Антагонисты рецепторов эндотелина в защите почек от диабетической болезни почек и не только?

АбстрактныйБремяхроническая болезнь почекрастет во всем мире, во многом из-за растущего глобальногораспространенность диабета сахарный диабетигипертония. Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы и два ингибитора натрий-глюкозного котранспортера являются краеугольным камнем лечения для уменьшения почечных и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов сдиабетическийинедиабетическая болезнь почек(ДКД), они частично эффективны, и для их устранения необходимо дальнейшее лечение.предотвратить прогрессирование почечной недостаточности. Антагонизм к рецепторам эндотелина представляет собой потенциальную дополнительную терапевтическую опцию благодаря его благотворному влиянию на патофизиологические процессы, участвующие в прогрессировании заболевания почек, включая протеинурию, которые независимо связаны с прогрессированием заболевания почек. В этом обзоре обсуждаются биологические механизмы действия антагонистов рецепторов эндотелина (ERA) узащита почек, эффективность и безопасность ERA в рандомизированных контролируемых исследованиях, сообщающих орезультаты лечения почеки его потенциальное будущее использование как вдиабетическийине-DKD. 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:хроническая болезнь почек, эндотелин, задержка жидкости,почечная недостаточность, протеинурия

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НОВУЮ ТРАВЯНУЮ ЦИСТАНКУ ОТ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Краткий обзор В этом обзоре будет представлен подробный обзор биологических механизмов действия антагонистов рецепторов эндотелина (ERA) взащита почек, эффективность и безопасность ERA в рандомизированных контролируемых исследованиях, сообщающих об исходах для почек, и ее потенциальная терапевтическая роль, особенно внедиабетические хронические заболевания почек.

1|ВВЕДЕНИЕ

Хроническая болезнь почек(ХБП) представляет собой растущую глобальную проблему общественного здравоохранения, распространенность которой среди взрослого населения оценивается в 10–15%, что составляет 850 миллионов случаев заболевания и 1,2 миллиона смертей ежегодно.1,2Распространенность ХБПувеличился на 32% за последние 10 лет и в основном обусловлендиабетическая болезнь почек(ДБП) и гипертония.3 Агенты, ингибирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), являются общепринятым стандартом лечения ХБП. Несмотря на максимальное ингибирование РААС, прогрессирование ХБП все же наблюдалось у 30–45% участников, рандомизированных в группу ингибирования РААС в крупных клинических исследованиях как ДБП, так и недиабетической ХБП.4–6 Недавние доказательствазащита почек и сердцаИнгибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) у людей с ХБП, вызванной сахарным диабетом 2 типа (СД2) и недиабетической ХБП, побудили Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрить использование ингибиторов SGLT2 у людей с ХБП с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ): более или равна 25 мл/мин/1,73 м2 для дапаглифлозина при ДБП и недиабетической ХБП и более или равна 30 мл/мин/1,73 м2 для канаглифлозина при ДБП.7 –9 Однако остаточный риск почечных конечных точек (удвоение уровня креатинина в сыворотке, снижение рСКФ на 50%, почечная недостаточность, требующая диализа/трансплантации или смерть) остается высоким на уровне 9–11% примерно через 2 года, несмотря на комбинированный ингибитор SGLT2 и максимально переносимый уровень. доза блокады РААС при ДБП и недиабетической ХБП.7,8 Совсем недавно нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов энон также получил одобрение регулирующих органов после демонстрации защиты почек и сердца при ДБП.10 Его использование при недиабетической ХБП в настоящее время расследуется (NCT05047263).

ИсследованиеДиабетическая нефропатияИсследование с атрасентаном Renal Outcomes (SONAR) продемонстрировало, что добавление антагонистов рецепторов эндотелина (ERA) к ингибированию РААС еще больше снизило протеинурию и почечные конечные точки у 3668 человек с ДБП.11 Однако раннее прекращение исследования (из-за более медленного, чем ожидалось, начисленные конечные точки почек) и опасения по поводу потенциальных нежелательных явлений в более раннем исследовании12 привели к тому, что ERA в настоящее время не одобрены FDA для использования при ДБП, несмотря на доказательства долгосрочной защиты почек у отдельных пациентов с ДБП и низкий риск сердечной недостаточности. .11 Руководство по ведению диабета при ХБП, 2020 г., улучшающее глобальные результаты заболеваний почек, не содержит конкретных рекомендаций по использованию ЭРА.13 В настоящее время проводится несколько крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), направленных на изучение безопасности и эффективности ЭРА у пациентов, не -диабетическая ХБП. Этот обзор направлен на изучение биологического воздействия ERA на заболевание почек, рассмотрение доказательств эффективности и безопасности ERA с акцентом на конечные точки почек путем объединения данных РКИ и обсуждение их потенциального будущего использования при лечении как ДБП, так и заболеваний почек. инедиабетическая ХБП.

2|ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОТЕЛИНА-1 В ПАТОФИЗИОЛОГИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И СЕРДЦА

Эндотелин-1 (ET-1), наиболее биологически значимая изоформа эндотелина, является мощным вазоконстриктором, продуцируемым эндотелиальными клетками, клетками гладкой мускулатуры сосудов, эпикардиальными клетками, а в почках гломерулярными эпителиальными клетками, мезангиальными клетками. клетки и клетки медуллярных собирательных трубочек.14 ET-1 действует аутокринным или паракринным образом на два типа рецепторов эндотелина: ЭТА локализуется на афферентных и эфферентных артериолах клубочка, подоцитах, мезангиальных клетках, прямых сосудах и дугообразные артерии и ETB главным образом в собирательной системе.14 В целом, активация рецептора ETA вызывает вазоконстрикцию афферентных и эфферентных артериол, пролиферацию клеток и накопление матрикса, в то время как активация рецептора ETB вызывает вазодилатацию эфферентных артериол и оказывает антипролиферативное и антифиброзное действие.15

Как медиаторы, так и последствия практически любой формы ХБП увеличивают эндогенную выработку почками ЭТ-1, что в дальнейшем способствует прогрессированию ХБП, в основном за счет воздействия рецептора ЭТА на микроокружение почек (рис. 1).15,16 Соответственно. Было обнаружено, что уровни ET-1 в плазме коррелируют с ухудшением функции почек и альбуминурией при ДБП, а также с повышенным окрашиванием ET-1 в биопсии почек у лиц с нефропатией иммуноглобулина А (IgAN) с протеинурией.17

Активация ET-1 через рецептор ETA приводит к стрикции обновления и выработке ангиотензина II, который, в свою очередь, стимулирует большее производство ET-1 в почках.18,19 Эта петля положительной обратной связи ухудшает гипертонию и эндотелий. повреждение, которое еще больше усугубляется продукцией ET-1 подоцитами, вызывая опосредованный рецептором ETA митохондриальный окислительный стресс в эндотелиальных клетках клубочков и потерю эндотелиального гликокаликса.20 Прямая активация рецептора ETA на подоцитах вызывает разрушение цитоскелета F-актина и потеря белка щелевой диафрагмы нефрина, предрасполагающего подоциты к отслойке. Оба механизма приводят к протеинурии независимо от этиологии ХБП.21–23 Кроме того, активация рецептора ЭТА вызывает накопление мезангиального матрикса, а белок хемоаттракта моноцитов- 1-индуцирует воспалительный гломерулярный инфильтрат и способствует склерозу на моделях диабета, гломерулонефрита, и гипертония.24–27.

ET-1 также участвует в сердечно-сосудистых заболеваниях из-за его влияния на гипертонию, эндотелиальную дисфункцию, воспаление и атеросклероз. ET-1 опосредует эндотелиальную дисфункцию посредством множества молекулярных механизмов, включая ингибирование эндотелиальной вазодилатации, вызванной синтазой оксида азота, и окислительного стресса посредством стимуляции НАДФН-оксидазы.28 Уровни экспрессии ET-1 также коррелируют со степенью атеросклероза и хроническими заболеваниями. воспаление у больных атеросклерозом.29,30

Важно понимать диурез и натрийуретический эффект ЭТ-1, поскольку он отвечает за побочный эффект задержки жидкости, обычно связанный с ЭРА. Натрийурез, индуцированный ЭТ-1-, опосредуется в первую очередь рецептором ЭТБ, который ингибирует эпителиальный натриевый канал собирательных трубочек посредством путей оксида азота (рис. 2). Хотя это предполагает, что селективное ингибирование рецептора ЭТА должно снижать риск задержки жидкости по сравнению с Неселективное ингибирование рецепторов ETA/ETB, доклинические данные позволяют предположить, что селективное ингибирование рецепторов ETA все еще может вызывать задержку жидкости из-за чрезмерной стимуляции рецепторов ETB, что вызывает сосудистую проницаемость, опосредованную вазодилатацией активацию альдостерона и опосредованную вазопрессином реабсорбцию воды.33 Таким образом, это Крайне важно проанализировать имеющиеся в настоящее время клинические данные о задержке жидкости в обоих исследованиях неселективных ингибиторов рецепторов ЭТА/ЭТБ и селективных ингибиторов рецепторов ЭТА.

РИСУНОК 1. Роль эндотелина-1 (ET-1) в патофизиологии хронической болезни почек. ET-1 высоко экспрессируется во многих органах, включая клетки почек, такие как подоциты, мезангиальные клетки, эндотелиальные и воспалительные клетки. ЭТ-1 может быть вызвана обычными медиаторами хронической болезни почек, а также ее осложнениями. Хроническая стимуляция ЭТ-1 приводит к неконтролируемой провоспалительной и профиброзной среде, которая способствует прогрессированию ХБП. рецептор ЭТА, рецептор эндотелина А; IL-1, интерлейкин-1; ФНО-, фактор некроза опухолей-.

3|ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ПОЧЕК ОТ АНТАГОНИЗМА РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА В МОДЕЛЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

3.1|Влияние ERA на сосудистую сеть и эндотелий

Данные на животных показывают, что селективное ингибирование рецепторов ЭТА вызывает расширение сосудов афферентных и эфферентных артериол,34 в целом снижая клубочковую гипертензию и альбуминурию. Это опосредовано различными эффектами рецепторов эндотелина на клубочковую гемодинамику, при этом рецептор ЭТА вызывает вазоконстрикцию как афферентной, так и эфферентной артериолы, тогда как рецептор ЭТБ вызывает вазоконстрикцию афферентной артериолы и вазодилатацию эфферентной артериолы.35 Следовательно, селективное ингибирование рецептора ЭТА преимущественно вызывает вазодилатацию эфферентных артериол и снижает давление клубочковой фильтрации. Соответственно, селективное ингибирование рецептора ЭТА у пациентов с ХБП снижало эффективную фильтрационную фракцию и уменьшало протеинурию на 46%.36 Данные на людях и животных также продемонстрировали, что селективное ингибирование рецептора ЭТА может улучшить эффект связанной с ЭТ-1- эпикардиальной вазоконстрикции, ускорения аортальной вазоконстрикции. атеросклероз и жесткость периферических артерий.37–39 Однако влияние ERA на эндотелий почек специально не изучалось.

3.2|Влияние ERA на подоциты

Восстановление морфологии подоцитов путем избирательного ингибирования рецептора ЭТА было продемонстрировано на животных моделях гипертонии, диабета и возрастного гломерулосклероза. снижение протеинурии.21–23 Как селективное ингибирование рецепторов ЭТА, так и неселективное ингибирование рецепторов ЭТА/ЕТВ снижает клубочковую экспрессию фибронектина и коллагена IV, которые участвуют в гломерулосклерозе и фиброзе.43,44

3.3|Влияние ERA на мезангиальные клетки

Было продемонстрировано, что неселективное ингибирование рецепторов ETA/ETB снижает пролиферацию мезангиальных клеток и расширение мезангиального матрикса на животных моделях мезангиального пролиферативного гломерулонефрита и ДБП соответственно.45,46 Синтез фибронектина, индуцированный ангиотензином II, и пролиферация мезангиальных клеток также были ослаблены с помощью селективное ингибирование рецептора ЭТА.47

Служба поддержки:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop