Эндогенные механизмы нейропротекции: усиливать или не усиливать Часть 2

3.3. Апоптоз «не сегодня»

Апоптоз — это каспазозависимая запрограммированная гибель клеток (ПКС), которая поддерживает целостность клеточной плазматической мембраны и органелл [113]. Его нарушение регуляции является причиной многих видов рака, нейродегенеративных или воспалительных патологий.

Апоптоз — это нормальный процесс гибели клеток, который играет важную роль в поддержании баланса организмов, удалении поврежденных клеток и поддержании здоровья тканей. Апоптоз также играет ключевую роль во многих заболеваниях.

Память — очень важная область исследований в физиологии и психологии человека, которая затрагивает наш мозг, нервную систему и психологические процессы. Наша память определяет нашу способность учиться, думать и работать.

Исследования показали, что апоптоз оказывает важное влияние на память, особенно у пожилых людей. Скорость апоптоза клеток головного мозга у пожилых людей значительно ускоряется, что приводит к снижению их когнитивных способностей, способности к обучению и памяти.

Однако многие исследователи также обнаружили, что некоторые методы могут способствовать регенерации и росту клеток мозга и предотвращать апоптоз. Эти методы включают в себя правильные физические упражнения и диету, лечение, активное противодействие стрессу и т. д.

Таким образом, связь между апоптозом и памятью очень тесная. Соответствующие методы могут предотвратить апоптоз клеток головного мозга, способствовать регенерации и росту клеток головного мозга, а также улучшить память и когнитивные способности. Давайте уделять внимание своему здоровью, смотреть на жизнь позитивно и относиться к жизни более здорово и позитивно! Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье организма. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Смерть, индуцированная каспазой, представляет собой строго контролируемый процесс, который требует скоординированного воздействия нескольких игроков, чтобы вызвать окончательную гибель клеток [114]. Признаки апоптозоподобной смерти обнаружены на моделях мышей с амиотрофическим латеральным склерозом (АЛС), БА или БП, хотя неясно, является ли он окончательным исполнителем гибели нейронов [115].

В ходе эволюции клетки выработали несколько механизмов, позволяющих предотвратить их гибель, когда в этом нет необходимости, или избежать преждевременной ПКС. Клетки вызывают эффективную апоптотическую смерть только тогда, когда баланс между про- и антиапоптозными механизмами подталкивает их к гибели.

Основываясь на наших моделях in vivo, мы наблюдали, что РА индуцирует как апоптотические, так и антиапоптотические пути, и их баланс приводит к альтернативной и неизвестной смерти, которая не является классическим апоптозом [2].

Последние публикации в этой области предполагают, что каспазы также действуют путем ремоделирования нервной системы, не способствуя гибели клеток [116], и их активность зависит от их субклеточного положения. Следовательно, активные формы каспаз, обнаруженные в нейродегенеративных тканях, могут играть не связанную со смертью роль, а окончательная гибель нейронов происходит через другие фатальные механизмы.

Апоптозу могут препятствовать антиапоптотические пути, которые управляются тремя семействами белков: FLICE-ингибирующими белками, Bcl-2 и белками-ингибиторами апоптоза (IAP). IAPs оказывают нейропротекцию на модели ишемии [27] или предотвращают гибель MNs после повреждения нерва на неонатальных стадиях [28]. Предполагается, что IAPs ответственны за блокирование гибели нейронов после аксотомии во взрослом возрасте [29].

В том же направлении апосттрансляционная модификация X-связанного IAP (XIAP), которая блокирует его антикаспазную функцию3, описана как один из факторов патогенеза БП [117].

Ишемическое прекондиционирование, частично снижающее пагубные последствия ишемии, действует через ВБД и позволяет клеткам выжить после активации каспазного каскада [30].

IAP также опосредует эффект выживания глиальных нейротрофических факторов (GDNF) на MN после неонатальной аксотомии [28]. Другими молекулярными путями, которые позволяют избежать гибели клеток за счет модуляции проапоптотических белков, являются киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK) и AKT.

В этом смысле путь АКТ был описан как игрок, способствующий выживанию, блокирующий апоптоз [31]. АКТ ингибирует индуктор апоптоза р53, способствуя его деградации и, следовательно, блокируя его проапоптотические способности [32–34].

В противном случае каспазы могут ингибировать АКТ путем ее расщепления, что указывает на тонко настроенную модуляцию выживания и гибели клеток [118]. С другой стороны, активность AKT фосфорилирует факторы транскрипции белка O(FOXO) Forkhead box. Они связаны с апоптозом [119], а их модификация приводит к увеличению выживаемости клеток [35].

AKT-зависимое фосфорилирование FOXO предотвращает его попадание в ядро, предотвращая индукцию проапоптозных генов, таких как Bcl-2-взаимодействующий медиатор гибели клеток (BIM) или Bcl-2 белок, взаимодействующий с девятнадцатью килодальтонами. 3 (Bnip3) [119–121].

С другой стороны, посттрансдукционные модификации FOXO тонко настраивают их транскрипционную сеть внутри клетки, перемещая ее в сторону индукции аутофагии вместо апоптоза [54,121–123].

Таким образом, специфическая модуляция семейства FOXO является новым способом содействия выживанию нейронов путем ингибирования апоптоза [54,124]. Наконец, активность нейронов также является промотором антиапоптоза за счет активации NMDA-зависимых антиапоптотических генов [125,126].

Некоторые из этих генов с повышенным уровнем экспрессии позволяют митохондриям стать более устойчивыми к стрессу [126], помогая клетке пережить повреждение.

3.4. Повторное присоединение от Anti-Anoikis

Взаимодействие между клеткой и внеклеточным матриксом (ECM) необходимо для ее правильной функциональной интеграции в ткани. Когда эти перекрестные помехи предотвращены, клетка погибает из-за PCD, называемого аноикис, который имеет общие пути с апоптозом.

Интересно, что нарушение внутренних программ аноикиса приводит к злокачественности опухолевых клеток, давая им достаточную клеточную устойчивость, чтобы ускользнуть и повторно прикрепиться к другим тканям, не погибая [127, 128].

Основными эффекторами этих взаимодействий являются белки интегринов, которые образуются в результате сочетания и субъединиц. Эта комбинация будет определять специфичность лиганда и внутриклеточную передачу сигналов. Сигналы ЕСМ передаются нейронам через интегрины, которые необходимы для формы клеток, выживания, подвижности, пролиферации, развития, нейрональной связи и синаптической пластичности [129].

Интегрины также важны для внутриклеточной передачи сигналов факторов роста [130], которые являются хорошо известными модуляторами выживания нейронов путем блокирования механизмов, способствующих смерти.

1 субъединица интегрина необходима для взаимодействия клеток с ВКМ, и ее блокирования достаточно, чтобы вызвать аноикис [36] и апоптоз нейронов [131]. Кроме того, внутриклеточная передача сигналов этой субъединицы связана с выживанием ганглиозных клеток сетчатки [132] и их дефекты присутствуют при нейродегенеративных заболеваниях [133].

Тем не менее, клетки выработали антианоикисовые подпрограммы для противодействия смерти, которые инициируются тирозинкиназами, малыми GTPases [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, протоонкогенной тирозин-протеинкиназой (Src) или осями ERK, а также аутофагия [135,136].

NF-κB модулирует антианоикис, запуская антиапоптотические белки, такие как Bcl-2 и IAP1 [135], между тем роль PI3K/AKT в выживании клеток широко документирована и способствует выживанию дифференцированных клеток [36,37] . Отслойка ЕСМ также вызывает аутофагию, которая является механизмом самозащиты, приводящим к обходу апоптоза [135]. Эти данные еще раз свидетельствуют о сложной сети механизмов самозащиты. Аноикис также присутствует при гибели нейронов после ЧМТ из-за повышения уровня матриксной металлопротеиназы (ММП), которая разрушает белки ЕСМ [137].

Экспрессия и уровни MMP изменяются после нейротравмы, и они играют различную роль в дегенерации аксонов, формировании глиальных рубцов и синаптическом ремоделировании. Что касается выживаемости нейронов, ингибирование MMP9 оказывает защитное действие при церебральной ишемии за счет уменьшения деградации ламинина [38]. MMP также участвуют в нейродегенерации [138].

Недавние исследования показали, что ингибирование MMP9 оказывает защитное действие на двигательную единицу на модели мышей с БАС [39,40] и на моделях AD [41]. Следовательно, лечение, направленное на ингибирование специфических ММП, будет косвенно поддерживать программу антианоикиса в нейронах, способствуя ее выживанию.

3.5. Цитоскелет и моторные транспортеры

Цитоскелет нейронов состоит из трех различных структурных комплексов: микротрубочек (МТ), промежуточных филаментов (ПФ) и актиновых микрофиламентов. Они имеют разные клеточные функции: MT регулирует динамику нейритов и дендритов [139], актин отвечает за морфологию клеток [140], а IF обеспечивает механическую и стабильную структуру цитоскелета [141].

Дефекты структурных комплексов наблюдаются при нейродегенеративных заболеваниях, периферических нейропатиях, синаптической дисфункции и приводят к зрелой потере позвоночника [141–146].

Динамика МТ является строго контролируемым процессом, и ее дисбаланс может иметь разрушительные последствия для выживания нейронов или работоспособности аксонов [142], в то время как ее стабилизация блокирует гибель нейронов [147] и ускоряет рост аксонов в центральной нервной системе [148].

Более подробно, структуры цитоскелета — это железные дороги, а моторные белки кинезин и динеин — это поезда, которые переносят груз антероградным или ретроградным транспортом соответственно. Следовательно, двигательные комплексы также необходимы для выживания нейронов.

Семейство кинезинов образовано членами кинезина-1 (исторически называемого KIF5c) и кинезина-3 (KIF1A, KIF1B и KIF1B) [149]. KIF5c обогащен МН [150], а его генетическая абляция связана с заболеваниями МН и параличом [149,151].

Недавно это было вовлечено в патогенез БАС [152]. Нарушение его взаимодействия с МТ приводит к дегенерации аксонов и последующей гибели нейронов [153].

Нарушение KIF5c приводит к нарушениям динамики митохондрий, что приводит к выживанию или гибели нейронов в зависимости от стимулов. Более того, KIF5c тонко настраивает функцию митохондрий, обеспечивая здоровье клеток (см. ниже, раздел 3.6) [42], а его модуляция может способствовать нейропротекции. Белковые агрегаты, такие как амилоид-, оказывают вредное влияние на стабильность KIF5a, приводя к нарушению движения и функции митохондрий [154].

Ретроградные белки также оказывают нейропротекторное действие. Они представляют собой динеины и представляют собой мультибелковые комплексы, образованные различными белками, наиболее распространенной субъединицей которых является клей p150 (динактин1/DCNT1).

Дисфункциональная субъединица 1 динактина (DCTN1) использовалась в качестве модели мышей с БАС, и ее мутация вызывает дефектный аксональный транспорт, который приводит к ALS-подобному фенотипу у мышей [155,156].

У мышей KO наблюдается возраст-зависимая смерть MN, которая сопровождается блокировкой аутофагии [157]. DCTN1 играет четкую роль в аутофагическом транспорте вакуолей внутри тела нейрона, и его нарушение вызывает накопление амфизом в дистальных аксонах, что приводит к AD-подобному фенотипу [158].

Динейнадаптор Rab-взаимодействующий лизосомальный белок (RILP) играет решающую роль в аутофагосомебиогенезе и транспорте, а его ингибирование вызывает накопление аутофагического процесса [44]. В целом наблюдалось, что дисфункция МТ вместе с кинезиновой и динеинаберрантной локализацией приводит к дисфункцию, которая провоцирует скопление аутофагосом и пресинаптическую дистрофию при БА [159].

Сверхэкспрессия иностеокласта DCTN1 предотвращает апоптотическую смерть, что позволяет предположить, что моторные белки также играют роль в предотвращении гибели клеток в других типах клеток и тканях [43]. Таким образом, снижение аксонального транспорта присутствует при многих нейродегенеративных заболеваниях и после повреждения нервной системы. Этот дефект приведет к изменениям в структуре МТ и/или молекулярных моторах, необходимых для аксонального транспорта [5].

Правильный аксональный транспорт имеет решающее значение для нормального функционирования нейронов, а нарушения этого процесса способствуют гибели нейронов. Было продемонстрировано, что усиление транспортного механизма клетки путем стабилизации цитоскелета или повышения уровня/активности моторных белков оказывает нейропротекторное действие за счет восстановления правильного потока аутофагии внутри нейрона [5].

3.6. Митохондриальная функция

Функция нейронов зависит от баланса энергии и кальция (Ca2+), поэтому работоспособность митохондрий имеет для них решающее значение. Митохондрии не являются статичными органеллами. Они меняют форму, размер, количество или локализацию внутри клетки и могут сливаться или делиться путем деления, чтобы адаптироваться к клеточным потребностям.

Они производят энергию посредством цикла трикарбоновых кислот (TCA) и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) через цепь переноса электронов (ETC). Активация OXPHOS приведет к образованию АФК, которые имеют широкий спектр функций (дифференцировка, аутофагия, иммунный ответ) при физиологических процессах. уровни [160] и регенерация аксонов [60].

Тем не менее, на надфизиологическом уровне АФК вредны, поскольку вызывают повреждение липидов, ДНК и белков.

Эти изменения связаны с нейродегенеративными заболеваниями, травмой спинного мозга и черепно-мозговой травмой. Митохондрии также действуют как основной регулятор выживания нейронов, участвуя в путях, модулирующих гибель нейронов.

For more information:1950477648nn@gmail.com