Эндоканнабиноидная система и почки: от физиологии почек до травм и болезней
Mar 10, 2022
Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com
Дженис Т. Чуа1 и другие
Абстрактный
Введение:По мере распространенностипочказаболеваемость продолжает расти во всем мире, накапливаются данные о том, чтопочкаранаа такжедисфункцияострое или хроническое, связано с серьезными неблагоприятными исходами, включая смертность. Между тем, эффективные терапевтические возможности при лечении острогопочкатравмы (ОПП) и хроническиепочкаболезнь(ХБП) были редкими. Многие из эффективных методов лечения, которые обычно используются для лечения различных патологий у пациентов без заболеваний почек, не продемонстрировали свою эффективность у пациентов с почечной дисфункцией. Следовательно, существует острая необходимость в открытии новых путей, которые могут быть нацелены на инновационную и эффективную клиническую терапию при почечных заболеваниях.
Обсуждение: В настоящее время накапливаются данные о том, что эндоканнабиноидная (ЭК) система играет заметную роль в нормальном гомеостазе и функции почек. Кроме того, многочисленные недавние исследования описали механизмы, с помощью которых изменения в системе ЭК могут способствовать повреждению и заболеванию почек. К ним относится потенциальная роль каннабиноидных рецепторов в тубулогломерулярном повреждении и фиброзе, которые являются общими признаками ОПП, интерстициального нефрита, гломерулопатии и других состояний, ведущих к ОПП и ХБП.
Вывод: эти данные свидетельствуют о том, что манипулирование системой ЭК может быть эффективной терапевтической стратегией для леченияпочкаболезньа такжерана. Однако необходимы дальнейшие механистические исследования, чтобы полностью определить роль этой системы в различных условиях, влияющих напочки. Кроме того, в то время как большая часть современной литературы посвящена роли системы ЭК в целом в патофизиологии почек, будущие исследования также потребуют уточнения вклада каждого компонента этой системы, включая медиаторы ЭК, в патогенез почечной недостаточности.почкаболезньи их потенциальная роль как часть терапевтической стратегии.
Ключевые слова: острыйпочкаРана; хроническийпочкаболезнь; эндоканнабиноид; фиброз;воспаление; нефропатия
Предотвратить хроническую болезнь почек
Введение
Почки играют центральную роль в нормальном гомеостазе организма благодаря множеству функций, включая удаление побочных продуктов метаболизма, выведение токсинов, регуляцию состояния объема тела, электролитов и системной гемодинамики, а также выработку гормонов, таких как эритропоэтин и активный витамин D. Следовательно, неудивительно, что повреждение почек связано со значительной заболеваемостью и смертностью. Последнее верно независимо от того, является ли снижение почечной функции частью острых процессов, таких как острая почечная недостаточность (ОПП) из-за канальцевого некроза, или более хронических процессов, таких как хроническая болезнь почек (ХБП), вызванная гипертензией (АГ) или диабетом. Кроме того, механизмы, ответственные за повреждение почек, сложны и могут варьироваться. Хотя эти механизмы регулярно классифицируются в зависимости от типа повреждения (острое или хроническое) и анатомической части пораженного нефрона (включая клубочки, канальцы, мезангий, сосудистую сеть), между этими категориями существует незначительное совпадение. Например, есть данные, указывающие на то, что ОПП может привести к ХБП. Кроме того, различные анатомические участки повреждения часто перекрывают друг друга, учитывая, что повреждение одной части нефрона в течение определенного периода времени может привести к повреждению других участков. Например, в то время как диабетическая болезнь почек часто проявляется поражением клубочков и протеинурией, в течение длительного периода времени она также приводит к тубулоинтерстициальному повреждению и фиброзу, что приводит к прогрессированию ХБП и терминальной стадии болезни почек. Таким образом, понимание основных путей, изменения которых могут привести к различным формам повреждения и повреждения почек, может сыграть важную роль в разработке эффективных методов лечения для профилактики и лечения заболеваний почек. В связи с этим накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эндоканнабиноидная (ЭК) система играет важную роль в нормальной физиологии почек. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что изменения этого пути могут приводить к патогенезу как острой, так и хронической болезни почек. Таким образом, оценка системы может быть многообещающей областью открытий, что может привести к созданию потенциально новых методов лечения, направленных на лечение различных форм заболевания почек.
Система ЭК включает эндогенные лиганды, полученные из жирных кислот, их рецепторы и ферменты, необходимые для их биосинтеза и деградации.1 Наиболее хорошо охарактеризованными ЭК являются N-арахидоноилэтаноламид, также известный как анандамид (АЭА), и {{4} }арахидоноил sn-глицерин (2-AG).2 Эти молекулы, производные липидов, генерируются по мере необходимости в результате метаболизма мембранных фосфолипидов в ответ на различные стимулы, включая повышенный уровень внутриклеточного кальция или активацию метаботропных рецепторов.3 После образования, они связываются с локальными каннабиноидными рецепторами аутокринным или паракринным образом, хотя измеримые концентрации этих лигандов также могут быть обнаружены в крови, спинномозговой жидкости и лимфе. хорошо известно, что они действуют локально, связываясь с двумя широко изученными каннабиноидными рецепторами, каннабиноидным подтипом -1 (CB1) и подтипом -2 (CB2). поглощается клетками посредством высокоаффинного механизма поглощения6,7 и быстро расщепляется под действием ферментов, амидогидролазы жирных кислот (FAAH) и моноацилглицероллипазы (MGL) соответственно.1
В то время как роль системы ЭК изначально была в центре внимания обширных исследований центральной нервной системы, в течение последних двух десятилетий значительное количество исследований подтвердило ее присутствие и важность в периферических органах, включая почки. В связи с этим в ткани почек обнаружены значительные концентрации ЭК, аппараты, необходимые для их биосинтеза и деградации, а также рецепторы CB.8,9 Эффекты действия этой системы в норме и при патологии почек, однако, не были полностью очерчены из-за многих сложностей, связанных с продукцией и разрушением лигандов ЭК. в конечном итоге приведут к различным результатам передачи сигналов, общее влияние которых будет трудно предсказать. Соответственно, определение физиологических и патофизиологических ролей системы в области нефрологии остается активной областью исследований.
Система ЭК и нормальная физиология почек
Было показано, что CB1 и CB2 принадлежат к классу из семи трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком, которые функционально зависят от активации гетеротримерных Gi/G0 белков.11 Хотя активация обоих рецепторов приводит к ингибирование фермента аденилатциклазы и повышение активности митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), также было показано, что активация CB1 стимулирует синтазы оксида азота и непосредственно контролирует активацию ионных каналов. К последним относятся внутренние выпрямляющие и внешние калиевые каналы A-типа, внешние калиевые каналы D-типа и кальциевые каналы N-типа и P/Q-типа.10,12,13Несмотря на общую субъединицу G-белка, общую для рецепторов CB1 и CB2, их активация может вызывать противоположные биологические эффекты в нормальных и болезненных состояниях, отчасти из-за обилия и локализации этих каннабиноидных рецепторов и их лигандов EC.
Первоначально считалось, что рецептор CB1 локализован в центральной и периферической нервной системе.12,14было показано, что он присутствует в периферических органах, таких как почки.15,16 Например, присутствие функциональных рецепторов CB1 было продемонстрировано в проксимальных извитых канальцах, дистальных канальцах и интеркалированных клетках собирательных трубочек в почках человека13 ( Рисунок 1). Кроме того, экспрессия рецептора CB1 также была обнаружена в других частях нефрона у грызунов, таких как афферентные и эфферентные артериолы,17 толстые восходящие конечности (TAL) петли Генле,18 и клубочки,19–23а также в различных подтипах клеток почек, таких как гломерулярные подоциты,24,25 тубулярные эпителиальные клетки,13,15,20,21,24,26-29 и культивируемые мезангиальные клетки.30,31Точно так же экспрессия рецепторов CB2, хотя ранее считалось, что она происходит преимущественно в иммунных клетках,32 также была продемонстрирована в почечной ткани.33 Например, экспрессия рецепторов CB2 была локализована в подоцитах,25клетки проксимальных канальцев,26,33,34и мезангиальные клетки31 в образцах коры почек человека и крысы.
В дополнение к дифференциальной экспрессии рецепторов CB в разных тканях и клетках комплексная регуляция биосинтеза и деградации высоких базальных уровней ECs в почках посредством нижестоящих ферментов способствует различным сигнальным эффектам этих лигандов.20,31,35–39В то время как корковое вещество почек демонстрировало аналогичные уровни AEA и 2-AG, было продемонстрировано, что AEA был обогащен в мозговом веществе почки по сравнению с корой, в то время как уровни 2-AG в мозговом веществе были аналогичны уровням оба ECs в коре. 39 Более того, AEA присутствует в культивируемых почечных эндотелиальных и мезангиальных клетках на низких уровнях и может быть синтезирован из арахидоновой кислоты и этаноламина и катаболизирован AEA амидазой в этих подтипах почечных клеток.31Было показано, что экспрессия FAAH повышена в корковом веществе почек (например, в клубочках, канальцевой системе и собирательных трубочках) по сравнению с низкими уровнями его экспрессии в мозговом веществе.39
Учитывая разнообразную локализацию ЭК и их рецепторов, а также сложность их синтеза и катаболизма, эта система может играть различную роль в почках.функция. В нормальных условиях система ЭК способна регулировать почечный гомеостаз, о чем свидетельствует ее контроль над почечной гемодинамикой, канальцевой реабсорбцией натрия и экскрецией белка с мочой. Эти эффекты в значительной степени связаны с активацией рецептора CB1.17,18,31,39–41. В следующих разделах мы описываем некоторые эффекты активации системы ЭК на физиологическую функцию почек (рис. 1).
Почечная гемодинамика
В нормальных физиологических условиях система ЭК играет критическую роль в регуляции почечной гемодинамики. Например, было показано, что внутривенное введение AEA снижает скорость клубочковой фильтрации и увеличивает почечный кровоток у грызунов, независимо от изменений артериального давления. CB1-зависимый процесс, обычно ингибируемый синтазой оксида азота,31 регулирующий скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Действие сигнальной системы AEA, вероятно, осуществляется через мезангиальные клетки, которые способны продуцировать и метаболизировать AEA,31 а также через гиперполяризацию гладкомышечных клеток посредством активации калиевых каналов.42 Следует отметить, что существуют также механизмы, не зависящие от рецептора CB1, с помощью которых ЭК могут опосредовать сосудорасширяющий эффект и, следовательно, регулировать почечную гемодинамику. 43 Будущие исследования должны дополнительно выяснить роль последних механизмов в нормальном физиологическом гомеостазе почек.
Трубчатый транспорт натрия
Было показано, что АЭА оказывает регулирующее влияние на канальцевый транспорт натрия. Было показано, что в медуллярном TAL петли Генле АЭА (через взаимодействие с рецептором CB1) стимулирует выработку оксида азота, что приводит к ингибированию транспорта натрия через апикальный переносчик Na+/H+ и Na+/K+/2Cl-co. -транспортер. Это также было связано со снижением потребления кислорода в TAL части нефрона.18Это говорит о том, что активация рецепторов CB через AEA может регулировать почечный кровоток, а также канальцевую обработку растворенных веществ, что в конечном итоге может влиять на почечный клиренс соли и воды.
Экскреция белка с мочой и модуляция
Чтобы изучить роль гломерулярных рецепторов CB1 в модулировании экскреции белка с мочой, Hsu et al. использовали трансгенных мышей и крыс CB1, обработанных селективным агонистом CB1.40 Активация рецептора CB1 в почках, особенно в подоцитах и мезангиальных клетках клубочков, увеличивает экскрецию белка с мочой.40Также было обнаружено, что повышенная активация и избыточная экспрессия CB1 повышают уровни экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и впоследствии снижают уровни гена нефрина и белка, что указывает на потенциальный путь нарушения регуляции подоцитов и протеинурии.40
Система ЭК и почечная недостаточность
Роль системы ЭК в почечной патологии и дисфункции является новой областью исследований, которая изучалась в основном в контексте рецепторов CB. Изменения экспрессии и активности рецепторов CB были обнаружены при различных почечных заболеваниях, таких как диабетическая нефропатия, CKD и различные типы повреждения почек (рис. 2). В совокупности эти исследования почечной патофизиологии предполагают, что воздействие на систему ЭК может иметь диагностическое и терапевтическое значение (таблицы 1 и 2).
Диабетическая нефропатия
Хорошо известно, что диабет имеет серьезные почечные осложнения, включая прогрессирующее заболевание почек и патологию, состояние, известное как диабетическая нефропатия. Диабетическая нефропатия характеризуется гломерулярной гипертрофией и гиперфильтрацией, что может привести к альбуминурии, почечному фиброзу, снижению СКФ и терминальной стадии почечной недостаточности.44,45В нескольких исследованиях изучалась роль системы EC в связанном с диабетом повреждении подоцитов, мезангиальных и канальцевых клеток, а также функция активации рецептора CB в неблагоприятных исходах диабетической нефропатии (рис. 2).
Оценка мышиных моделей диабетического заболевания почек и почечной ткани человека с выраженной диабетической нефропатией показала повышенные уровни экспрессии рецептора CB1 в почках и, в частности, в гломерулярных подоцитах и мезангиальных клетках.19,30Кроме того, исследования in vitro показали активацию рецептора CB1 при воздействии повышенных концентраций глюкозы и альбумина в мезангиальных клетках30 и клетках проксимальных канальцев соответственно.15 Кроме того, было обнаружено, что рецептор CB1 сверхэкспрессирован в гломерулярных подоцитах у экспериментальных мышей с диабетической нефропатией.19,24Потенциальные последствия последних изменений были показаны в другом исследовании, в котором было обнаружено, что гиперлипидемия, вызванная диабетической нефропатией, может быть связана с индуцированным пальмитиновой кислотой апоптозом в клетках проксимальных канальцев. Эти действия опосредованы повышенной экспрессией рецептора CB1.29
Учитывая данные, указывающие на пагубную роль рецептора CB1 при диабетической нефропатии, в нескольких исследованиях изучалась полезность антагонистов/обратных агонистов CB1 в качестве потенциального терапевтического варианта при диабетической нефропатии.15,20,24,46,47
В мышиной модели диабетической нефропатии, индуцированной стрептозотоцином (STZ), альбуминурия была снижена в результате блокады рецептора CB1 с помощью селективного антагониста рецептора CB1. 19 Подобные результаты были также получены в генетических моделях мышиной диабетической нефропатии.23,24Было обнаружено, что заметное снижение протеинурии происходило за счет сохранения гломерулярных подоцитов и восстановления экспрессии белков подоцитов нефрина, подоцина и zonula occludens-1.19,24 Кроме того, было обнаружено, что антагонист CB1 связан со снижением клубочкового и проксимального канальцевого апоптоза, что в конечном итоге приводит к улучшению функции почек.19,21,29
У крыс Zucker с диабетом и ожирением (ZDF), у которых развивается диабет 2 типа из-за ожирения, вызванного дисфункцией рецептора лептина, хроническое введение обратного агониста рецептора CB1 восстанавливало СКФ, уменьшало протеинурию и улучшало маркеры здоровья подоцитов за счет модуляции ренина. -ангиотензиновая система и ингибирование апоптоза.24
В то время как диабетическая болезнь почек связана с повышенной экспрессией рецептора CB1 в различных частях нефрона, есть также доказательства того, что экспрессия рецептора CB2 значительно снижена. Например, STZ-индуцированная диабетическая нефропатия у мышей связана со снижением экспрессии рецептора CB2 клубочковых подоцитов. 48 Точно так же наблюдается снижение экспрессии рецептора CB2 в клетках проксимальных канальцев после воздействия повышенных концентраций альбумина и глюкозы. 34 Кроме того, CB2 Было показано, что активация рецептора улучшает альбуминурию, восстанавливает экспрессию белка подоцитов, уменьшает инфильтрацию моноцитов и снижает экспрессию почечных профибротических маркеров25,33 у крыс с нефропатией, связанной с ожирением. Агонизм CB2 при диабетической нефропатии с ожирением Мыши линии BTBR ob/ob также уменьшали альбуминурию, улучшали дисфункциональную экспрессию нефрина в подоцитах и уменьшали расширение мезангиального матрикса, накопление фибронектина и склеротическое повреждение.49
Эти исследования показывают, что антагонизм рецепторов CB1 и активация рецепторов CB2 с использованием селективных фармакологических лигандов связаны с восстановлением почечной структуры и функции, особенно альбуминурии и экспрессии воспалительных маркеров, в генетических и экспериментальных моделях диабетической нефропатии.
Болезнь почек, связанная с ожирением
ожирение связано с диабетической нефропатией и выступает в качестве фактора риска развития диабетической нефропатии50, при этом у лиц с ожирением более высокий риск прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности.51Исследование Jenkin et al.33 выявило роль активации рецептора CB2 в замедлении прогрессирования почечной дисфункции, связанной с ожирением, за счет снижения протеинурии, клиренса креатинина и маркеров почечного фиброза. Напротив, у крыс ZDF, получавших обратный агонист CB1, наблюдалось улучшение структуры и функции почек.24Удивительно, но эти крысы также продемонстрировали заметное увеличение массы тела по сравнению со стабильностью веса контрольных мышей, что, как полагали, было связано с развитием крайней гипергликемии у контрольных животных, получавших носитель.24 В отдельном исследовании был показан антагонизм CB1. для уменьшения альбуминурии, уменьшения мезангиальной экспансии и улучшения экспрессии профибротических и провоспалительных почечных белков у худых и тучных моделей мышей с диабетом.23Эти данные свидетельствуют о том, что последствия модуляции CB1 при диабете могут различаться в зависимости от экспериментальной модели, наличия ожирения и наличия гипергликемии.
В других исследованиях, в которых использовались крысы с ожирением, вызванным диетой, экспрессия рецептора CB1 в почках заметно повышалась, а лечение антагонистом рецептора CB1 снижало вес, систолическое артериальное давление, уровень лептина в плазме, альбуминурию и уровни креатинина в плазме. Это связано с улучшением гломерулопатии. 16 Кроме того, исследования с использованием крыс Zucker с ожирением показали, что обратный агонист CB1, римонабант, улучшает протеинурию в модели нефропатии, вызванной ожирением, у животных.21Лечение римонабантом частично восстанавливало клиренс креатинина, уменьшало гломерулосклероз и канальцево-интерстициальный фиброз, уменьшало повреждение канальцев и гипертрофию почек.21Следует также отметить, что эти результаты могли быть опосредованы эффектами римонабанта и не связаны с системой ЭК. В то время как ожирение у крыс fa/fa Zucker вызвано мутацией рецептора лептина, римонабант увеличивает поглощение лептина почками, что, как было показано, снижает метаболическую активность проксимальных канальцев.52Таким образом, улучшение почечной функции в этих случаях могло быть связано с механизмами, связанными с ролью лептина в метаболизме клеток проксимальных канальцев.52–54в отличие от прямого действия на систему EC.
Используя новую линию мышей, лишенных рецепторов CB1 в клетках проксимальных канальцев почек, Udi et al.55обнаружили, что делеция рецептора CB1 не защищала мышей от вредных метаболических эффектов, связанных с ожирением, но значительно уменьшала вызванное ожирением накопление липидов в почках. Кроме того, было обнаружено, что стимуляция рецепторов CB1 в клетках проксимальных канальцев почек связана со снижением активации печеночной киназы B1 и снижением активности АМФ-активируемой протеинкиназы, а также снижением бета-окисления жирных кислот.55Эти результаты указывают на возможную связь между рецептором CB1 эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек и патологическими эффектами почечной липотоксичности и нефропатии, вызванной ожирением.
Таким образом, результаты, связанные с рецептором CB1, подчеркивают его частичный потенциал в качестве терапевтической мишени для лечения почечной недостаточности, вызванной ожирением. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить эффективность модулирования CB1 в почках для улучшения почечной дисфункции независимо от его влияния на вес.
Почечная интерстициальная болезнь и фиброз
Было показано, что рецептор CB1 активируется при других заболеваниях почек, характеризующихся интерстициальным воспалением и фиброзом, включая острый интерстициальный нефрит.20Используя одностороннюю обструкцию мочеточника (UUO) в качестве экспериментальной модели почечного фиброза у мышей, Lecruet al.20показали, что экспрессия рецептора CB1 повышалась у животных UUO по сравнению с контролем. Это также связано с заметным увеличением реального содержания 2-АГ. Лечение мышей UUO римонабантом снижало синтез -1хемоаттрактантного белка моноцитов и уменьшало инфильтрацию макрофагов.20Также было показано, что активация рецептора CB1 приводит к повышению уровня VEGF, что впоследствии снижает экспрессию нефрина и уровень белка.40
Острое повреждение почек
Накапливаются данные, свидетельствующие о важной роли рецепторов CB1 и CB2 и их модуляции в патогенезе различных форм ОПП. Что касается ишемического ОПП, было обнаружено, что селективные агонисты рецепторов CB1 и CB2 обладают дозозависимым эффектом в предотвращении повреждения канальцев после ишемии/реперфузии почек в почках мышей.56Однако в отдельном исследовании введение каннабидиола, непсихоактивного компонента каннабиса с плохо определенными фармакологическими свойствами, привело к уменьшению повреждения почечных канальцев у крыс после двусторонней почечной ишемии/реперфузии.57Каннабидиол значительно ослаблял повышение уровня креатинина в сыворотке крови и малонового диальдегида в почках, а также уровень оксида азота, связанный с этим заболеванием.57 В более позднем исследовании было продемонстрировано, что агонист рецептора CB2, производный триазола, пиримидина, играет защитную роль при воспалительном повреждении почек после двусторонней ишемии/реперфузии почек.58
Серия исследований продемонстрировала пагубную роль CB1 и защитные эффекты активации CB2 на нефротоксической модели ОПП при цисплатин-индуцированном повреждении почек.35,59–61 Ингибирование рецептора CB135 или активация рецептора CB259,60 ограничивает окислительный стресс и воспаление и уменьшенное повреждение канальцев в почках животных с индуцированным цисплатином ОПП. Кроме того, ß-кариофиллен, естественный агонист рецептора CB2, дозозависимо защищает от вредных эффектов нефротоксичности, вызванной цисплатином.61
Еще одним важным фактором ОПП, который связан со значительной заболеваемостью и смертностью, является сепсис-ассоциированное повреждение почек (SA-AKI) [62, 63]. мыши продемонстрировали повышенную смертность, повреждение легких, бактериемию, рекрутирование нейтрофилов и снижение активности p38 MAPK в месте заражения.64Лечение селективным агонистом рецептора CB2 уменьшило эффекты, вызванные CLP, такие как воспаление, повреждение легких и рекрутирование нейтрофилов, и в конечном итоге улучшило выживаемость.64Эти результаты согласуются с данными, демонстрирующими, что после локализации CB2 в лейкоцитах их активация, как было показано, смягчает активацию, адгезию и миграцию эндотелиальных клеток, индуцированную фактором некроза опухоли лейкоцитов-а, а также провоспалительные модуляторы.65–68Следовательно, модуляция рецептора CB2 может представлять собой новую терапевтическую цель при лечении СА-ОПП.5,69,70
Механизм(ы), с помощью которых каннабиноидные рецепторы модулируют или восстанавливают выживаемость канальцевых клеток после острого повреждения, в настоящее время точно не определены. Однако молекулярные различия в уровнях мРНК и белка каннабиноидных рецепторов20,35,71, а также различия в физиологических результатах активации рецепторов, вероятно, связаны с типом ОПП, а также с обилием и локализацией рецепторов.
Лиганды EC в почечном здоровье и болезни. Хотя многие исследования, оценивающие роль системы ЭК в почечном гомеостазе и патофизиологии, были сосредоточены на рецепторах CB и их модуляции, важно иметь в виду, что общие эффекты активации и ингибирования системы ЭК зависят от различных факторов. только часть из которых связана с активностью рецепторов CB. Например, главные эндогенные активаторы рецепторов CB, AEA и 2-AG, присутствуют в значительных концентрациях в почках8,9; однако физиологические реакции, вызываемые этими лигандами в нормальных или патологических условиях, полностью не выяснены. Кроме того, подробные исследования того, как повышенные или пониженные уровни этих лигандов могут влиять на функцию почек и патологию, немногочисленны. Например, хорошо известно, что AEA играет роль в модуляции почечной гемодинамики.17,31 Было обнаружено, что инфузия этого лиганда связана с вазорелаксацией юкстамедуллярных афферентных артериол in vitro,31 увеличение почечной крови наблюдается у грызунов,17 и изменение канальцевого транспорта натрия. 18 Хотя эти эффекты могут быть частично опосредованы активацией рецепторов CB1 и CB2, важно подчеркнуть, что эти данные указывают на общий эффект этого лиганда, и трудно точно определить, какие рецепторы активируются в каждом из них. сегмент нефрона. Кроме того, существуют независимые от рецепторов CB эффекты, которые не учитывались, когда роль этих лигандов оценивалась только в контексте рецепторов CB.
Недавние исследования начали обращаться к этому важному моменту, пытаясь определить влияние этих лигандов на заболевания почек. Biernacki и соавт. 72 описали изменения в системе ЭК при первичной и вторичной АГ, отметив, что эти состояния приводят к почечному окислительному стрессу из-за увеличения количества активных форм кислорода (АФК) и снижения уровня антиоксидантных ферментов. Несмотря на повышенную активность FAAH и MGL у крыс с первичной и вторичной гипертензией, уровни AEA и 2-AG в почках были значительно повышены. Было обнаружено, что селективный ингибитор FAAH, URB597, приводит к ингибированию образования АФК у обоих типов гипертензивных крыс. Эти эффекты были опосредованы улучшением антиоксидантной защиты в почках крыс с первичной спонтанной гипертензией (SHR) через путь Nrf2, а также снижением провоспалительных реакций у крыс с вторичной гипертензией (DOCA-соли). зависимые продукты перекисного окисления фосфолипидов и уровни ЭК в обоих типах гипертензивных почек, что приводило к усилению экспрессии рецептора CB у крыс SHR и усилению экспрессии рецепторов CB2 и TRPV1 у DOCA-солтратов. окисление фосфолипидов в почках, сравнимое с его введением DOCA-соли крысам. , и только создавали дисбаланс между ЭК, оксидантами и провоспалительными факторами при вторичной АГ, в основном приводит к развитию почечной дисфункции.
Что касается других почечных состояний, таких как ОПП, исследования показали различные реакции на повреждение почек в зависимости от уровней экспрессии ЭК. Moradi et al.73 продемонстрировали, что почечная ишемия/реперфузионное повреждение связано со значительным увеличением содержания почечного 2-AG с использованием мышиной модели ОПП с двусторонней ишемией/реперфузией. Было обнаружено, что увеличение концентрации 2-AG в почках после введения ингибитора MGL приводит к улучшению уровня азота мочевины в сыворотке, креатинина и показателя повреждения канальцев; однако экспрессия гена мРНК маркеров почечного воспаления и окислительного стресса не изменилась. И наоборот, в цисплатин-индуцированной нефротоксической модели ОПП цисплатин повышал уровень АЭА, но не повышал уровень 2-АГ в почечной ткани.35
На сегодняшний день механизмы и условия, при которых рецепторы CB активируются ЭК в почках, а затем и сигнальные каскады, возникающие в результате этой активации, полностью не описаны. Исследования продемонстрировали противоречивые результаты, описывающие роль активации рецепторов AEA и CB1 в опосредовании повреждения гломерулярных подоцитов. Jourdan et al.74 показали, что хроническое воздействие высокого уровня глюкозы на культивируемые подоциты человека приводит к значительному усилению экспрессии гена рецептора CB1, что также связано с увеличением клеточного AEA и 2-AG. Это связано с признаками воспаления и повреждения подоцитов, что проявляется снижением уровня подоцина и нефрина и повышением экспрессии генов десмина. 74 В отличие от этого, Li et al. 75 сообщили о защитных функциях AEA после L-гомоцистеина (Hcys)-индуцированного повреждения подоцитов. AEA блокировал Hcys-индуцированную активацию воспалительных процессов NLRP3 в культивируемых подоцитах и улучшал дисфункцию подоцитов, в конечном итоге предотвращая повреждение клубочков. связанное с повреждением подоцитов, последнее исследование предполагает, что AEA оказывает защитное и противовоспалительное действие на подоциты. Необходимы дальнейшие исследования для изучения роли лигандов ЭК в активации рецептора CB при различных состояниях в почках и при заболеваниях.
Вывод
Было обнаружено, что система EC регулирует множество функций в почечных нормальных и болезненных состояниях. Различные компоненты системы ЭК, а именно рецепторы CB1 и CB2 и их основные физиологические активаторы (AEA и 2-AG), были локализованы в различных подтипах почечных клеток у разных видов. Следовательно, активация или ингибирование CB1 и CB2 может значительно влиять на функцию почек с положительными или побочными эффектами. Измененная экспрессия рецептора CB была продемонстрирована при ряде заболеваний почек, включая нефропатию, ХБП и ОПП. Эти результаты привели к исследованию манипулирования рецепторами CB с использованием фармакологических агентов, которые частично указали на рецепторы CB как на потенциальные терапевтические мишени для почечной дисфункции. Важным результатом этих исследований была демонстрация того, что рецепторы CB1 и CB2 действуют по разным путям и модулируют различные нижестоящие мишени в почках, несмотря на в значительной степени гомогенное распределение в почечной системе.
Совсем недавно система ЭК была изучена на предмет ее связи с различными почечными заболеваниями. В совокупности эти исследования предполагают, что активность следует изучать отдельно от их взаимодействия с рецепторами CB, поскольку были получены противоречивые результаты в отношении биологических ответов, вызываемых EC, и активации их рецепторов.
Таким образом, значительное внимание было уделено оценке роли рецепторов CB в почечной функции, гомеостазе и патофизиологии. Хотя эти усилия внесли значительный вклад в наше понимание роли системы ЭК в почках, важные области возможностей остаются для будущих исследований, особенно роль лигандов ЭК как медиаторов активности системы ЭК. В настоящее время их роль в физиологии и патофизиологии почек еще предстоит полностью выяснить. Кроме того, необходимо будет дополнительно оценить клинические последствия и актуальность изменения системы ЭК. механизмы, посредством которых ECs и рецепторы CB участвуют в физиологии и заболевании почек, а также клинический контекст, в котором их стимуляция или подавление может привести к полезным или вредным эффектам в почках.
Благодарности
Содержание этой статьи является исключительной ответственностью авторов и никоим образом не должно рассматриваться как официальная политика или интерпретация Департамента по делам ветеранов США или правительства США. HM получает награду за развитие карьеры от Управления исследований и разработок Департамента по делам ветеранов, 1 IK CX 001043-01A2.
Заявление автора о раскрытии информации
Конкурирующих финансовых интересов не существует.
использованная литература
1. Хоулетт АС. Каннабиноидные рецепторы. Простагландины Другие липиды Медиат. 2002; 68–69: 619–631.
2. ДиПатрицио Н.В., Пиомелли Д. Экономные липиды: эндоканнабиноиды и нейронный контроль энергосбережения. Тренды Нейроси. 2012; 35:403–411.
3. Пачер П., Баткай С., Кунос Г. Эндоканнабиноидная система как новая цель фармакотерапии. Pharmacol Rev. 2006; 58:389–462.
4. Хиллард К.Дж. Циркулирующие эндоканнабиноиды: откуда они поступают и куда уходят? Нейропсихофармакология. 2018;43:155–172.
5. Манро С., Томас К.Л., Абу-Шаар М. Молекулярная характеристика периферического рецептора каннабиноидов. Природа. 1993; 365: 61–65.
6. Фаулер С.Дж. Фармакология каннабиноидной системы — вопрос эффективности и селективности. Мол Нейробиол. 2007; 36:15–25.
7. Белтрамо М., Стелла Н., Калиньяно А. и др. Функциональная роль высокоаффинного транспорта анандамида, выявленная при селективном ингибировании. Наука. 1997 год; 277: 1094–1097.
8. Кондо С., Кондо Х., Накане С. и др. 2-Арахидоноилглицерин, эндогенный агонист каннабиноидных рецепторов: идентификация в качестве одного из основных видов моноацилглицеролов в различных тканях крыс и доказательства его образования посредством CA2 плюс-зависимых и -независимых механизмов. ФЭБС лат. 1998; 429: 152–156.
9. Риттер Дж.К., Ли Г., Ся М. и др. Анандамид и его метаболиты: какова их роль в почках? Front Biosci (Школьное издание). 2016; 8: 264–277.
10. Хрицов Д. Х., МакЭйнч А. Дж. Каннабиноидные рецепторы в почках. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016; 25: 459–464.
11. Хоулетт А.С., Блюм Л.С., Далтон Г.Д. Каннабиноидные рецепторы CB(1) и связанные с ними белки. Курр Мед Хим. 2010;17:1382–1393.
12. Пертви Р.Г. Фармакология каннабиноидных рецепторов и их лигандов: обзор. Int J Obes (Лондон). 2006;30 Приложение 1:S13–S18.
13. Ларринага Г., Варона А., Перес И. и др. Экспрессия каннабиноидных рецепторов в почках человека. Гистол Гистопатол. 2010;25:1133–1138.
14. Осей-Хияман Д., ДеПетрильо М., Пачер П. и др. Активация эндоканнабиноидов на печеночных рецепторах CB1 стимулирует синтез жирных кислот и способствует ожирению, вызванному диетой. Джей Клин Инвест. 2005; 115:1298–1305.
15. Дженкин К.А., МакЭйнч А.Дж., Чжан Ю. и др. Повышенная экспрессия каннабиноидного рецептора 1 и рецептора 55, связанного с G-белком, в клетках проксимальных канальцев и во всей почке, подверженной диабетическим состояниям. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.
16. Дженкин К.А., О'Киф Л., Симкокс А.С. и соавт. Хроническое введение AM251 улучшает альбуминурию и структуру почечных канальцев у крыс с ожирением. J Эндокринол. 2015; 225:113–124.
17. Кура Ю., Ичихара А., Тада Ю. и др. Анандамид снижает скорость клубочковой фильтрации за счет преимущественной вазодилатации эфферентных артериол в почках крыс. J Am Soc Нефрол. 2004; 15: 1488–1494.
18. Сильва Г.Б., Атчисон Д.К., Юнкос Л.И. и соавт. Анандамид ингибирует связанное с транспортом потребление кислорода в петле Генле путем активации рецепторов CB1. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304: F376–F381.
19. Барутта Ф., Корбелли А., Мастрокола Р. и др. Блокада каннабиноидного рецептора 1 улучшает альбуминурию при экспериментальной диабетической нефропатии. Диабет. 2010;59:1046–1054.
20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Каннабиноидный рецептор 1 является основным медиатором почечного фиброза. почки инт. 2015;88:72–84.
21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. Блокада каннабиноидных рецепторов CB1 улучшает функцию почек, метаболический профиль и увеличивает выживаемость тучных крыс Zucker. почки инт. 2007; 72: 1345–1357.
22. Линь С.Л., Хсу Ю.С., Ли П.Х. и соавт. Нарушение каннабиноидного рецептора 1 PPARgamma2 усиливает гипергликемию, вызывающую мезангиальное воспаление и фиброз в почечных клубочках. J Mol Med (Берл). 2014;92:779–792.
23. Нам Д. Х., Ли М. Х., Ким Дж. Э. и др. Блокада каннабиноидного рецептора 1 улучшает резистентность к инсулину, метаболизм липидов и диабетическую нефропатию у мышей db/db. Эндокринология. 2012; 153:1387–1396.
24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Гиперактивный каннабиноидный рецептор 1 в подоцитах вызывает диабетическую нефропатию 2 типа. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: E5420–E5428.
25. Барутта Ф., Писцителли Ф., Пинч С. и др. Защитная роль каннабиноидного рецептора 2 типа в мышиной модели диабетической нефропатии. Диабет. 2011 г.; 60:2386–2396.
26. Дженкин К.А., МакЭйнч А.Дж., Гринфельд Э. и соавт. Роль каннабиноидных рецепторов в гипертрофии проксимальных канальцев человека. Cell Physiol Biochem. 2010;26:879–886.
27. Там Дж., Чинар Р., Лю Дж. и др. Обратный агонизм периферических каннабиноидных -1 рецепторов снижает ожирение за счет изменения резистентности к лептину. Клеточный метаб. 2012 г.; 16:167–179.
28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Эндоканнабиноидная система в почечных клетках: регуляция транспорта Na(плюс) рецепторами CB1 через различные сигнальные пути клеток. Бр Дж. Фармакол. 2015;172:4615–4625.
29. Лим Дж. К., Лим С. К., Хан Х. Дж. и др. Каннабиноидный рецептор 1 опосредует апоптоз, индуцированный пальмитиновой кислотой, посредством стресса эндоплазматического ретикулума в клетках проксимальных канальцев почек человека. J Cell Physiol. 2010; 225:654–663.
30. Лим Дж.К., Лим С.К., Парк М.Дж. и др. Каннабиноидный рецептор 1 опосредует высокий индуцируемый глюкозой апоптоз посредством стресса эндоплазматического ретикулума в первично культивируемых мезангиальных клетках крысы. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179–F188.
31. Дойч Д.Г., Голигорский М.С., Шмид П.С. и соавт. Продукция и физиологические действия анандамида в сосудистой сети почек крысы. Джей Клин Инвест. 1997; 100:1538–1546.
32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Дифференциальная экспрессия мРНК каннабиноидного рецептора CB(2) в субпопуляциях иммунных клеток мыши и после стимуляции В-клеток. Евр Дж Фармакол. 2001; 423: 235–241.
33. Дженкин К.А., О'Киф Л., Симкокс А.С. и соавт. Почечные эффекты хронических фармакологических манипуляций с рецепторами CB2 у крыс с ожирением, вызванным диетой. Бр Дж. Фармакол. 2016; 173:1128–1142.
34. Дженкин К.А., МакЭйнч А.Дж., Бриффа Дж.Ф. и соавт. Экспрессия каннабиноидного рецептора 2 в клетках проксимальных канальцев человека регулируется альбумином независимо от передачи сигналов ERK1/2. Cell Physiol Biochem. 2013;32:1309–1319.
35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. Каннабиноидные рецепторы CB1 способствуют окислительному/нитрозативному стрессу, воспалению и гибели клеток в модели нефропатии у мышей. Бр Дж. Фармакол. 2010; 160: 657–668.
36. Кога Д., Санта Т., Фукусима Т. и др. Жидкостная хроматография с химической ионизацией при атмосферном давлении, масс-спектрометрическое определение анандамида и его аналогов в головном мозге и периферических тканях крыс. J Chromotor B Biomed Sci Appl. 1997; 690:7–13.
37. Матиас И., Петрозино С., Рачоппи А. и др. Нарушение регуляции периферических уровней эндоканнабиноидов при гипергликемии и ожирении: влияние диет с высоким содержанием жиров. Мол Селл Эндокринол. 2008; 286 (1–2 Приложение 1): S66–S78.
38. Лонг Дж.З., ЛаКава М., Джин Х и др. Анатомический и временной портрет физиологических субстратов гидролазы амидов жирных кислот. J липидный рез. 2011 г.; 52:337–344.
