Новый признак микроокружения глиом в уклонении от иммунитета: основная концепция, часть 1

Абстрактный

Фон

За последнее десятилетие, поскольку клинические испытания таргетной терапии глиом не продемонстрировали значительного увеличения выживаемости, акцент недавно был переключен на инновационные методы модуляции иммунного ответа против опухолей и их микроокружения (TME). Раковые клетки имеют одиннадцать отличительных признаков, отличающих их от нормальных, среди которых уклонение от иммунитета. Уклонение от иммунитета при глиобластоме помогает избежать различных методов лечения.

В последние годы, с развитием науки и техники и углублением медицинских исследований, все больше людей стали обращать внимание на лечение и профилактику рака. Среди них большое внимание уделяется глиоме как распространенной злокачественной опухоли. В процессе лечения глиомы актуальными направлениями исследований являются таргетная терапия и иммунотерапия. В этой статье будет рассмотрена взаимосвязь между мишенями глиомы и иммунитетом, а также рассмотрены перспективы лечения глиомы с положительной точки зрения.

Глиома — это опухоль, которая возникает в головном и спинном мозге, и ее лечение всегда было трудным моментом в медицинских исследованиях. В настоящее время широко используемые методы лечения включают хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию. Тем не менее, эти методы имеют определенные ограничения, такие как сложная хирургическая резекция, низкая скорость излечения, длительное использование лучевой терапии и химиотерапии вызовет побочные эффекты и так далее. Поэтому особенно важно искать более эффективные методы лечения.

Таргетная терапия относится к использованию конкретных целевых препаратов для вмешательства и контроля роста и деления раковых клеток, чтобы раковые клетки не могли осуществлять нормальный метаболизм и выживать. При лечении глиом основными мишенями таргетной терапии являются EGFR, VEGF и др. EGFR и VEGF являются белками, необходимыми для активации клеток глиомы, и они играют важную роль в росте опухоли. Следовательно, ингибирование экспрессии EGFR и VEGF может эффективно ингибировать рост и распространение опухолевых клеток.

Однако таргетная терапия не может устранить опухолевые клетки, и ее терапевтический эффект ограничен. В этом случае большое значение имеет иммунотерапия как дополнение к таргетной терапии. Иммунотерапия достигает цели лечения опухолей за счет усиления функции иммунной системы организма, активации и усиления иммунного ответа организма на опухолевые клетки. При лечении глиомы применение иммунотерапии позволяет повысить иммунитет организма, снизить частоту рецидивов опухолей, уменьшить побочные эффекты таргетной терапии.

Кроме того, в последние годы также стали обращать внимание на комбинированное применение таргетной терапии и иммунотерапии. Исследования показали, что это комбинированное лечение может в полной мере использовать преимущества двух методов лечения, улучшить эффект лечения и уменьшить побочные реакции лечения. Некоторые экспериментальные исследования также показали, что комбинированное применение таргетной терапии и иммунотерапии может повысить чувствительность опухолевых клеток и усилить иммуноубивающий эффект, что, как ожидается, станет прорывом в лечении глиомы.

В заключение, связь между мишенями глиомы и иммунитетом является горячей точкой в ​​​​текущих медицинских исследованиях. Хотя этот терапевтический подход все еще находится в зачаточном состоянии, он имеет большой потенциал и важные последствия для лечения глиомы. Мы считаем, что в скором времени комбинированная терапия таргетинга глиомы и иммунитета приведет к большим прорывам в лечении глиомы. С этой точки зрения нам необходимо повышать свой иммунитет, а Цистанхе может значительно повысить иммунитет. Поскольку мясной фарш богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, витамины, каротиноиды и т. д., эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы, снижать окислительный стресс и повышать сопротивляемость иммунной системы.

Преимущества цистанхе тубулозы Click

Краткое содержание

TME глиобластомы состоит из различного набора клеточных акторов, начиная от периферических иммунных клеток и заканчивая различными типами специализированных клеток, резидентных в органах. Например, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) служит селективным барьером между большим кругом кровообращения и мозгом, который эффективно отделяет его от других тканей. Он способен блокировать около 98 процентов молекул, которые доставляют различные лекарства к опухоли-мишени.

Цели

Цель этой статьи состоит в том, чтобы предложить краткий обзор фундаментальной иммунологии и того, как «умные» глиомы избегают воздействия иммунной системы, несмотря на открытие иммунотерапии глиомы.

Выводы

Здесь мы подчеркиваем сложное взаимодействие опухоли, TME и близлежащих нормальных структур, что затрудняет понимание того, как подойти к самой опухоли. Многочисленные исследователи обнаружили, что TME головного мозга является важным регулятором роста глиомы и эффективности лечения.

Ключевые слова

Глиома, Глиобластома, Микроокружение, Уклонение от иммунитета, Иммунотерапия.

Фон

Глиомы являются одними из наиболее распространенных первичных раковых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Глиому классифицируют в соответствии с ее гистогенезом на стандартные классы ВОЗ I–IV [1, 2], а степени III–IV называют глиомой высокой степени злокачественности (HGG) [3]. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) добавила в классификацию фенотипические и генотипические характеристики [2]. Мультиформная глиобластома (GBM), наиболее агрессивный вид глиомы, имеет наихудший прогноз. Несмотря на доступность современных вариантов мультимодальной терапии, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет 7–8 месяцев, а общая выживаемость (ОВ) — 5-года — 9,8% [4].

Часто описывается резистентность к стандартному лечению злокачественных глиом [5–8]. Hanahan и Weinberg [9] в 2000 г. постулировали шесть отличительных признаков рака, включая способность стимулировать пролиферативные сигналы, уклоняться от супрессоров роста, стимулировать инвазию и метастазирование, обеспечивать репликативное бессмертие, индуцировать ангиогенез и противостоять гибели клеток. Спустя годы были предложены дополнительные четыре признака для усиления теории биологии рака [10].

Среди одиннадцати признаков Ханахана и Вайнберга наиболее интригующей, возможно, является способность предотвращать иммунологические нарушения [10]. Эта исключительная способность является результатом взаимодействия между компонентами микроокружения опухоли (TME). TME глиом является иммуносупрессивной и оснащена различными механизмами выживания [11]. Понимание функции TME при уклонении от иммунитета при глиоме принесет пользу как ученым, так и клиницистам, поскольку позволит усовершенствовать современные методы лечения HGG.

Клиническая картина

Головная боль является наиболее частым симптомом опухолей головного мозга, и у 1–2 из 1000 пациентов с головными болями впоследствии диагностируется опухоль головного мозга [12, 13]. Характеристики варьируются в зависимости от его местоположения, размера и скорости роста. Усиливается при пробуждении из-за лежачего положения, а также провоцируется кашлем или пробой Вальсавы. Вероятность лежащей в основе опухоли головного мозга увеличивается, если головная боль увеличивается по частоте и тяжести, а также при более позднем развитии других неврологических симптомов или признаков [12].

Одзава и др. сообщили, что головная боль, сопровождающаяся прогрессирующей слабостью или когнитивной дисфункцией, особенно в лобных долях, увеличивает вероятность опухоли головного мозга в 44-раз или 59-раз соответственно [13]. Судороги являются вторыми наиболее частыми симптомами примерно у 20% пациентов, за ними следует прогрессирующая слабость (1,5%) и спутанность сознания (1,4%) [13].

Прогноз

Типичное время выживания для взрослых в возрасте до 70 лет, не получающих терапию по поводу глиомы высокой степени злокачественности, составляет примерно 3–4,5 месяца [14]. Затем процедура биопсии с последующей химиотерапией с лучевой терапией или без нее повышает выживаемость в среднем примерно до 8–10 месяцев. Показатели выживаемости составляют 27-31% через 2 года и 7-10% через 5 лет, когда проводится максимальное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли и химиолучевую терапию [15].

Среднее время выживания пожилых людей, получающих только наилучшую поддерживающую терапию, составляет менее 4 месяцев [14, 15]. У пациентов старше 65 лет, перенесших биопсию или резекцию, гипофракционированное облучение и химиотерапия приводят к средней продолжительности жизни 7-9 месяцев, в отличие от только лучевой терапии [16,17]. Несмотря на доказательства улучшения выживаемости, включение адъювантной химиотерапии не влияет на качество жизни этой группы [15, 17]. Из-за неизлечимости глиобластомы пациенты должны быть надлежащим образом проинформированы о потенциальном влиянии побочных эффектов лечения на качество жизни, в дополнение к потенциальному улучшению выживаемости, особенно у пожилых пациентов и пациентов с плохим функциональным статусом, у которых особенно неблагоприятный прогноз. 14, 16].

Микроокружение опухоли

Раковые клетки

Опухоль состоит из различных типов клеток, и тем более из раковых клеток. В начале своего развития раковые клетки изначально гомогенны, но позже они становятся диверсифицированными. Повышение клеточной гетерогенности является результатом генетической нестабильности, которая способствует формированию отдельных клеточных субпопуляций [10, 18].

Иммунные клетки

Макрофаги являются наиболее часто встречающимися иммунными клетками при глиоме [18], на их долю приходится примерно 30 процентов массы опухоли [19]. Макрофаги в опухоли головного мозга могут быть тканевой микроглией или макрофагами костного мозга (BMDM). Микроглия формируется на протяжении всего процесса эмбрионального развития [20, 21], тогда как BMDM присутствуют, когда гомеостаз мозговой ткани нарушается определенным патологическим состоянием [22]. Предполагается, что при наличии опухоли головного мозга нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) способствует рекрутированию периферически циркулирующих моноцитов в опухолевой массе [23]. Опухолеассоциированные макрофаги и микроглия (ТАМ) состоят из этих двух видов макрофагов [19]. ТАМ представляют собой протуморогенные клетки, количество которых увеличивается по мере увеличения степени опухоли [24, 25]. Несмотря на свое происхождение как макрофаги, ТАМ продуцируют мало провоспалительных цитокинов и в значительной степени неэффективны в стимуляции Т-клеток [26].

Дендритная клетка

Дендритные клетки (ДК) — это клетки, участвующие в надзоре за патогенами и репарации микроокружающих повреждений тканей [27]. ДК запускают иммунный ответ, поглощая опухолевые антигены и представляя их Т- и В-клеткам [28]. ДК более распространены в богатых сосудами компартментах, таких как сосудистое сплетение и мозговые оболочки, а не в паренхиме головного мозга. Это указывает на возможность миграции периферических ДК в ЦНС через богатые сосудами компартменты [29, 30]. ДК могут попасть в головной и спинной мозг через афферентные лимфатические сосуды или венулы при наличии патологического состояния, такого как рак [31]. ДК могут обнаруживать и представлять опухолевые антигены Т-клеткам в глубоких шейных лимфатических узлах для активации скоординированных Т-клеточно-опосредованных ответов [31]. ДК высвобождают экзосомы, которые экспрессируют опухолевые или стимулирующие антигены, чтобы активировать ответы цитотоксических Т-клеток - особенность, противодействующая экзосомам, происходящим из опухолевых клеток [32].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

Эндотелиальные клетки (ЭК), внеклеточный матрикс (ВКМ), астроциты и перициты составляют ГЭБ [33]. EC герметизирован плотными соединениями и граничит с базальной пластинкой на основе ECM. На внешней поверхности базальной пластинки концевые ножки астроцитов и перициты дополняют ГЭБ [34]. Строгий контроль ГЭБ над прохождением химических веществ и клеток в головной мозг и из него [35, 36] может быть ослаблен при патологических состояниях, чтобы обеспечить доступ к определенным иммунным клеткам [35, 37]. В глиомах целостность ГЭБ ослаблена из-за высоких метаболических потребностей опухоли.

Такие условия ускоряют васкулогенез, что приводит к формированию извитых артерий [38, 39]. Эти поврежденные артерии неизбежно приведут к гипоксии и кислой микросреде. Интересно, что это якобы вредное состояние способствует развитию опухоли, а не разрушению ее клеток [19, 40, 41]. Кроме того, наличие опухоли головного мозга приводит к дезинтеграции концевых ножек астроцитов и перицитов, что приводит к негерметичному ГЭБ [42]. Известно, что плотный контакт эндотелиальных клеток (ЭК) нарушается при ГБМ в результате активности сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [43, 44].

Иммунное уклонение

Глиомы ослабляют иммунную систему различными способами. Глиомы могут высвобождать иммуносупрессивные вещества, что имеет различные последствия, включая модификацию экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC), продвижение незрелых ДК в качестве антигенпрезентирующих клеток (АРС) [45] и пролиферацию регуляторных Т-клеток (Treg) [39]. , 40]. Используя хемокины, глиома также вызывает анергию Т-клеток, ингибирует клетки естественных киллеров (NK), вызывает гибель Т-клеток и рекрутирует иммуносупрессивные Т-клетки [46]. Все эти пути часто взаимосвязаны, что приводит к порочному кругу, который способствует выживанию глиомы.

Иммунодепрессивные факторы

Хорошо известно, что глиомы выделяют иммуносупрессивные вещества для подавления иммунного ответа [45]. Также известно, что секреция этих веществ способствует пролиферации Treg-клеток. Все изменения, вызванные секретируемыми иммунодепрессантами, впоследствии нарушат функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [38, 40, 41]. Интерлейкин-10 (IL-10), интерлейкин-6 (IL-6), трансформирующий фактор роста (TGF) и простагландин E-2 (PGE{{10 }}) являются наиболее изученными иммуносупрессивными факторами в микроокружении глиомы. Хотя ТАМ являются первичными генераторами этих веществ [49–51], было обнаружено, что клетки глиомы также секретируют эти факторы [52].

Глиома также оснащена преобладающим повторением гликопротеина А (GARP), поверхностной молекулой, которая, как известно, активирует клетки Treg, как показано в исследовании гистопатологических образцов астроцитом низкой степени злокачественности и глиобластом. GARP выполняет свою иммунорегуляторную функцию, индуцируя Treg-клетки с помощью TGF-ß, а также ингибируя пролиферацию цитотоксических Т-клеток [53, 54].

Понижающая регуляция MHC

MHC представляет собой молекулу, участвующую в презентации антигена; его обычно классифицируют как I и II, причем первый экспрессируется в основном на ядерных клетках, а второй - на APC. MHC класса I связывается с внутренними антигенными пептидами и транспортирует их на клеточную поверхность, где они распознаются ЦТЛ [55]. Согласно одному исследованию, экспрессия MHC класса I была потеряна почти в 50 процентах из 47 образцов GBM [56]. Была выявлена ​​значительная положительная корреляция между потерей антигена HLA класса I и степенью опухоли [57]; аналогия показана на рис. 1а, а. Считается, что иммуносупрессивные цитокины, такие как TGF- и IL-10, подавляют экспрессию MHC класса I.

Эти цитокины не только нарушают презентацию антигена, но также индуцируют экспрессию рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-1) на вторгающихся Т-клетках. Этот рецептор будет связываться с экспрессируемыми опухолевыми клетками лигандами PD-1 (PD-L1) и вызывать анергию Т-клеток [58]; аналог проиллюстрирован на рис. 1в, а. Влияние иммуносупрессивных цитокинов и взаимодействие между PD-1 и его лигандом будут более подробно обсуждаться далее в этом разделе. Экспрессия MHC класса II также снижена в глиом-ассоциированной микроглии (GAM) в результате воздействия цитокинов [59, 60].

Нарушение функции постоянного тока

ДК, происходящие из миелоидных клеток, изначально не участвуют в презентации антигена. Многочисленные стимулы затем классифицируют ДК на два фенотипа: поляризованные эффекторные ДК типа -1 и типа -2 (cDC1 и cDC2 соответственно) [61]. Te cDC1 могут активировать CTL через MHC класса I, тогда как cDC2 могут активировать Т-хелперные клетки через MHC класса II [62, 63]. Различные хемокины, такие как CCL5 и XCL1, рекрутируют cDC1 в TME [64], где они используют опухолевый антиген либо для стимуляции наивных ЦТЛ в лимфатическом узле [65, 66], либо высвобождают хемокины для непосредственного рекрутирования ЦТЛ в опухоль [67, 68]. ].

Однако присутствие TGF- и PGE-2 в TME GBM превращает DC в регуляторный фенотип, который способствует пролиферации Treg вместо CTL [69]. Кроме того, предполагается, что IL-6 и IL-10, генерируемые микроглией и ТАМ [38, 39, 61], препятствуют созреванию ДК и вместо этого стимулируют пролиферацию незрелых ДК [45].

Помимо неспособности доставлять антиген к Т-клеткам [71], незрелые ДК продуцируют TGF-, что способствует еще более иммуносупрессивному состоянию внутри микроокружения глиомы [45].

Иммуносупрессивные ТАМ

ТАМ как невоспалительные клетки соответствуют общепринятой дихотомии фенотипов макрофагов, М1 и М2 [72]. Согласно этому устоявшемуся представлению, макрофаги могут приобретать определенные характеристики в ответ на раздражители, с которыми они сталкиваются. Интерферон-(ИФН-), липополисахариды (ЛПС) [73] и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [74] побуждают макрофаги принимать фенотип М1, что важно для образования Т-хелперного типа. 1 (T1) [73] и провоспалительные цитокины [75].

С другой стороны, макрофаги М2 способствуют Т2-лимфоцитам, ангиогенезу и росту опухоли [76]. Эта черта связана с низким уровнем IL-12 и IL-23 и высоким уровнем IL-10 и TGF-. Фенотипы M2- также индуцируются макрофагальным колониестимулирующим фактором (M-CSF) [74] и IL-34 [75]. M-CSF и IL -34 оба стимулируют сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) через рецептор CD115 [75].

Пути MAPK контролируют ряд процессов, имеющих решающее значение для выживания клеток [77]. IL-10 [78] является одним из конечных продуктов пути MAPK, поскольку он стимулирует дифференцировку Т-клеток в Т2-клетки, тем самым увеличивая продукцию противовоспалительных цитокинов [79]. Макрофаги в глиоме TME классифицируются как M2, поскольку они демонстрируют высокий уровень противовоспалительных и проангиогенных факторов (рис. 2) [24].

Ингибирование естественных клеток-киллеров (NK)

NK-клетки представляют собой огромные зернистые лимфоциты, которые, в отличие от ЦТЛ, уничтожают инфицированные вирусом клетки без предварительной презентации антигена (рис. 2). NK-клетки могут идентифицировать «стрессовые» клетки, которые подавляют MHC класса I, чтобы избежать идентификации с помощью CTL. Таким образом, эта способность жизненно важна для противоопухолевого иммунитета [80].

Исследования in vivo показали, что NK-клеток мало в головном мозге [81], но их количество может увеличиваться при нарушении целостности ГЭБ, например, при аутоиммунном заболевании или инфекции [82–86]. Кроме того, присутствие CX3CL1, хемокина, генерируемого нейронами, привлекает NK-клетки [87]. Присутствие NK-клеток в GBM показало, что эта подгруппа лимфоцитов играет важную роль в надзоре за новообразованиями [88].

TGF- может инактивировать NK-клетки, подавляя их активирующие рецепторы [89–91] и лиганды, тем самым снижая их пролиферацию и превращая их в проопухолевые врожденные лимфоидные клетки (ILC)1-подобные клетки [92]. Известно, что TGF- подавляет выработку рецептора NKG2D, рецептора, активирующего NK [89], блокада которого, как было показано, делает NK-клетки неспособными к цитотоксичности [93]. Благодаря своей способности активно высвобождать TGF-, глиома дефицитна по NKG2D [89].

В нормальных условиях NK-клетки экспрессируют рецептор NKp44, который может связываться с PDGF-D, продуцируемым большинством клеток GBM, и генерировать цитокины, подавляющие рост опухоли [94]. NKp44 является активирующим рецептором для NK-клеток, который вместе с NKp30, NKp46 и CD16 принадлежит к мотиву активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM) [95, 96].

С другой стороны, было показано, что глиома экспрессирует высокий уровень галектина [97], семейства белков, которые, как было показано, способствуют ангиогенезу опухоли [98], миграции раковых клеток [99] и уклонению от иммунитета опухоли [100]. Было обнаружено, что галектин-3 избирательно связывается с NKp30 при высвобождении из опухолевых клеток, тем самым снижая цитотоксичность, опосредованную NKp30-. Следовательно, постулировалось, что опухоли секретируют галектин-3 как уникальный механизм уклонения от NKp30-опосредованного иммунонадзора NK-клетками [101]. Эта гипотеза ранее была проверена in vivo путем блокирования галектина-3 N-ацетиллактозамином или антителом против галектина-3 для восстановления продукции IFN ЦТЛ [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com