Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG): новые терапевтические перспективы нейропротекции, старения и нейровоспаления в современную эпоху. Часть 1

Абстрактный:

Болезни Альцгеймера и Паркинсона являются двумя наиболее распространенными формами нейродегенеративных заболеваний. Точная этиология этих расстройств неизвестна; однако экологические, молекулярные и генетические влияния играют важную роль в патогенезе этих заболеваний.

Взаимосвязь между болезнью и памятью является темой, вызывающей большую озабоченность. По мере старения населения проблемы с памятью, с которыми сталкиваются пожилые люди, становятся все более серьезными. В то же время некоторые распространенные заболевания также могут влиять на память людей. Однако нам необходимо внимательно подойти к этой проблеме, поскольку существует множество способов улучшить память и предотвратить возникновение проблем с памятью.

Во-первых, хорошее здоровье является ключом к сохранению хорошей памяти. Некоторые заболевания могут влиять на физическое здоровье людей и, таким образом, влиять на их память. Например, хронические заболевания, такие как высокое кровяное давление и диабет, могут влиять на кровоток, что приводит к недостаточному кровоснабжению мозга и влияет на память. Поэтому вы должны поддерживать свое тело здоровым, контролировать свое питание и физические упражнения, а также предотвращать возникновение хронических заболеваний.

Во-вторых, лекарства, связанные с болезнями, могут влиять на нашу память. Многие виды лекарств, например, те, которые используются для лечения депрессии и тревоги, могут влиять на память. Людям, получающим медикаментозное лечение, следует внимательно читать инструкцию, понимать побочные эффекты и меры предосторожности при применении препарата, активно общаться с врачом и минимизировать влияние препарата на память.

Кроме того, некоторые заболевания сами по себе могут влиять на память людей, например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При этих заболеваниях как пациенты, так и члены их семей должны активно бороться с ними и обращаться за профессиональной медицинской помощью. В то же время пациентам следует придерживаться регулярного образа жизни и заниматься физическими упражнениями, а также активно взаимодействовать с семьей и друзьями, чтобы задержать прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни.

Короче говоря, связь между болезнью и памятью существует, но мы не можем потерять из-за этого свой оптимистический настрой. Поддерживая хорошее здоровье, уменьшая влияние лекарств на память, рано леча болезни и поддерживая регулярный образ жизни и физические упражнения, мы можем предотвратить проблемы с памятью, сохранить ясность ума и счастливую жизнь. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Используя болезнь Альцгеймера (БА) в качестве архетипа, патологические данные включают агрегацию пептидов бета-амилоида (А), митохондриальную дисфункцию, деградацию синапсов, вызванную воспалением, повышенный уровень активных форм кислорода (АФК) и цереброваскулярную дисрегуляцию.

В этом обзоре подчеркивается нейровоспалительная и нейрозащитная роль галлата эпигаллокатехина-3- (EGCG): лекарственного компонента зеленого чая, известного нутрицевтика, который показал многообещающую способность модулировать прогрессирование АД благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным и антивозрастным способностям.

В этом отчете также повторно рассматривается текущая литература и представлены инновационные подходы к использованию EGCG в качестве профилактической меры для облегчения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера (БА); воспаление; окислительный стресс; микроглия; старение и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG).

1. Введение

Глобальное бремя нейродегенеративных заболеваний увеличивается из-за старения населения, увеличения продолжительности жизни и изменения окружающей среды. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) показала, что неврологические заболевания составляют 12% общей глобальной смертности и способствуют 16,8% общего числа смертей в странах с низким и средним уровнем дохода и 13% в странах с высоким уровнем дохода [1]. К 2030 году неврологические заболевания, болезнь Альцгеймера и другие деменции будут составлять 38% глобальной инвалидности, рассчитанной как годы жизни, потерянные из-за инвалидности [1].

Всемирная организация здравоохранения сообщила, что в 2015 году международный ущерб от деменции, по прогнозам, составит 818 миллиардов долларов США (приблизительно 1,1% мирового ВВП) [2]. Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона (БГ), болезнь Паркинсона (БП), рассеянный склероз (РС), боковой амиотрофический склероз (АЛС) и болезнь Альцгеймера (БА), вызываются различными этиологическими факторами, включая экологические, молекулярные и генетические. факторы.

Различные отличительные детерминанты патогенеза нейродегенеративных заболеваний включают воспаление, повышенный уровень активных форм кислорода (АФК), старение и эпигенетическую нестабильность. Болезнь Альцгеймера была впервые выявлена ​​в 1906 году немецким врачом и патологом Алоисом Альцгеймером, который смог идентифицировать образование бляшек и нейрофибриллярные клубки в его организме. 51-пациентка, летняя женщина.

Тем не менее, только 70 лет спустя было установлено лучшее понимание его причин, процессов и свойств [3]. Нервная система очень восприимчива к нейродегенерации, поскольку она анатомически изолирована и требует значительного количества энергии для функционирования и своей нерегенеративной способности. Наконец, нейротрансмиссия является основным источником биологической коммуникации [3].

Глиальные клетки, прежде всего астроциты и микроглия, являются основными предшественниками нейродегенерации из-за их роли в обеспечении иммунорегуляторной нейропротекции. Болезни Альцгеймера демонстрируют распространенную патологию неправильного сворачивания специфического белка, которая частично разворачивается в физиологических условиях и представляет собой внутримолекулярный перекрестный бета-лист. конформация, которая образует токсичные нерастворимые фибриллярные структуры [4].

Эта токсичность может возникать из-за следующего: (1) потеря функции, поскольку преобразование в неправильно свернутую конформацию уменьшает пул функционального белка; (2) нарушение клеточных мембран; (3) дисфункциональная функция митохондрий и создание АФК; и (4) отягощенные регуляторные сети белкового гомеостаза [4].

Было показано, что неправильное сворачивание и агрегация белков, вызванная старением, усиливают действие медиаторов воспаления, т.е. провоспалительных цитокинов/хемокинов, оксида азота и микроглии, участвующих в воспалении, приводящем к нейродегенерации.

Фитохимические вещества показали многообещающую способность модулировать условия токсичности неправильного сворачивания белков благодаря своей роли антиоксидантов, противовоспалительных средств и хелаторов железа [5]. Одним из таких фитохимических веществ является ЭГКГ, который ингибирует агрегацию амилоида путем прямого взаимодействия с неправильно свернутыми белками. Также было высказано предположение, что EGCG может улучшить трансформацию амилоидных фибрилл [4,6].

Потенциал EGCG как нейропротекторного фитохимического вещества может быть потенциально полезен для облегчения нейроиммунологических механизмов, связанных с прогрессированием болезни Альцгеймера. Более того, EGCG может облегчить прогрессирование болезни Альцгеймера за счет омоложения иммуностарения и снижения метаболического стресса (т.е. диабета и ожирения), который может усугубить прогрессирование болезни Альцгеймера.

2. Нейродегенерация: изучение двух распространенных нейрорегрессивных расстройств.

Патология нейродегенеративных заболеваний состоит из многих молекулярных факторов, как показано на рисунке 1: (а) своеобразная динамика белков в сочетании с нарушением деградации и агрегации белков, (б) окислительный стресс и развитие свободных радикалов, (в) дефицит биоэнергетики и митохондриальная дисфункция и (г) подчинение к токсичности металлов и пестицидов [7]. Снижение нейронов увеличивается с возрастом и является значительным у пожилых людей, что проявляется при многих нейропатологиях.

2.1. Болезнь Паркинсона (БП)

Наиболее широко изученными нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Болезнь Паркинсона широко распространена среди стареющего населения (люди старше 65 лет) и по распространенности уступает только БА. Он включает в себя гибель нейронов черной субстанции, что приводит к дефициту инстриатального дофамина и тельцам Леви: внутриклеточным дебрисам, содержащим фрагменты альфа-синуклеина (S;-синуклеина) [8].

Симптомами БП являются тремор покоя, ригидность, брадикинезия, затруднение походки и постуральная нестабильность; немоторные симптомы включают депрессию, тревогу, эмоциональные изменения, когнитивные нарушения, трудности со сном и обонятельную дисфункцию [9]. Исследования показали, что нейродегенерация в области черной субстанции происходит из-за снижения нейромеланина, о чем свидетельствует потеря темно-серого пигмента в этой области [10].

Физиологические изменения дофаминергических нейронов вследствие старения приводят к снижению уровня дофамина и утрате выраженности дофаминергического фенотипа [11]. Поражаются и другие недофаминергические нейроны, связанные с дофаминергическими нейронами, например холинергические нейроны педункулопонтинного ядра и глутаматергические нейроны внутриламинарного ядра таламуса.

Ассоциация БП с микроглией и нейровоспалением включает сверхактивную микроглию, которая также может выделять бесчисленное количество цитокинов и хемокинов, что приводит к нейродегенеративному старению [12,13]. Новое научное исследование показывает, что S выполняет двойную роль в качестве патологического предшественника в агрегации белков, а также способствует нормальной иммунной функции [13–15].

БП, как и БА, демонстрирует последствия старения мозга [16]. На сегодняшний день эпигенетические изменения метилирования ДНК, вызванные старением, также способствуют нейродегенерации, которая проявляется как при БА, так и при БП [16]. В патогенезе болезни Паркинсона участвуют не только старение и генетика, но и факторы окружающей среды, такие как курение сигарет и воздействие пестициды [11].

Они были связаны с митохондриальной дисфункцией, приводящей к патологии БП. Нейротоксины в головном мозге могут приводить к окислительному стрессу и застою нейротрансмиссии, что может оказывать пагубное воздействие на базальные ганглии [17]. Производство активных форм кислорода (АФК) происходит, когда гидроксильные радикалы генерируются из перекиси водорода в результате реакции Фентона-Хабера-Вейсса.

Эта реакция может вызвать окислительный стресс и нейротоксичность для различных клеточных компартментов, в первую очередь воздействуя на митохондрии через гидроксирадикалы, которые реагируют на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), мембранные липиды и белки клетки, способствуя их возможной дисфункции.

Последним доступным лечением является терапия леводопой, которая в сочетании с карбидопой может оказаться перспективным ингибитором периферической допадекарбоксилазы. Другая терапия заключается в использовании агонистов дофамина, ингибиторов катехол-метилтрансферазы (COMT), антихолинергических средств и ингибиторов моноаминоксидазы (Mao-B). Субталамическая стимуляция рекомендуется только при клинически и биологически пригодном состоянии [18].

2.2. Болезнь Альцгеймера (БА)

БА является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, которым страдают более 35 миллионов человек во всем мире (5,5 миллионов в США). Выдающимся фактором риска является старение, которое удваивается каждые пять лет после 65 лет, а также увеличение распространенности заболевания (13,2–16 миллионов случаев в США) к середине столетия [19].

Афроамериканцы (АА), латиноамериканцы и выходцы из Латинской Америки более подвержены когнитивным нарушениям и отсроченному началу их развития по сравнению с европеоидами из-за распространенности сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений, генетики, социально-экономических факторов, а также расовой/этнической дискриминации [20]. БА является генетически сложным заболеванием, и описано более 100 редких мутаций [21].

БА имеет генетические детерминанты в виде раннего начала (EOAD) или семейного АД (FAD), который включает мутацию одного из трех генов: белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина 1 (PSEN1) или пресенилина 2 (PSEN2). Эти генетические изменения способствуют раннему развитию БА (30–50 лет).

Хотя это редкая (менее 1% всех случаев БА) аутосомно-доминантная наследственная форма БА, она позволила расширить научные знания о развитии и патологии БА (особенно нейрофибриллярных клубках и гиперфосфорилировании тау).

АРР является наиболее широко изученным из-за его участия в бета-амилоиде, но пресенилины являются важными фрагментами атипичных аспартилкомплексов, которые участвуют в расщеплении -секретазы до АРР, а PSEN1 отвечает за EOAD [22]. Другая форма — спорадическая или поздняя БА (LOAD), которая является недоминантной и включает аллель аполипопротеина ε4 (APOE4), на которую приходится 95% случаев БА [23–25].

APOE ε4 связан с повышенным риском развития БА у пациентов с синдромом Дауна, черепно-мозговой травмой и инсультом. Он также связан с метаболическим риском из-за его роли в метаболизме холестерина/триглицеридов [22].

АРОЕ прикрепляется к определенным рецепторам, т.е. белку 1, родственному рецептору ЛПНП (Lrp1) и рецептору липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые вытесняют хиломикроны и остатки ЛПОНП из кровообращения, обеспечивая нормальный катаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами [26,27]. Было предложено множество гипотез происхождения БА — холинергическая, А и гипотеза воспаления.

Гипотеза амилоидного каскада предполагает, что нейродегенерация возникает из-за последовательности событий, активируемых аномальным процессингом белка-предшественника бета-амилоида (APP) [8,28]. Холинергическая гипотеза предполагает, что холинергическая стабильность приводит к патологии БА. Между тем, гипотеза дегенерации цитоскелета нейронов указывает на то, что причиной являются изменения цитоскелета.

Более того, теория металлов постулирует, что ионы металлов ответственны за возникновение болезни Альцгеймера. Более того, воспаление связано с активацией микроглии, реактивностью астроцитов и повышенной экспрессией цитокинов, что приводит к БА [29]. Теория, лежащая в основе связи воспаления с АД, заключается в том, что воспалительные процессы в одной системе являются синонимами воспалительных процессов в другой системе.

Регуляторы воспаления, по-видимому, усиливаются в областях с высокой патологией АД (таких как лобный неокортекс и лимбическая кора). Кроме того, стимулированная микроглия и реактивные астроциты агрегируют вблизи фибриллярных бляшек. Хронически стимулированная микроглия высвобождает хемокины и приводит к последовательности событий повреждающих цитокинов, т.е. интерлейкинов IL-1, IL-6 и фактора некроза опухоли- (TNF-).

Микроглия содержит рецепторы для конечных продуктов гликирования более высокого уровня, которые связывают А, что приводит к усилению выработки цитокинов, глутамата и оксида азота (NO). Микроглия также вытесняет альфа-1-антихимотрипсин (ACT), альфа-2- макроглобулин (А2М) и С-реактивный белок (СРБ), которые могут усиливать АД [30]. Одним из основных клинических признаков АД является агрегация белков в виде внеклеточных бляшек бета-амилоида (А) и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков ( НФТ).

У пациентов наблюдается длительное снижение когнитивных функций, которое проявляется в потере времени и забывчивости. Это может продолжать влиять на речь, мышление более высокого порядка, зрительно-пространственные способности и поведенческие изменения. На более поздних стадиях пациент полностью теряет способность выполнять элементарные действия, такие как прием пищи, посещение туалета и одевание, что приводит к полной зависимости от лица, осуществляющего уход.

Текущий диагноз основан на оценке истории болезни пациента, которая оценивает психическое состояние с помощью теста когнитивных функций и физического обследования, при котором изучаются сосудистые и неврологические признаки.

Современное медикаментозное лечение БА ограничено из-за нехватки эффективных биомаркеров, сложного дизайна клинических исследований, неопределенных клинических измерений, затрудненной дифференциации от других деменций, затрудненного внимания к лечению основного происхождения заболеваний ЦНС и отсутствия прогностических моделей на животных [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com