), что указывает на зависимые риски с учетом характеристик пациента. Опять же, именно у пациентов, у которых не было диабета и которые имели низкие димеры d, ремдесивир продемонстрировал значительное снижение риска (P=0.0032, отношение рисков <0,01). Ни одна ковариата не продемонстрировала значимой связи с прогнозом пневмонии, вызванной COVID-19.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наше исследование продемонстрировало тенденцию к снижению потребности в кислороде угруппа ХПНпациентына HD, которые получали ремдесивир для леченияCOVID-19 пневмония. Также наблюдалась тенденция к более низкому переходу на искусственную вентиляцию легких впациенты с COVID-19которые получали ремдесивир, по сравнению с контрольной группой. Отмечалась тенденция к лучшему прогнозу смертности у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с пациентами контрольной группы. Однако из-за меньшей численности эта тенденция не достигла статистической значимости. Ни у одного из пациентов лечение не было прервано по причине гепатотоксичности. Насколько нам известно, ранее были опубликованы только серии случаев безопасности ремдесивира вПациенты с COVID-19 и тХПН.
Ремдесивир представляет собой монофосфорамидатное пролекарство аналога нуклеозида и ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RDRP). Внутриклеточно пролекарство быстро превращается в GS-704277, а затем в монофосфатную форму, которая в конечном итоге превращается в активную трифосфатную форму. Дефосфорилирование монофосфатной формы приводит к образованию нуклеозидного ядра (GS-441524), которое становится преобладающим метаболитом циркулирующей в плазме. Трифосфатная форма действует как аналог аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует за включение с RDRP, вызывая преждевременное обрыв цепи и ингибирование репликации вируса. Первоначально разработанный как исследуемый препарат для лечения вируса Эбола, препарат «Ределивер» обладает мощной ингибирующей активностью in vitro в отношении SARS-CoV1, коронавируса MERS и SARS-CoV2. Ремдесивир обычно вводят внутривенно в дозе 200 мг однократно, а затем по 100 мг в день в общей сложности 5-10 дней у взрослых и детей с массой тела более 40 кг или равной. Период t1/2 родительской повторной доставки плазмы составляет 1-2 часов, однако t1/2 GS-441524 составляет примерно 20-25 часов[9,10]. .
Величина d-эффекта Коэна традиционно определяется как малая=0.2, средняя=0.5 и большая=0.8. Размеры эффекта для коэффициентов риска традиционно определяются как малые=0,60 или 1,68, средние=0,29 или 3,47 и большие=0,15 или 6,71.
Внутривенный препарат ремдесивира также содержит солюбилизирующий агент SBECD. Каждые 100 мг ремдесивира содержат 3-6 г SBECD (максимально рекомендуемая пороговая доза 250 мг/кг в день)[11]. Исследования на животных показали, что накопление SBECD может вызывать токсичность для печени и почек только в дозах, в 50–100 раз превышающих воздействие у нынешних пациентов во время курса от 5-до-10-дневного курса ремдесивира [12,13]. SBECD не подвергается значительной канальцевой реабсорбции и остается в ионизированном состоянии после клубочковой фильтрации. Только менее 10% ремдесивира выводится почками, а 49% выводится с мочой в виде GS-441524. В серии случаев, проведенной Дэвисом и др., период полувыведения ремдесивира у 66% пациентов с COVID-19 и ТПН был в два раза дольше, чем у здоровых добровольцев. Хотя к концу интервала дозирования наблюдалось снижение концентрации ремдесивира, уровни GS-441524 также были значительно выше контрольных значений. Несмотря на это, концентрации GS-441524 после ГД были на 45%-49% ниже, чем измерения до ГД[14].
Результаты нашего технико-экономического обоснования порождают гипотезы. Мы видим интересные тенденции к снижению потребности в кислороде и замедлению перехода на искусственную вентиляцию легких у пациентов с тХПН, получавших ремдесивир в рамках лечения COVID-19. Если ремдесивир является эффективным лечением, как предполагалось, можно было бы ожидать, что пациенты, получающие это лечение, будут иметь лучшие результаты. Это наблюдалось в данных, по крайней мере, для пациентов с более низким риском (т.е. не страдающих диабетом, с низким уровнем димеров). Это обеспечивает раннюю поддержку ремдесивира, хотя более крупные исследования могут показать влияние ремдесивира на эти исходы, ориентированные на пациента.
Наше исследование имеет множество ограничений. Во-первых, только 68% пациентов контрольной группы получали дексаметазон. Однако все пациенты группы ремдесивира получали дексаметазон. Это главным образом связано с тем, что некоторые пациенты из контрольной группы поступили до июля 2020 года, когда использование дексаметазона не считалось стандартным лечением. Вместо дексаметазона использовались альтернативные методы лечения, такие как гидроксихлорохин и плазма выздоравливающих. Стероиды применялись у этих пациентов только в том случае, если они находились в состоянии септического шока, требующего применения вазопрессоров. Во-вторых, размер выборки был относительно небольшим. Возможно, исследование не имело достаточной мощности, чтобы обнаружить значительную разницу. Однако, поскольку это технико-экономическое обоснование, мы не ожидали, что результаты будут статистически значимыми. Наконец, поскольку исследование является ретроспективным, его дизайн имеет присущие ему предвзятости, такие как ошибки отбора и искажающие факторы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование ремдесивира у пациентов с COVID-19 и ТПН показало тенденцию к снижению потребности в кислороде, меньшему переходу на искусственную вентиляцию легких и более длительному сроку лечения. Наше технико-экономическое обоснование является источником гипотез, и эти закономерности требуют дальнейшего изучения с помощью более масштабных исследований. Также необходимы дальнейшие исследования для изучения клинических эффектовремдесивир при COVID-19пациенты сХБП 4 или 5 стадиикто не находится на гемодиализе.
ОСНОВНЫЕ СТАТЬИ
Предыстория исследования Существует мало известной информации об эффективности ремдесивира впациенты с COVID-19с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе.
Мотивация исследования. С увеличением использования ремдесивира впациенты с COVID-19нам нужна дополнительная информация о конкретных группах пациентов, которым потенциально может быть полезно использование этого лекарства, и его профиле безопасности.
Цели исследования Оценить клинические результаты применения ремдесивира у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
Методы исследования. Многоцентровое ретроспективное исследование было проведено на пациентах с COVID-19 и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, которые были выписаны из больницы в период с 1 апреля по 31 декабря 2020 г. Основными результатами были потребность в кислороде, время до смертности. и эскалация оказания медицинской помощи, требующей искусственной вентиляции легких.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
Бейгель Дж.Х., Томашек К.М., Додд Л.Е., Мехта А.К., Зингман Б.С., Калил А.С., Хохманн Э., Чу ХИ, Люткемейер А., Клайн С., Лопес де Кастилья Д., Финберг Р.В., Дирберг К., Тэпсон В., Се Л., Паттерсон Т.Ф., Паредес Р. , Суини Д.А., Шорт В.Р., Тулуми Г., Лай Д.С., Омагари Н., О М.Д., Руис Паласиос ГМ, Бенфилд Т., Фэткенхойер Г., Кортепетер М.Г., Атмар Р.Л., Крич CB, Лундгрен Дж., Бабикер А.Г., Петт С., Нитон Дж.Д., Берджесс Т.Х., Боннетт Т., Грин М., Маковски М., Осинуси А., Наяк С., Лейн ХК; ACTT-1 Члены исследовательской группы. Ремдесивир для лечения Covid-19 - Итоговый отчет.N Английский J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440ДОИ:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Бхимрадж А, Морган Р.Л., Шумейкер А.Х., Лавернь В., Баден Л., Ченг В.К., Эдвардс К.М., Ганди Р., Мюллер В.Дж., О'Хоро Дж.К., Шохам С., Мурад М.Х., Мустафа Р.А., Султан С., Фальк-Иттер Ю. Общество инфекционистов Американские рекомендации по лечению и ведению пациентов с COVID- 19.Клин Инфекция Дис2020 [PMID:32338708ДОИ:10.1093/cid/ciaa478] 2
Рохверг Б, Агарвал А, Семенюк Р.А., Агорицас Т, Ламонтань Ф, Аски Л, Литвин Л, Лео Ю.С., Макдональд Х, Зенг Л., Амин В., Бурхан Э., Бауш Ф.Дж., Калфи К.С., Чеккони М., Чанда Д., Дю Б., Гедульд Х, Джи П, Харли Н, Хашими М, Хант Б, Кабра СК, Канда С, Кавано-Дурадо Л, Ким ЮДжей, Киссун Н, Квизера А, Махака И, Манаи Х, Мино Г, Нсутебу Е, Преллер Дж, Пшеничная Н, Кадир Н, Сабзвари С, Сарин Р, Шанкар-Хари М, Шарланд М, Шен Ю, Ранганатан С.С., Соуза Дж.П., Стегеманн М., Де Саттер А., Угарте С., Венкатапурам С., Дат В.К., Вуйисека Д., Видевикрама А, Магуайр Б., Зерааткар Д., Бартошко Дж.Дж., Дже Л., Бриньярделло-Петерсен Р., Оуэн А., Гаятт Дж., Диас Дж., Джейкобс М., Вандвик П.О. Действующее руководство ВОЗ по лекарствам от Covid-19.БМЖ2020; 370: m3379 [PMID:32887691ДОИ:10.1136/bmj.m3379]
3 Кисер ТД, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Оценка накопления сульфобутилового эфира - -циклодекстрина (SBECD) и фармакокинетики вориконазола у пациентов в критическом состоянии, проходящих непрерывную заместительную почечную терапию.Критическая помощь2015; 19: 32 [PMID:25645660ДОИ:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Хильбе Дж.М.. Обобщенные линейные модели.Американский статистик1994; 48: 255-26
5 Перпероглу А, ле Сесси С, ван Хаувелинген ХК. Быстрая процедура для подбора моделей Кокса с изменяющимися во времени эффектами ковариат.Программы вычислительных методов Биомед2006; 81: 154-161 [PMID:16426701ДОИ:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Шенфельд Д.А.. Формула размера выборки для модели регрессии пропорциональных рисков.Биометрия1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Коэн Дж.. Силовой праймер.Психол Бык1992; 112: 155-159 [PMID:19565683ДОИ:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Шихан ТП, Симс АС, Лейст С.Р., Шефер А., Вон Дж., Браун Эй.Дж., Монтгомери С.А., Хогг А., Бабусис Д., Кларк М.О., Спан Дж.Э., Бауэр Л., Селлерс С., Портер Д., Фэн Дж.И., Чилар Т., Джордан Р., Денисон. MR, Барик РС. Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона против БВРС-КоВ.Нат Коммун2020; 11: 222 [PMID:31924756ДОИ:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Ван М, Цао Р., Чжан Л., Ян Икс, Лю Дж., Сюй М., Ши З., Ху З., Чжун В., Сяо Г. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro.сотовый Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029ДОИ:10.1038/s41422-020-0282-0]
Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:
Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Телефон:+86 15292862950
Магазин для получения дополнительных технических характеристик:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
