Эфирные масла как потенциальное нейропротекторное средство при возрастных нейродегенеративных заболеваниях Часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

4. Дискуссия

ЭМ содержат сущность различных запахов и свойства растений, из которых они произошли. Эти летучие масла проявляют различную биологическую активность [154]. В основном они используются в производстве напитков, фруктов, косметики и парфюмерии [155]. ЭМ, полученные в процессе паровой дистилляции, в основном используются в фармакологии и пищевых продуктах, а экстракты из липофильных растворителей используются в парфюмерной промышленности [156]. Несколько эфирных масел известны своим использованием в ароматах и ​​ароматизаторах на протяжении сотен лет. использование в парфюмерной промышленности в основном связано с их привлекательным запахом.Экстракт цистанхе против радиацииОбширные преимущества, предлагаемые ЭО, означают постоянный спрос, который, как видно, неуклонно растет.

4.1. Источник ЭО

Как упоминалось ранее, эфирные масла можно экстрагировать и получать из различных частей растений. ЭМ гвоздики получают из ароматных цветочных бутонов дерева Syzygium ароматического, происходящего из Малуку, Индонезия, и содержит сильный аромат, используемый в пряных продуктах [154,155]. Масло эвкалипта шаровидного похоже на мяту, обладает такими свойствами, как противоотечное, болеутоляющее, противомикробное средство, иммуностимулятор, средство от гриппа и простуды/кашля, а также для ясности ума в ароматерапии [157,158]. Один из самых влиятельных EOis из Lavandula Augusti-folia, который также известен как английская лаванда. Масло лаванды обладает сильными антиоксидантными, противовоспалительными, антибактериальными и противомикробными свойствами и может использоваться для лечения различных кожных заболеваний (например, экземы, стригущего лишая, акне), улучшения пищеварительной системы, минимизации воспаленных мышечных отеков и, кроме того, облегчения боли. [157,158]. ЭМ цитрусового лимона используются в качестве антимикробных и противогрибковых средств, болеутоляющих средств, помогающих похудеть и уменьшающих сильную тошноту, а также для использования в качестве мыла, шампуня для волос, полировки мебели и освежителей [157,158]. ЭМ орегано (Origanum vulgare) часто используются для ухода за кожей, при менструальных проблемах, проблемах с желудком, а также для борьбы с инфекциями гриппа и простуды [157, 158]. ЭМ розмарина происходит из вечнозеленого кустарника Rosmarinus officinalis с характеристиками свежего древесного, травяного и бальзамического запаха, похожего на камфару. Использование масла розмарина варьируется от различных средств по уходу за кожей, перхоти и здоровья кожи головы, а также для профилактики простуды и укрепления иммунной системы [157, 158]. ЭМ из Mentha piperita называется маслом перечной мяты, которое в основном используется для профилактики гриппа и простуды, уменьшения симптомов головной боли, а также для облегчения болей в мышцах и суставах [157,158].

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Помимо общего использования эфирных масел, их обширные преимущества также были отмечены и описаны в связи с возрастными нейродегенеративными расстройствами. На основании имеющихся исследований эфирные масла были предложены в качестве эффективного профилактического и лечебного подхода к омолаживающим и нейродегенеративным расстройствам. Поэтому мы попытались описать и выделить различные эфирные масла и эффективность их компонентов в отношении четырех распространенных нейродегенеративных заболеваний (AD, PD, HD и ALS), как упоминалось выше. Соответственно объясняются различные параметры, которые обычно используются для оценки каждого заболевания.

На основании таблицы 1 в исследованиях, проведенных между 2010 и 2020 годами, было оценено в общей сложности 69 типов эфирных масел из разных родов растений на предмет их эффективности против нейродегенеративных заболеваний. заметил, что результаты ICs0 были представлены в нескольких форматах, в частности в единицах измерения.цистанхе траваСреди сообщаемых единиц были мг эквивалентов галловой кислоты/г[64,76], проценты [65,74], мг/мл или мг/л[26,67,68,73,75], мкм [69], и мкг/мл [18,70-72]. Это разнообразие, однако, считалось проблематичным, поскольку прямое сравнение исследований с разными единицами измерения невозможно без преобразования.

4.2. Основной компонент ЭО

Химические структуры нескольких основных компонентов, обычно встречающихся в эфирных маслах, которые, как сообщается, обладают антинейродегенеративными свойствами, представлены на рисунке 3. Согласно нашему обзору,18-цинеол был определен как один из основных компонентов, встречающихся в различных типах эфирных масел. Соединение 1,8-цинеол представляет собой насыщенный монотерпен, который может происходить из нескольких видов растений (например, эвкалипта, розмарина и шалфея), причем листья эвкалипта признаны ключевым источником [159]. 18-цинеол, который иногда называют эвкалиптом из-за его природного источника, не следует путать с эвкалиптовым маслом, комбинацией многих других компонентов [160]. Благодаря превосходному аромату и вкусу18-цинеол в основном используется во фруктах, парфюмерии и косметике. Кроме того, чистый монотерпен 1,8-цинеол используется в качестве альтернативного средства от синусита при инфекциях дыхательных путей, таких как простуда или бронхит [161]. Он был указан как один из наиболее мощных поглотителей свободных радикалов, который может влиять на антихолинэстеразную активность, на основании исследования, о котором сообщили Эль Юх и его коллеги [88]. Антиоксидантная активность измерялась с использованием свободного радикала 1,1-дифенил{{15 }}пикрилгидразиловый (DPPH) тест. Концентрацию эфирного масла, обеспечивающую 50-процентное ингибирование (ICs0) исходной концентрации DPPH, рассчитывали, используя линейную зависимость между концентрацией соединения и процентом ингибирования DPPH. В качестве стандарта использовали аскорбиновую кислоту. В исследовании Abuhamdah et al. [66] ЭМ, извлеченный из листьев Aloysia citrodora Palau, продемонстрировал нейропротекторную активность, и было сообщено о более высоком присутствии 1,8-цинеола (23,66%).

В другом исследовании, проведенном Кутилласом и его группой [97] на ЭМ из Thymus mas-china L., утверждалось, что среди всех четырех соединений (х-пинен, -пинен, лимонен и 18-цинеол){ {5}}цинеол был лучшим ингибитором АХЭ с IC50 35,2±1,5 мкг/мл. Они протестировали антиоксидантную активность с использованием пяти различных методов, таких как анализ способности поглощения радикалов кислорода (ORAC), анализ 2,2'-и-бис (3-этилбензотиазолин-6-сульфокислота)(ABTS) антиоксидантный метод, 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил (DPPH)метод, метод реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты (TBARS) , и метод хелатирующей силы (CHP). Все методы зафиксировали, что 18-цинеол является одним из соединений с самой высокой антиоксидантной способностью. Этот вывод был аналогичен нескольким другим типам исследований, которые предполагали эффективность 18-цинеола как доминирующего антихолинэстеразного агента из эфирных масел из различных источников [8, 21, 25, 152].

4.3. Активность холинэстеразы в ЭО

Наиболее распространенные критерии, используемые при определении БА, связаны с антихолинэстеразной активностью. Холинэстеразы (ХЭ) представляют собой специализированные гидролазы эфиров карбоновых кислот, которые катализируют гидролиз эфиров холина. В крови и тканях млекопитающих идентифицированы два типа активности ХЭ, различающиеся субстратной специфичностью и чувствительностью к селективным ингибиторам. Первым из них является ацетилхолинэстераза (АХЭ), систематически известная как ацетилхолинацетилгидролаза [172].рост полового членаВторая — бутирилхолинэстераза (БХЭ), которую систематически называют ацетилхолин-ацилгидролазой [173-176]. Предпочтительным субстратом для АХЭ является ацетилхолин (АХ), в то время как бутирилхолин (БХ) и протонилхолин (ПХ) идеальны для БХЭ [175-177]. Известно, что активность АХЭ ингибируется несколькими соединениями, токсинами и лекарствами. в качестве основных ингибиторов [178]. Активность АХЭ используется для проверки эффективности лечения, особенно при БА [177].

Цистанхе может омолаживать

И АХЭ, и БХЭ обладают активными центрами на дне ущелий глубиной 20 А с 50-процентной идентичностью аминокислотной последовательности, тогда как вход в ущелья находится на периферии [179]. Активный центр обоих ферментов включает каталитическую триаду, ацил-связывающий карман и холин-связывающий центр [180]. Всего в активном центре АХЭ обнаружено 14 ароматических аминокислот, тогда как шесть из них замещены алифатическими аминокислотами для БуХЭ [181]. Процессы связывания и гидролиза объемных лигандов ограничены в АХЭ из-за присутствия остатков фенилаланина в ацил-связывающем кармане. Напротив, эти остатки замещены двумя гибкими аминокислотами, которые являются селективными в отношении БуХЭ и позволяют связывать более объемные лиганды [182]. Различные механизмы, вовлеченные в отношение к активному ущелью, характерному для каждого фермента, были исследованы с помощью молекулярного моделирования, виртуального скрининга на основе структуры или даже кристаллографических исследований [181-184].

Как правило, используется традиционный анализ Эллмана с некоторыми модификациями, применяемый для определения антихолинэстеразной активности [185, 186]. Этот метод представляет собой простой, точный и быстрый метод измерения активности ХЭ, основанный на реакции тиохолина с сульфгидрильной группой хромогена, такого как 5,5'-дитиобис-(2-нитробензойная кислота) ( DTNB или реактив Эллмана).Польза цистанче сальсыСдвиг электронов к атомам серы дает желтое вещество, называемое 5-тио-2-нитробензойной кислотой (TNB), которое измеряют путем контроля поглощения при 410 нм [187-190]. DTNB является водорастворимым соединением и полезен из-за его быстрой реакции с тиохолином и незначительных побочных эффектов при нейтральном pH [185, 187-191]. Однако этот метод также имеет определенные ограничения; ему запрещено тестировать антидоты против фосфорорганических ингибиторов АХЭ или измерять активность АХЭ в образцах таких лиц [190]. В дополнение к анализу Эллмана другим методом, который также можно использовать для измерения активности ХЭ, является электрометрический метод Мишеля [192]. Этот метод применяется на основе изменений pH, возникающих в результате синтеза H плюс посредством гидролиза холинэстеразы [175, 176, 193].

4.4. Отложения внеклеточных бляшек

Внеклеточные бляшки, содержащие А-пептид и пламенные нейрофибриллярные клубки тау-белка, связывающего микротрубочки, являются двумя характерными патологиями, необходимыми для пациентов с БА. Семейные формы БА с ранним началом связаны с мутациями либо в белке-предшественнике А (АРР), либо в пресенилине -1 (PS1) или пресенилине -2 (PS2). Пути образования пептидов синтезируют -секретазу с PS1 или PS2 в качестве каталитической субъединицы. АРР последовательно расщепляется, где β-секретаза сначала расщепляет АРР с высвобождением большого секретируемого производного sAPP, а затем β-секретаза расщепляет фрагмент из 99 аминокислот (CTF) с образованием A. Процесс расщепления у-секретазы может быть неточным, что приводит к С-концевой гетерогенности полученной популяции пептидов, что приводит к многочисленным разновидностям А, с наивысшим содержанием А 1—40, за которым следует А 42. Несколько более длинные формы А, особенно A 1-42 являются основными видами, отложившимися в головном мозге, которые являются более гидрофобными и фибриллогенными [193]. Ввиду их жизненно важной роли в синтезе А, как -, так и Y-секретазы считаются ключевыми компонентами в разработке фармацевтических препаратов против БА [193,194]. Нормальные патологические тесты относятся к плотности в пораженных областях мозга нейритных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков тау-белка.дозировка цистанхе тубулозы redditДиагноз БА включает наличие больших порций нейритных бляшек, состоящих из малорастворимого А в паренхиме головного мозга. Имеются также отложения тау-белка, хотя они встречаются среди менее распространенных нейродегенеративных заболеваний, особенно при отсутствии нейритных бляшек. Имеются некоторые отличительные морфологические особенности нейрофибриллярных клубков при различных заболеваниях, и они могут демонстрировать отличный состав изоформ тау, которые варьируют от AD [195].

Бета-амилоид есть не только у людей; нечеловекообразные приматы (NHP) имеют те же последовательности A, что и люди, почти идентичную последовательность APP, и они во многих аспектах перекрываются с родственными биохимическими путями человека, однако, что удивительно, с возрастом у них развивается относительно мало невропатологий, подобных AD. У старых собак также развиваются серьезные отложения амилоида; собаки, как правило, демонстрируют обширное отложение амилоида примерно с десятилетнего возраста, в отличие от пожилых NHP, где это может занять несколько десятилетий [196]. Отложение амилоида у собак также взаимосвязано с возрастной когнитивной дисфункцией [197], хотя выявляется небольшая потеря нейронов. Из-за плохого понимания болезни Альцгеймера и сложности человеческого мозга был сделан вывод, что не существует естественной животной модели заболевания [198]. В течение последних 25 лет в исследованиях БА использовались фармакологические и генетические модели БА, а также различные виды животных (приматы, собаки, грызуны и т. д.) [199, 200]. Возрождение интереса к крысам как подходящей животной модели для БА привело к использованию различных типов крысиных моделей. В настоящее время трансгенные мыши широко используются в исследованиях БА. Во всех выбранных моделях всем требуется введение какой-либо комбинированной семейной мутации AD в APP или PS1 или даже в оба [200].

4.5.Текущие ОР в AD

Шалфей — крупнейший род растений семейства губоцветных, количество видов которого, по оценкам, колеблется от 700 до почти 1000. Пятнадцать видов шалфея (а именно, Officinalis L. Chionanthus, chrysophylla Staph, urmiensis, nemorosa L., syriaca, Ballina, cyanescens, divaricate, Hydrangea, Kronenberg, macrochlamys, Nydegger, pachystachys, pseudeuphratica и ruselliii) были изучены на предмет ингибирования холинэстеразы. и оказался наиболее широко изученным источником ЭО. Большинство исследователей обнаружили, что Salvia spp. были слабыми ингибиторами АХЭ и БуХЭ, за исключением ЭМ из S. pseudeuplratica, который продемонстрировал наибольшую ингибирующую активность в отношении АХЭ при IC{2}},00±2,00 мкг/мл по сравнению с S. cyanescens и S. pachystachys. Напротив, активность БуХЭ не показала 50-процентного ингибирования даже при самой высокой концентрации, где также сообщалось, что она превышает 80 мкг/мл для S. pseudeuphratica и S.hydrangea [96]. Шалфей лекарственный изучался дважды, в 2017 и 2019 годах. На основании анализа ГХ-МС и ГХ-ПИД основными компонентами S. officinalis были а-туйон, камфора, 1,8-цинеол и -туйон. Шалфей также использовался в исследованиях ex vivo с использованием метода изолированной подвздошной кишки морской свинки, где основная молекула, розмариновая кислота, продемонстрировала значительные реакции сокращения на изолированной подвздошной кишке морской свинки. Результаты докинга розмариновой кислоты также показали высокое сродство к выбранной мишени, АХЭ [136]. Автор предположил, что розмариновая кислота может стать новым терапевтическим кандидатом для лечения БА.

Кроме Salvia spp., эфирные масла Lavandula spp. также изучались для лечения AD.L. luisieri содержит большое количество кислородсодержащих монотерпенов, в основном производных некродана, которых нет ни в одном другом масле. Это масло было протестировано на эндогенном ферменте 1, расщепляющем бета-сайт АРР (BACE-1) в культивируемых клетках, который отвечает за снижение продукции A без значительной токсичности. Хотя исследование проводилось in vitro, низкая молекулярная масса и высокая гидрофобность терпеноидов являются свойствами, которые дают им хорошие шансы проникать через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер, что является важным признаком ингибирования BACE-1 in vivo. [78]. Однако ЭО из L. Angustifolia не давало требуемых результатов, поскольку усиливало агрегацию А на основе метода с тиофлавином Т; этот эффект был дополнительно подтвержден визуализацией с помощью атомно-силового микроскопа (АСМ). Было также показано, что ЭМ L. Angustifolia противодействует увеличению внутриклеточной продукции активных форм кислорода и активации проапоптотического фермента каспазы-3, индуцированной олигомерами A {{10}} [23, 24]. Между тем, ЭМ из L.pubescens проявлял сильные анти-АХЭ и анти-БХЭ эффекты при IC50 0,9 мкл/мл и 6,82 мкл/мл соответственно. Уровень карвакрола (CAR, 2-метил-5-изопропилфенол) также был выше у опушенных L. Было обнаружено, что карвакрол широко распространен среди эфирных масел семейства губоцветных и известен различными полезными свойствами, включая антибактериальную, противогрибковую, антиоксидантную, антиноцицептивную, противовоспалительную, антиапоптозную и противораковую активность [201]. Несколько исследований эфирных масел показали, что карвакрол оказывает некоторое действие на нейронную систему.

включая ингибирование АХЭ [104,202], анксиолитические [203] и антидепрессивные [204] свойства. Кроме того, карвакрол обладает способностью модулировать центральные нейротрансмиттерные пути, такие как дофаминергическая, серотонинергическая и у-аминомасляная кислота (ГАМК)эргические системы [201].

Сообщалось, что в исследованиях использовались только два типа клеточных линий, SH-SY5Y и PC-12. Токсическое действие амилоидных пептидов in vitro обычно исследуют с использованием клеточной линии SH-SY5Y, полученной из нейробластомы человека, поскольку дифференцированные нейроноподобные клетки SH-SY5Y сверхчувствительны к амилоидным пептидам по сравнению с недифференцированными клетками, поскольку в последних отсутствуют длинные нейриты. [205]. ЭМ Z-ибутилида (Z-LIG) эффективно защищают от фибриллярных агрегатов A 25-35- и A 1-42-индуцированной токсичности в клетках SH-SY5Y и дифференцированных клетках PC12, возможно, за счет одновременной активации PI{{19 }} Путь K/Akt и ингибирование пути p38[105]. A 25-35 представляет собой нейротоксический фрагмент A 1-40 или A 1-42 и сохраняет токсичность полноразмерного пептида [206]. 25-35 часто выбирают в качестве модели полноразмерных пептидов, поскольку он сохраняет как свои физические, так и биологические свойства [207]. В целом, снижение уровня субъединиц PI3K, а также притупление фосфорилирования киназы Akt наблюдались в мозге при БА, который характеризуется патологиями A и tau [208].

Также было проведено исследование потенциального терапевтического эффекта гибридного эфирного масла роз Кушуй. Роза Куши (R.setate ×R.rugosa) относится к природному гибриду шиповника и традиционной китайской розы, которая культивируется более 200 лет [209]. В этом исследовании вместо моделей крыс или мышей использовались трансгенные штаммы червей, приобретенные в Центре генетики Caenorhabditis (CGC). Они обнаружили, что эфирное масло розы (REO) значительно ингибировало AD-подобные симптомы паралича гельминтов и гиперчувствительности к экзогенному серотонину (5-HT) дозозависимым образом. Хотя анализ ГХ-МС выявил присутствие 40 компонентов, было обнаружено, что основные компоненты, -цитронеллол и гераниол, действуют менее эффективно, чем само масло. Интересно, что REO значительно подавлял отложения A и восстанавливал олигомеры A, чтобы смягчить токсичность, вызванную сверхэкспрессией A [209].

Su He Xiang Wan (SHXW) также изучался на предмет его нейродегенеративного лечебного потенциала. ШОУ представляет собой отдельный ЭМ и запатентованное лекарство, содержащее борнеол, стираксовую смолу, мускус, аквариум, ладан, перечной перец, бензоин, соссюрею, циперус, сандаловое дерево, гвоздику, терминал, плоды аристолохии, рог носорога и киноварь. Этот древний рецепт был записан в «Хе Цзи Джу Фан» династии Сун [210]. Для этого растения исследователи оценили влияние потребления модифицированного SHXW (состав KSOP1009) на AD-подобные фенотипы моделей AD Drosophila, которые экспрессируют человеческий A 1-42 в своих развивающихся глазах или нейронах. Они обнаружили, что A 1-42-индуцированная дегенерация, апоптоз и двигательные дисфункции были сильно подавлены. Однако на отложения фибрилл A 1-42 в модели сверхэкспрессии A 1-42 обработка экстрактом KSOP1009 не влияла. И наоборот, потребление экстракта KSOP1009 значительно подавляло конститутивно активную форму полужесткокрылых, активатора N-концевой киназы (JNK) c-Jun, в то же время индуцируя дегенерацию глаз и активацию JNK. У дрозофилы мухи с мутациями, усиливающими передачу сигналов JNK, накапливают меньше окислительных повреждений и живут значительно дольше, чем мухи дикого типа [211, 212].

Cinnamomum zeylanicum, состоящий из (E)-коричного альдегида (CAL) (81,39 процента) и (E)-циннамилацетата (CAS) (4,20 процента) в качестве основных соединений, показал более 78,0 процентов ингибирующей активности в отношении холинэстеразы. В анализах ингибирования МАО-А и МАО-В эфирные масла из C.zeulanicum (96,44 процента, 95,96 процента) и CAL (96,32 процента, 96,29 процента) продемонстрировали активность, сравнимую с разагилином (97,42 процента, 97,38 процента, соответственно). Исследования Мурата и его коллег [69] показали, что каур-16-ен, мидзуко и ферругинол, выделенные из растений, обладали активностью против АХЭ (IC50) при 640, 300 и 95 мкм соответственно. Несмотря на то, что активность ферругинола уже была отмечена ранее, Гулати и др. [213], это исследование впервые задокументировало активность каур-16-ена и незукола.

Между тем, было обнаружено, что Citrus limon значительно снижает депрессию мозга AChE у мышей APP / PS1 и C57BL / 6L (WT) дикого типа. PSD95/синаптофизин, индекс плотности синапсов, значительно улучшился при гистопатологических сдвигах [109]. На основании предыдущего анализа, проведенного другими исследователями, было обнаружено, что нобилетин 3',4',5,6,7,8-гексаметоксифлавон является основным компонентом полиметоксилированных флавонов в кожуре цитрусовых, таких как C. depressa, C. .reticulata, C.sinensis и C. Limon [214,215]. Таким образом, нобилетин потенциально может быть соединением, существенно изменяющим течение этих заболеваний. Помимо этого, Acorigraminei, который, как было обнаружено, богат -азароном, усиливал когнитивную функцию мышей A PP/PS1 и уменьшал апоптоз нейронов в коре головного мозга мышей A PP/PS1. Кроме того, значительное увеличение экспрессии CaMKII/CREB/Bcl-2 наблюдалось в коре головного мозга мышей A PP/PS1, получавших -азарон.

В исследовании, проведенном Ayuob et al. [113], Ocimum basilicum повышал уровень кортикостерона в сыворотке, глюкокортикоидный рецептор белка гиппокампа и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF); однако он подавлял нейродегенеративные и атрофические изменения, вызванные в гиппокампе, которые уменьшались после воздействия хронического непредсказуемого легкого стресса (CUMS). Согласно данным, собранным Аветисяном и соавторами [216], основными компонентами О. базилика являются метилхавикол и линалоол. Интересно, что многие растения, производящие линалоол, обычно используются в народной медицине и ароматерапии для облегчения симптомов и лечения множества острых и хронических заболеваний [217, 218]. Линалоол часто используется в производстве ароматизаторов для шампуней, мыла, моющих средств и в фармацевтических препаратах [219, 220]. Исследование, проведенное Sabogal-Gudqueta et al. [221] обнаружили, что пероральное введение монотерпенового линалоола пожилым мышам (21-24 месяцев) с тройной трансгенной формой AD (3x Tg-AD) в дозе 25 мг/кг в течение трех месяцев с интервалом в 48 часов приводило к улучшенное обучение и пространственная память и повышенная активность оценки риска в приподнятом крестообразном лабиринте. В гиппокампе и миндалевидных телах мышей, получавших 3x Tg-AD линалоол, также наблюдалось значительное снижение внеклеточного -амилоидоза, таупатии, астроглиоза и микроглиоза, а также уровней провоспалительных маркеров p38 MAPK, NOS2, COX2 и IL{{27. }} . Таким образом, линалоол подходит в качестве кандидата на профилактику для доклинических исследований. Основываясь на статьях, которые мы выбрали, линалоол является основным летучим компонентом эфирных масел ряда видов ароматических растений, таких как L. Angustifolia Mill, M. officinalis L., R. officinalis L. и C.citrate DC. Присутствие линалоола также может помочь уменьшить отложения А, согласно исследованию, проведенному Gradinariu et al. [114] где крысы, получавшие А 1-42-, демонстрировали следующее: снижение исследовательской активности (число скрещиваний); меньший процент затраченного времени и меньше входов в открытый рукав в тесте приподнятого крестообразного лабиринта; увеличение времени плавания и уменьшение времени неподвижности в тесте принудительного плавания.

4.6. Текущие ОР на PD

В отношении БП современная терапия на практике применяется в виде комбинации золотого стандарта дофаминергической репозиции с 3-(3,4-дигидроксифенил)-L-аланином (L-дофа) наряду с другие агенты, такие как МАО-В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), дофаминергические агонисты и холинергические блокаторы [222]. Однако доступные методы лечения подвержены последствиям моторных и немоторных побочных эффектов, что приводит к низкой эффективности на поздних стадиях БП [144]. Эти возникающие явления являются основными причинами, которые предполагают и подчеркивают необходимость синтеза препаратов против БП, которые могли бы задерживать прогрессирование нейродегенерации [144]. Как упоминалось в результатах, исследования ФД, включенные в этот обзор, включают исследования in vitro и in vivo, а также комбинации исследований in vitro с исследованиями in vivo или ex vivo. Cinnamomum sp., Eryngium sp., Myrtus sp., Acorus sp., Eplingiella sp., Foeniculum sp., Pulicaria sp., Rosa sp., Zingiber sp., Lavandula sp. были среди выявленных ЭО на основе соответствующих включенных исследований ПД.

Четыре из включенных исследований по БП были основаны на подходах in vitro с различными ЭО. Первое исследование было сосредоточено на оценке защитных эффектов эфирных масел, извлеченных из Cinnamomum sp.(C.verum и C. cassia) и коричного альдегида, по сравнению с водно-спиртовыми экстрактами с использованием 6-OHDA-индуцированной цитотоксичности PC12 в качестве репрезентативной модель ПД[138]. Cinnamomum sp., более известный как корица, принадлежит к семейству Lauraceae, которое состоит почти из 250 видов и признано полезным для здоровья [223, 224]. Среди различных видов C.verum и C.cassia были двумя основными видами, которые широко применялись в медицинских и кулинарных целях, особенно в Иране [225-227]. Важно отметить, что коричный альдегид представляет собой один из ключевых компонентов обоих видов, и сообщалось, что эфирные масла обладают сильными антиоксидантными свойствами [223]. Результаты этого исследования показали, что 6-OHDA приводит к гибели клеток, клеточному апоптозу и подавлению пути p44/42. В целом исследование пришло к выводу, что синергетические эффекты коричного альдегида и эфирных масел, а также других компонентов экстракта могут усиливать роль корицы в качестве нейропротекторных средств, особенно при лечении БП [138].

Эрингиум зр. принадлежит к семейству Apiaceae и известен своим потенциалом ЭО в ингибировании МАО [139]. ИМАО доступны в двух формах (А и В), где ингибирование МАО-А связано с антидепрессантным эффектом, а МАО-В коррелирует с лечением БП [228, 229]. Исследование in vitro, проведенное Klein-Junior et al. продемонстрировали оценку эфирных масел Eryngium sp.(E. floribundum: EP, E.horridum: EH, E.pandanifolium: EP, E. Eriophorum: EE и E. nudicaule: EN) на предмет их ингибирующего действия на МАО. Интересно, что результаты этого исследования показали, что активность МАО-А не ингибировалась никакими ЭО, в то время как EPEO и EHEO приводили к ингибированию МАО-В. Поиск литературы также показал, что у пациентов с БП обычно наблюдается повышенный уровень МАО-В, который возникает из-за глиоза и, следовательно, способствует коллапсу дофаминергической системы [229]. Таким образом, данное исследование выдвигает утверждение о том, что Eryngium sp. могут иметь потенциальное применение в качестве биоактивных вторичных метаболитов ЦНС, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, в соответствии с характеристиками, проявляемыми EHEO [139].

Другим важным аспектом, который обычно связывают с исследованиями БП, является фибрилляция -Syn. Предполагается, что структурные модификации белка, приводящие к образованию амилоидных фибрилл, прогрессируют в сторону нейродегенеративных нарушений [140]. Однако точных факторов действия -Syn на неправильное свертывание и агрегацию в головном мозге все еще недостаточно. Кроме того, следует также отметить, что профилактические меры против a-Syn фибрилляции еще не доступны; следовательно, следует избегать ускорения процесса фибрилляции с помощью определенных факторов. К числу некоторых общих факторов относятся ионы металлов, малые молекулы, наночастицы и особенно токсины, которые могут интенсифицировать процесс агрегации [140, 230-233]. Следующие два исследования in vitro были проведены той же исследовательской группой, где они выявили эффекты 15 различных иранских эфирных масел против фибрилляции -Syn [140,141].

Было показано, что среди всех 15 протестированных масел M.communis продемонстрировал потенциальные преимущества, поскольку повышал фибрилляцию в зависимости от концентрации. Однако необходимо понимать, что основные компоненты этого масла не ответственны за наблюдаемые изменения, что свидетельствует о сложности как экстракта, так и синергетического действия доступных соединений, независимо от их количества [140]. Во втором исследовании исследование эфирного масла C. cyminum показало наличие альдегида тмина в качестве основного активного соединения, которое играет свою роль в ингибировании фибрилляции -Syn. Кроме того, анализы цитотоксичности на клетках PC12 показали отсутствие токсических эффектов при обработке альдегидом тмина во время фибрилляции o-Syn [141].

Помимо исследований in vitro, исследования PD также широко проводятся в условиях in vivo. ЭМ Acorus sp. охватывают два исследования in vivo в этом обзоре. Оба этих исследования были проведены одной и той же исследовательской группой и были сосредоточены на регулирующем эффекте -азарона, который был выделен из A. tatarinowii Schott, на крыс с 6-OHDA-индуцированным паркинсонизмом посредством двух различных путей стресса эндоплазматической сети (ЭР) [ 142,143]. ER известен своей ролью в фолдинге белков, где накопление разворачивания/неправильного фолдинга белка может инициировать явление, называемое стрессом ER, которое дополнительно активирует клеточный процесс реакции развернутого белка (UPR) [234]. Стресс ER был замечен в ряде экспериментальных моделей PD и также провоцируется увеличением -Syn дикого типа [235-237]. Три основных пути, которые классифицируются как UPR, - это инозитол, требующий фермента 1 (IRE1), протеинкиназа РНК (PKR), подобная ER киназе (PERK), и активирующий транскрипционный фактор 6 (ATF6) [238]. В целом, GRP78 участвует в регуляции стресса ER, где он связывает три белка пути UPR и поддерживает их в неактивном состоянии, когда клетки не подвергаются стрессовым условиям. Однако в условиях накопленного белка разворачивается или неправильно складывается, GRP78 будет связываться с белками и высвобождать их [239-241]. Что касается аутофагии, последние исследования показали, что она может быть вызвана стрессом ER [242, 243]. . Beclin-1 известен своей ролью в формировании аутофагосом и является неотъемлемой частью начального процесса аутофагии. Проаутофагическая роль беклина-1 может подавляться его реакцией с Bcl-2, однако это взаимодействие также подвержено нарушению, вызванному фосфорилированием Bcl-2, что приводит к образованию беклина{{ 26}} высвобождают и ускоряют аутофагию [24]. Согласно исследованию второго пути, было доказано, что -азарон приводит к подавлению беклина-1, что подчеркивает, что Bcl-2, возможно, может быть основной связью между аутофагией и стрессом ER. Результаты обоих исследований приводят нас к выводу, что снижение стресса ER посредством регуляции -азароном оказалось полезным при нарушении патологического прогрессирования болезни Паркинсона [142, 143].

Другое исследование, в котором также применяется использование моделей мышей с 6-индуцированным OHDA БП, было сосредоточено на изучении влияния зингерона и эвгенола на концентрацию дофамина, изменения поведения и антиоксидантную активность при введении и лечении 6-OHDA. леводопы [28]. Зингерон извлекают из корня имбиря, а эвгенол получают из гвоздики и, как сообщается, защищают от истощения дофамина в полосатом теле, вызванного 6-OHDA, за счет повышения активности SOD и повышения уровня восстановленного глутатиона (GSH) и L-аскорбата ( Asc) концентрация соответственно [245,246]. Хотя эти группы исследователей ранее сообщали о положительных результатах, согласно которым предварительное лечение зингероном или эвгенолом ингибировало депрессию дофамина, вызванную 6-OHDA, путем предотвращения перекисного окисления липидов, текущее исследование, которое включало последующее лечение аналогичными соединениями, привело к противоречивым выводам. , где снижение дофамина было более выраженным [28,246]. Несмотря на наличие других результатов, которые предлагают преимущества потребления этих соединений, Кабуто и Яманаши [28] предложили более тщательно контролировать потребление этих конкретных веществ при появлении симптомов БП, чтобы предотвратить дальнейшее ухудшение травмы. В дополнение к исследованиям на моделях 6-OHDA-индуцированного Паркинсона у крыс, возможность достижения положительных эффектов эфирных масел в комплексе с -циклодекстрином (ЦД) была оценена Филхо и его коллегами с использованием индуцированных резерпином прогрессивных моделей БП у мышей. 144]. Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, которые могут образовывать комплексы «хозяин-гость» с гидрофобными молекулами, а также сообщалось, что они защищают ЭО от воздействия тепла, испарения, влаги, окисления и света, а также способствуют легкой растворимости [249]. Было показано, что эффекты комплексообразования циклодекстринов с эфирными маслами более заметны при оказании положительных эффектов, особенно при лечении хронических заболеваний, как было опубликовано в нескольких исследованиях [250, 251]. В этом конкретном исследовании был применен тот же подход с использованием эфирного масла листьев, извлеченного из Eplingiellafruticosa (EPL), где одним из ключевых компонентов является 1,8-цинеол. Эплингиелла сп. принадлежит к семейству губоцветных и обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием [252, 253]. Это исследование продемонстрировало и подтвердило гипотезу, согласно которой обе группы, получавшие EPL и EPL-CD, откладывали влияние резерпина на время каталепсии. Однако было замечено, что этот эффект более заметен в группах мышей, получавших EPL-CD.

В другом исследовании также применялась индукция резерпином с другой моделью БП у крыс с овариэктомией и без овариэктомии [145]. Резерпин известен как необратимый ингибитор везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT-2). Подход к инъекции резерпина крысам в качестве модели модели БП был предложен в ответ на его действие на истощение моноаминов и двигательную активность [254]. У крыс с овариэктомией наблюдается дефицит эстрогена, как и у женщин после хирургической менопаузы, у которых высока вероятность когнитивных нарушений [255]. Более низкие уровни эстрогена коррелируют со многими побочными эффектами, такими как психические расстройства, дефекты памяти, эмоциональные проблемы и другие когнитивные нарушения. Растение фенхель (Foeniculum Vulgare) относится к семейству Apiaceae и известно своими фитоэстрогенными соединениями; оно показало многообещающие результаты в лечении когнитивных расстройств, таких как слабоумие и болезнь Альцгеймера [145, 259]. Оценка этого исследования показала, что защитные эффекты эстрогена против нейродегенеративных расстройств были значительно снижены у крыс с резерпин-индуцированной овариэктомией. Инъекция резерпина привела к более заметному наблюдению нарушения движения конечностей у крыс с овариэктомией. Лечение фенхелем в различных дозах в обеих группах давало лучшие результаты в двигательной активности, что подчеркивало важность эстрогенов и фитоэстрогенов в качестве защитной меры дофаминергических нейронов и улучшало симптомы БП [145].

Введение ротенона крысам в качестве индукции модели БП является альтернативным подходом, при котором он вызывает дегенерацию нигростриарных дофаминергических нейронов, связанную с o-Syn тельцами Леви [260]. Ротенон является инсектицидом с высокой липофильной природой и, как известно, ингибирует митохондриальный комплекс-1, а также вызывает окислительный стресс. undulata EO у самцов крыс Wistar [146]. P undulata принадлежит к семейству Asteraceae, широко распространенному в Азии, Европе и Северной Африке [263]. Из этого исследования было показано, что эфирное масло P. undulata может оказывать нейропротекторное действие за счет противовоспалительных и антиоксидантных свойств. Механизмы, участвующие в подавлении нейровоспаления, включают подавление экспрессии индуцированной синтазы оксида азота (iNOS) с последующим снижением экспрессии гена o-Syn [146]. По сравнению с отдельными исследованиями, существует также несколько подходов, которые изучают комбинированные эффекты, которые могут включать приложения in vitro, in vivo, а также ex vivo. Одним из таких привлекательных исследований является комбинированная оценка ЭО SHXW in vitro/in vivo с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)-индуцированным PD. мыши и клеточные линии SH-SY [147]. В этом исследовании SHXW представлял собой китайский травяной состав, который состоял из 15 необработанных трав под названием KSOP1009, состоящих из восьми лекарственных растений из разных семейств (Hamamelidaceae, Myristicaceae, Umbelliferae, Santalaceae, Piperaceae, Myrtaceae, Ty--phaceae и Lamiaceae). ). Известно, что MPTP вызывает быструю дегенерацию дофаминергических нейронов, поэтому считалось, что использование этой конкретной модели может помочь в объяснении некоторых аспектов механизмов болезни Паркинсона [147, 264]. Положительные результаты исследования показали, что прием KSOP1009 успешно защищает от токсичности MPTP, что может быть связано со снижением дофамина, что также снижает АФК и восстанавливает функции митохондрий [147].

Что касается комбинаторных подходов in vivo и ex vivo, в этом обзоре были выделены две статьи, авторы которых принадлежат к одной группе [148, 149]. В обоих исследованиях изучался подход L-допа к индукции окислительной токсичности. L-допа уже более 30 лет признается наиболее эффективным симптоматическим средством лечения БП; однако вопросы токсичности, поднятые в исследованиях in vitro, кажутся нерешенными [148]. Также упоминалось, что длительное лечение L-допой часто связано с побочными эффектами, которые часто приводят к задержке его введения [148]. Прошлые исследования утверждали, что терапия леводопой в сочетании с антиоксидантами может уменьшить возможные побочные эффекты. Таким образом, были предприняты усилия для оценки последствий; эта исследовательская группа изучала комбинированные эффекты эфирных масел лаванды узколистной, дамасской розы, витамина С и тролокса в первоначальном исследовании [148], после чего в 2019 году было проведено еще одно исследование комбинированных эффектов предварительного лечения дамасской розой и витамином С [14]. ].

Для первого исследования полученные результаты показали, что оба эфирных масла из травяных растений показали заметное удаление радикалов и антиоксидантные свойства против токсичности L-дофа. Точно так же во втором исследовании также были выдвинуты эквивалентные утверждения с характеристиками R. Damascena, где он был параллелен витамину С и продемонстрировал значительную роль розового масла в его влиянии на острую окислительную токсичность L-допа [149]. Основываясь на всех коллективных исследованиях, можно заметить, что лечение ПД остается централизованным среди нескольких параметров, которые включают, в основном, а-Syn фибрилляцию, МАО-В, -азароновую регуляцию путей стресса ER, модели, индуцированные токсичностью с 6- OHDA. , MPTP, L-дофа, резерпин и ротенон с обычными моделями животных крыс и мышей. Хотя регулирующие механизмы, участвующие в каждом из параметров, могут различаться, основное внимание по-прежнему уделяется эффективному и улучшенному лечению пациентов с БП. расстройство у овариэктомированных крыс. Лечение фенхелем в различных дозах в обеих группах давало лучшие результаты в двигательной активности, что подчеркивало важность эстрогенов и фитоэстрогенов в качестве защитной меры дофаминергических нейронов и улучшало симптомы БП [145].

Введение ротенона крысам в качестве индукции модели БП является альтернативным подходом, при котором он вызывает дегенерацию нигростриарных дофаминергических нейронов, связанную с o-Syn тельцами Леви [260]. Ротенон является инсектицидом с высокой липофильной природой и, как известно, ингибирует митохондриальный комплекс-1, а также вызывает окислительный стресс. undulata EO у самцов крыс Wistar [146]. P undulata принадлежит к семейству Asteraceae, широко распространенному в Азии, Европе и Северной Африке [263]. Из этого исследования было показано, что эфирное масло P. undulata может оказывать нейропротекторное действие за счет противовоспалительных и антиоксидантных свойств. Механизмы, участвующие в подавлении нейровоспаления, включают подавление экспрессии индуцированной синтазы оксида азота (iNOS) с последующим снижением экспрессии гена o-Syn [146]. По сравнению с отдельными исследованиями, существует также несколько подходов, которые изучают комбинированные эффекты, которые могут включать приложения in vitro, in vivo, а также ex vivo. Одним из таких привлекательных исследований является комбинированная оценка ЭО SHXW in vitro/in vivo с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)-индуцированным PD. мыши и клеточные линии SH-SY [147]. В этом исследовании SHXW представлял собой китайский травяной состав, который состоял из 15 необработанных трав под названием KSOP1009, состоящих из восьми лекарственных растений из разных семейств (Hamamelidaceae, Myristicaceae, Umbelliferae, Santalaceae, Piperaceae, Myrtaceae, Ty--phaceae и Lamiaceae). ). Известно, что MPTP вызывает быструю дегенерацию дофаминергических нейронов, поэтому считалось, что использование этой конкретной модели может помочь в объяснении некоторых аспектов механизмов болезни Паркинсона [147, 264]. Положительные результаты исследования показали, что прием KSOP1009 успешно защищает от токсичности MPTP, что может быть связано со снижением дофамина, что также снижает АФК и восстанавливает функции митохондрий [147].

Что касается комбинаторных подходов in vivo и ex vivo, в этом обзоре были выделены две статьи, авторы которых принадлежат к одной группе [148, 149]. В обоих исследованиях изучался подход L-допа к индукции окислительной токсичности. L-допа уже более 30 лет признается наиболее эффективным симптоматическим средством лечения БП; однако вопросы токсичности, поднятые в исследованиях in vitro, кажутся нерешенными [148]. Также упоминалось, что длительное лечение L-допой часто связано с побочными эффектами, которые часто приводят к задержке его введения [148]. Прошлые исследования утверждали, что терапия леводопой в сочетании с антиоксидантами может уменьшить возможные побочные эффекты. Таким образом, были предприняты усилия для оценки последствий; эта исследовательская группа изучала комбинированные эффекты эфирных масел лаванды узколистной, дамасской розы, витамина С и тролокса в первоначальном исследовании [148], после чего в 2019 году было проведено еще одно исследование комбинированных эффектов предварительного лечения дамасской розой и витамином С [14]. ].

Для первого исследования полученные результаты показали, что оба эфирных масла из травяных растений показали заметное удаление радикалов и антиоксидантные свойства против токсичности L-дофа. Точно так же во втором исследовании также были выдвинуты эквивалентные утверждения с характеристиками R. Damascena, где он был параллелен витамину С и продемонстрировал значительную роль розового масла в его влиянии на острую окислительную токсичность L-допа [149]. Основываясь на всех коллективных исследованиях, можно заметить, что лечение ПД остается централизованным среди нескольких параметров, которые включают, в основном, а-Syn фибрилляцию, МАО-В, -азароновую регуляцию путей стресса ER, модели, индуцированные токсичностью с 6- OHDA. , MPTP, L-дофа, резерпин и ротенон с обычными моделями животных крыс и мышей. Хотя регулирующие механизмы, участвующие в каждом из параметров, могут различаться, основное внимание по-прежнему уделяется эффективному и улучшенному лечению пациентов с БП.

Эта статья взята из Molecules 2021, 26, 1107. https://doi.org/10.3390/molecules26041107 https://www.mdpi.com/journal/molecules