Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com
Кристин Дикинсон, доктор философии, RN, OCN1,2, Адам Дж. Кейс, доктор философии3, Кевин Купзик, PhD1и Леори Салиган, доктор философии, RN, CRNP, FAAN21Колледж медсестер, Медицинский центр Университета Небраски, Омаха, Небраска, США
2 Отделение симптоматической биологии, Национальный институт сестринских исследований, НациональныйИнституты здоровья, Бетесда, Мэриленд, США
3 Кафедра клеточной и интегративной физиологии, Медицинский колледж,Медицинский центр Университета Небраски, Омаха, Небраска, США
Абстрактный
Патобиологияусталость, связанная с раком(CRF) остается труднодостижимым, что препятствует разработке таргетных методов лечения. РадиацияТерапия (ЛТ), обычное лечение мужчин с раком предстательной железы, вызывает повреждение клеток за счет образования свободных радикалов и окислительного стресса. Мы предположили, что нарушение клеточного ответа на этот всплеск нефизиологического окислительного стресса может способствовать развитию ХПН у мужчин с раком предстательной железы, получавших лучевую терапию. Мы оценили потенциальную роль трех путей повреждения клеток (апоптоз, аутофагия, некроз) и окислительного стресса в ХПН у мужчин с раком предстательной железы, получающих лучевую терапию.Усталостьизмеряли с помощью опросника «Функциональная оценка усталости от терапии рака» (FACT-F). Экспрессию генов измеряли в цельной крови с использованием ПЦР-матриц RT2 profiler™. Данные собирали в двух временных точках: исходный уровень или день 1 лечения (T1) и завершение лечения (T2). Участники были сгруппированы либо вусталыйили фенотип без утомления на Т2 с использованием рекомендованной пороговой оценки FACT-F для клинической значимости. Мы наблюдали значительную активацию семи генов, связанных с тремя путями повреждения клеток, в группе с утомлением от T1 до T2 и никаких значительных изменений в группе без утомления. Мы также наблюдали значительное подавление двух генов, связанных с окислительным стрессом, в группе с утомлением по сравнению с группой без утомления на Т2. Эти коллективные результаты предоставляют предварительные доказательства того, что повреждение клеток может усиливаться при фенотипе CRF. Необходима проверка этих выводов с использованием более крупной и разнообразной выборки.
Ключевые слова: усталость, рак простаты, радиация
Введение
Усталость, связанная с раком(ХПН) является одним из наиболее частых симптомовсообщили больные раком. Лечение ХПН существенно затруднено отсутствием понимания ее этиологии, что приводит к плохому лечению этого неприятного симптома. Патобиология ХПН сложна и, вероятно, связана с множеством событий. Самостоятельные описания ХПН, такие как снижение энергии, непереносимость физической нагрузки и слабость, подтверждают потенциальную связь ХПН с митохондриальной дисфункцией. В нашем предыдущем исследовании у мужчин с раком предстательной железы изучался потенциальный вклад митохондриальных ферментов окислительного фосфорилирования в ХПН. Результаты этого исследования выявили модель изменений, которая предполагает потенциальную роль участия митохондрий в патобиологии ХПН (Filler et al., 2016). Митохондрии играют важную роль во многих клеточных процессах, таких как производство энергии, метаболизм, производство активных форм кислорода и регуляция повреждения клеток (Nunnari & Suomalainen, 2012). Лучевая терапия (ЛТ), один из наиболее распространенных вариантов лечения рака предстательной железы, вызывает вызванное стрессом увеличение количества свободных радикалов и окислительный стресс, что приводит к повреждению клеток и токсичности тканей (Mapuskar et al., 2019). Адаптивные ответы на окислительный стресс и повреждение активных форм кислорода происходят посредством баланса трех путей повреждения клеток: апоптоза, аутофагии и некроза (Doherty & Baehrecke, 2018). Компенсация легкого стресса требует активации аутофагии, что приводит к удалению поврежденных внутриклеточных компонентов посредством лизосомальной деградации. Однако более разрушительное повреждение требует более серьезных клеточных реакций, таких как апоптоз и некроз, которые являются формами гибели клеток. Явная гибель клеток приводит к воспалению, которое может привести к возникновению различных патологических состояний (Galluzzi et al., 2012; Mammucari & Ruzzuto, 2010), возможно, включая ХПН. Мы предположили, что нарушение клеточных адаптивных реакций на окислительный стресс может способствовать ХПН у мужчин с раком предстательной железы, получающих лучевую терапию. Таким образом, цель этого исследовательского исследования геномной ассоциации состояла в том, чтобы оценить потенциальную роль трех путей повреждения клеток (апоптоз, аутофагия, некроз) и окислительного стресса в ХПН у мужчин с раком предстательной железы, получающих лучевую терапию.
Метод
Мы получили данные для этого исследования из продолжающегося описательного,продольное исследование, одобренное институциональным наблюдательным советом (NCT00852111), в котором изучалась ХПН у мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, получающих дистанционную лучевую терапию (ДЛТ). Все участники дали письменное информированное согласие. Учебные визиты были проведены в отделении радиационной онкологии Национального института рака, Национальных институтов здравоохранения, Бетесда, Мэриленд. Мужчины имели право на включение, если они (а) имели неметастатический рак предстательной железы, (б) должны были получить ДЛТ и (в) были в возрасте 21 года. Мужчины были исключены, если они (а) имели какие-либо воспалительные или инфекционные заболевания, (б) имели другие виды рака, (в) имели серьезное психическое расстройство или злоупотребляли алкоголем или наркотиками в течение последних 5 лет, (г) получали химиотерапию. во время ДЛТ (д) принимали стероиды, нестероидные противовоспалительные средства или транквилизаторы или (е) не получали андрогенную депривацию (АДТ).
Сбор данных
Данные собирались в двух временных точках: на исходном уровне (доначало лечения) или 1-й день ДЛТ (T1) и завершение ДЛТ (T2). Данные были получены из медицинских карт участников, анкет самоотчетов и образцов крови.
Медицинские данные.
Мы использовали данные, полученные из медицинскихзаписи для оценки демографических (возраст, раса, этническая принадлежность) и характеристик, связанных с заболеванием (шкала Глисона, Т-стадия, доза облучения и фракции).
Усталость.
Баллы по 13-пункту "Функциональная оценка рака"Опросник Therapy-Fatigue (FACT-F) использовался для оценки утомляемости участников. Тест FACT-F, который был валидирован в онкологической популяции, имеет хорошую надежность повторных испытаний (r=0,90) и надежность внутренней согласованности (равную=0,93–0,95) при начальном и повторном введении. является надежной одномерной меройусталость(Йеллен и др., 1997). Чтобы зафиксировать ХПН, вызванную ДЛТ, участники были фенотипированы (усталые или не утомленные) на Т2 с использованием оценки FACT-F, равной 43. Оценка < 43="" считается="" показателем="" клинически="">усталость(Фэн и др., 2016).
Образцы крови.
Образцы крови собирали в каждый момент временичерез забор периферической крови. Для сбора периферической крови для выделения РНК использовали пробирку PAXgene Blood RNA объемом 2,5- мл (PreAnalytiX). Пробирка для подготовки мононуклеарных клеток BD Vacutainer CPT™ 8- мл с гепарином натрия использовалась для сбора периферической крови для экстракции лейкоцитарной пленки и плазмы. Выделение РНК проводили с использованием набора PAXgene Blood RNA Kit в соответствии с протоколом производителя (SABiosciences, Qiagen). Массивы полимеразной цепной реакции (ПЦР) были проведены u
Экспрессия генов путей повреждения клеток.
Массивы профилировщиков полимеразной цепной реакции (ПЦР) RT2 (SABiosciences, Qiagen)были использованы для определения профилей экспрессии генов, участвующих в путях повреждения клеток (84 гена на массив): RT2 Profiler™ PCR Array Human Apoptosis (PAHS-012Z), RT2 Profiler™ PCR Array Human Autophagy (PAHS{{4 }}Z) и RT2 Profiler™ PCR Array Human Necrosis (PAHS-141Z).
Экспрессия генов окислительного стресса.
RT2 Profiler™ PCR Array Human Oxidative Stress Plus (SABiosciences, Qiagen)был использован для анализа профилей экспрессии 84 генов, связанных с окислительным стрессом.
Протеомное подтверждение.
Образцы плазмы были получены во время обработки пробирки для подготовки клеток (CPT). Плазмаслой экстрагировали аликвотами по 250- мл и хранили при 80°C до анализа партии. Образцы плазмы были отправлены в клиническую лабораторию NIH для анализа концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для описания демографических иклинические характеристики образца в каждый момент времени. Парные t-критерии использовались для описания изменений показателей утомляемости и концентрации ЛДГ между временными точками. Для оценки различий в концентрациях ЛДГ и изменений концентрации между группами утомляемости использовались t-критерии независимых выборок. Статистический анализ проводился с использованием SPSS, версия 25 (IBM Corp.). Данные ПЦР анализировали с использованием программного обеспечения, предоставленного Центром анализа данных GeneGlobe компании Qi gen. HPRT1 использовали в качестве гена домашнего хозяйства для нормализации данных. Кроме того, для контроля множественных сравнений было рассчитано p-значение частоты ложных открытий (FDR). Гены с 2-кратным изменением экспрессии генов и FDR p < 0,05="" считались="" значительно="" повышающими="" или="" понижающими="">
Полученные результаты
Пример демографических данных
Мы включили данные 29 мужчин с раком предстательной железы, у которыхзавершили более крупное текущее исследование (NCT00852111; таблица 1). Участники были включены в более крупное исследование на основании наличия и качества хранящихся биологических образцов. Средний возраст участников составлял 68,4 (SD 7,0) года, большинство из них были белыми (72,4 процента), а не латиноамериканцами или латиноамериканцами (96,6 процента), и имели средний индекс массы тела 29,6 (SD 4,3) кг/м2. Средний балл по шкале Глисона составил 7,8 (стандартное отклонение 0,9), и большинство опухолей имели стадию T1c (41,4%) или T2a (34,6%). Большинство мужчин получили ДЛТ в дозе 7560 сГр (79,3%) в 42 фракциях (82,8%). Схема ADT состояла из антиандрогена Casodex и агониста лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH).
Лупрон.Участники были фенотипированы в группы усталости на основе их показателей T2 FACT-F. При сравнении утомленных и неутомленных групп мы не обнаружили существенных различий ни по одной из демографических или связанных со здоровьем переменных (таблица 1).
Примечание. Все гены в этой таблице имели частоту ложных открытий p < 0,05, но онине все соответствуют оставшемуся критерию значительного изменения выражения (кратность изменения больше или равна 2). FD ¼ кратное изменение.
Показатели усталости
В каждый момент времени у утомленной группы было значительно меньшеБаллы FACT-F (больше утомляемости), чем в группе без утомления (p < 0,01;="" таблица="" 2).="" как="" и="" ожидалось,="" в="" группе="" с="" утомлением="" наблюдалось="" значительное="" ухудшение="" показателей="" fact-f="" (p="">< 0,001)="" по="" сравнению="" с="" исходным="" уровнем="" или="" с="" 1-го="" дня="" длт="" (t1)="" до="" завершения="" длт="" (t2),="" тогда="" как="" в="" группе="" без="" утомления="" не="" было="" значительных="" изменений="" в="" баллах.="" fact-f="" оценивает="" от="" t1="" до="">
Экспрессия генов, связанных с путями повреждения клеток
Мы исследовали различия в экспрессии генов, связанных спути повреждения клеток между группами в каждый момент времени (Т1 и Т2) и внутри каждой группы от Т1 до Т2. Мы рассмотрели дифференциальную экспрессию конкретного гена от Т1 до Т2.
(p < 0,05 и кратность изменения 2) в обеих группах должны быть связанык воздействию радиации; следовательно, мы исключили эти гены как потенциальные корреляты CRF (таблица 3).
Апоптоз.
Не было существенных различий в выражениигенов, связанных с путем апоптоза между утомленными и неутомленными группами в любой момент времени (T1 или T2) после коррекции FDR. В группе утомленных три гена были дифференциально экспрессированы от T1 до T2 после коррекции FDR: BCL2L1, CD70 и GADD45A. В группе без утомления не было уникальных генов, которые по-разному экспрессировались от Т1 до Т2 (таблица 4).
Аутофагия.
Не было существенных различий в выражениигенов, связанных с путем аутофагии между утомленными и неутомленными группами в любой момент времени (T1 или T2) после коррекции FDR. В утомленной группе четыре гена были дифференциально экспрессированы от T1 до T2 после коррекции FDR: TGM2, SNCA, GABARAPL2 и BCL2L1. В группе без утомления не было уникальных генов, которые по-разному экспрессировались от Т1 до Т2 (таблица 4).
Примечание. Не было значительных изменений в экспрессии от Т1 до Т2 в группе без утомления для уникальных генов, связанных с путями повреждения клеток. Рузвельт¼ ЛОЖЬскорость обнаружения; ФНО¼ фактор некроза опухоли.
Некроз.
Не было существенных различий в выражениигенов, связанных с путем некроза между утомленнымии группы без утомления в любой момент времени (T1 или T2)после коррекции ФДР. В утомленной группе один ген,GALNT5 дифференциально экспрессировался от T1 до T2 после FDR.коррекция. В группе неутомленных не было уникальныхгены, которые были дифференциально экспрессированы от T1 до T2(таблица 4).
Концентрация ЛДГ
В целом по группе достоверных различий не было.концентрация ЛДГ от Т1 до Т2. Так же не былосущественные различия концентрации ЛДГ от Т1 до Т2в любой группе усталости. Концентрация ЛДГ не отличаласьзначимо между утомленными и не утомленными группами влюбой момент времени. Кроме того, процентное изменение ЛДГконцентрация от Т1 до Т2 существенно не отличаласьмежду группами усталости (таблица 5).
Гены, связанные с окислительным стрессом
Не было никаких существенных различий в экспрессии геновсвязанные с окислительным стрессом между утомленными и не утомленнымигруппы в Т1. Однако два гена были значительно снижены.в утомленной группе по сравнению с неутомленной группойв T2: TXNRD2 (кратная разница 2,9, p=0,009) и PRDX6(кратная разница 2,9, p=0,02).
Обсуждение
RT вызывает гибель клеток и токсичность тканей за счет образованиясвободных радикалов и окислительного повреждения (Mapuskar et al., 2019).Это новое исследовательское исследование, насколько нам известно, является первым исследованиемвклад путей повреждения клеток (апоптоз, аутофагия и некроз) до усталости, связанной с раком (CRF) впациенты, перенесшие ДЛТ по поводу неметастатического рака предстательной железы.Мы наблюдали несколько генов, уникальных для каждого пути повреждения клеток.которые были значительно повышены в утомленной группесо временем; однако ни один ген не претерпел существенных измененийвремя в неутомляемой группе. В частности, мы наблюдали значительноеактивация семи генов (BCL2L1, CD70,GADD45A, GABARAPL2, SNCA, TGM2, GALNT5), относящиеся ктри пути повреждения клеток (апоптоз, аутофагия и некроз).) в утомленной группе от Т1 до Т2. Эти результаты обеспечиваютпредварительные доказательства того, что повреждение клеток может усиливаться вфенотип CRF, предполагая, что изменения в поведении, такие какусталость, может быть связана с неспособностью адекватно реагировать наповреждение клеток, вызванное радиацией. Однако мы не обнаружилизначительные изменения концентрации ЛДГ с течением времени или различияв концентрации между группами, предполагая, чтоЛДГ не может быть подходящим нижестоящим маркером для этихдифференциально экспрессируемые гены.
Результаты, специфичные для пути
Апоптоз. Результаты показали, что три гена в апоптотическойактивировались в утомленной группе от T1 доT2: BCL2 L, CD70 и GADD45A. Белковый продукт изBCL2L1 действует как антиапоптотический регулятор. Белковый продуктCD70 является цитокином фактора некроза опухоли (TNF) ииграет роль в пролиферации и активации Т- и В-клеток(Национальный центр биотехнологической информации, 2020 г.).транскрипт GADD45A реагирует на стресс окружающей среды иПовреждение ДНК (Национальный центр биотехнологической информации,2019). Хотя GADD45A часто классифицируют как проапоптотический,есть доказательства того, что ген может играть антиапоптотическую роль(Порт и др., 2011). Предыдущая литература показала связьмежду повышающей регуляцией GADD45A и нижестоящей повышающей регуляциейBCL2L1 для защиты клеток при воздействии ультрафиолета(УФ) излучение (Hoffman & Liebermann, 2009). Ввод этогодоказательства вместе, повышенная регуляция этих генов может указывать начто биологическая компенсация лучевой терапиибыла изменена у пациентов в группе утомления по сравнению с теми, ктов группе без утомления, у которой не было значительного повышения регуляцииэтих генов.
Аутофагия.
В пути аутофагии было четыре гена.которые были усилены в утомленной группе от T1 до T2:BCL2L1, GABARAPL2, SNCA и TGM2. Белковый продуктGABARAPL2 участвует в аутофагии (регуляция,образование вакуолей, транспорт белков), а также в митофагии,митохондриально-специфическая аутофагия (Stelzer et al., 2016).белковые продукты SNCA и TGM2 играют роль в регуляцииапоптоз и аутофагия. Повышение регуляции этихгены, связанные с аутофагией, предполагают, что либо (а) процессы аутофагииболее активны в фенотипе CRF, чтобы увеличитьпорог клеточного стресса и предотвращает необходимость повреждения клетокактивация пути или (б) эти гены могут также проявлять апоптоз/некротические функции и активируются через перекрестные помехимежду этими адаптивными путями (Marin˜o и др., 2014). Тамранее, у тех, кто был в утомленной группе, была повышенная регуляциярелевантные для аутофагии гены, которые либо привели, либо были результатомдисфункциональной адаптации к лучевому лечению.
Некроз.
Результаты показали, что только один ген в некрозепуть активировался вусталыйгруппа: ГАЛНТ5.белковый продукт этого гена играет роль в TNF-индуцированном некрозе. Повышающая регуляция этого гена предполагает роль воспаленияи повреждение клеток в утомленной группе. Рольвоспаление в патогенезе ХПН имеет большое значение.изучено (Бауэр, 2014).
Окислительный стресс.
Наши результаты показывают, что два гена (TXNRD2и PRDX6) были значительно снижены у утомленныхгруппе по сравнению с группой без утомления на Т2. Белокпродукты этих двух генов являются антиоксидантами, которые участвуютпри превращении активных форм кислорода в перекись водородак воде. Понижающая регуляция обоих генов антиоксидантовможет привести к избытку перекиси водорода, что затем можетспособствуют повышенному повреждению и гибели клеток. Следовательноподавление этих генов поддерживает активациюнаблюдается в генах, связанных с повреждением клеток.
Взаимодействие генов через пути
Несколько генов на трех путях повреждения клеток говорят опоследовательная история. BCL2L1 значительно активировался вкак апоптоз, так и аутофагия у утомленныхгруппа. Наш вывод о положительной регуляции BCL2L1 согласуется с предыдущимиобнаружение связи между BCL2L1 и CRF (Hsiaoи др., 2015). Выводы о положительной регуляции GADD45A (апоптозмассив), CD70 (массив аутофагии) и GALNT5 (некротический массив)в утомленной группе предоставить предварительные данные, чтобы предположитьвозможное участие TNF в ХПН. Предыдущие исследователисообщили об ассоциации TNF с усталостью в других условияхтаких как ревматоидный артрит и синдром хронической усталости(Брену и др., 2011; Макиннес и др., 2015). Повышение регуляцииэти связанные с воспалением гены выравниваются с большим теломисследований, в которых изучался вклад воспаленияк CRF (Бауэр, 2014).Повышающая регуляция SNCA в утомленной группе согласуется сранее опубликованные результаты в литературе и в дальнейшемподдерживает роль воспаления, особенно нейровоспаления, как потенциальный вклад в CRF (Saligan et al., 2013).Кроме того, SNCA и GABRAPL2 были частью девяти генов.признак, который, как обнаружили исследователи, связан с плохим клиническимисходы у больных раком предстательной железы (Olmos et al., 2012).Поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы понять потенциальную взаимосвязьмежду усталостью и клиническими результатами является оправданным.
Сильные стороны и ограничения
Небольшой и относительно однородный размер выборки ограничиваетобобщаемость результатов исследования. Дальнейшие исследования с использованиемболее крупные выборки и более разнообразные популяции гарантированы дляисследовать потенциальные связи между путями повреждения клетоки КРФ. К сильным сторонам настоящего исследования относятсяновый подход и тот факт, что он предоставляет предварительные доказательствадля вклада путей повреждения клеток в ХПН.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить наши результаты и определитьфункциональное значение выявленных генов. Дополнительныйнеобходимы исследования, чтобы понять возможные последствияэти результаты для терапевтического ответа на лечение и болезньконтроль.
Клинические последствия
Результаты настоящего исследования расширяют наше пониманиепотенциальный вклад путей повреждения клеток и окислительногоподчеркнуть опыт CRF, а также обеспечить направление длябудущие более масштабные проверочные исследования. Расширенное пониманиебиологические маркеры, способствующие ХПН, могут помочь в идентификациифармакодинамических терапевтических целей, которые могут бытьиспользуется для разработки инновационных вмешательств для управленияОФД.
Выводы
Настоящее исследование является одним из первых, в котором изучается потенциальный вклад генов, связанных с путями повреждения клеток, в ХПН у мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, получающих ДЛТ. Наши предварительные результаты показывают, что активация генов, связанных с окислительным стрессом и путями повреждения клеток, может способствовать фенотипу ХПН. Необходима проверка этих выводов с использованием более крупной и разнообразной выборки.
Это наш продукт против усталости! Нажмите на картинку для получения дополнительной информации!
использованная литература
1. Бауэр, Дж. (2014). Усталость, связанная с раком: механизмы, факторы риска и методы лечения. Nature Reviews Clinical Oncology, 11, 597–609.
2. Бреню Э.В., ван Дриэль М.Л., Стейнс Д.Р., Эштон К.Дж., Рамос С.Б., Кин Дж., Климас Н.Г. и Маршалл-Градисник С.М. (2011). Иммунологические нарушения как потенциальные биомаркеры синдрома хронической усталости/миалгического энцефаломиелита. Журнал трансляционной медицины, 9, 81.
3. Доэрти, Дж., и Бэреке, Э. Х. (2018). Жизнь, смерть и аутофагия. Nature Cell Biology, 20, 1110–1117.s41556-018-0201-5
4. Фэн, Л.Р., Дикинсон, К., Клайн, Н., и Салиган, Л.Н. (2016). Различные подходы к фенотипированию приводят к различным биологическим профилям у мужчин с хронической усталостью после лучевой терапии. Журнал управления болью и симптомами, 52, 832–840..2016.07.007
5. Филлер, К., Лайон, Д., Маккейн, Н., Беннетт, Дж. Младший, Фернандес-Мартинес, Дж. Л., деАндрес-Галиана, Э. Дж., Элсвик, Р. К. младший, Луккахатай, Н., и Салиган, Л. (2016). Связь митохондриальных ферментов с интенсивностью утомления у мужчин с раком предстательной железы, получающих дистанционную лучевую терапию. Биологические исследования для сестринского дела, 18, 274–280.
6. Галлуцци, Л., Кепп, О., и Кремер, Г. (2012). Митохондрии: основные регуляторы сигнализации об опасности. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13, 780–788.
7. Хоффман, Б., и Либерманн, Д.А. (2009). Модуляция Gadd45 внутренней и внешней реакции на стресс в миелоидных клетках. Журнал клеточной физиологии, 218, 26–31.
8. Сяо, К.П., Дейли, Б., и Хоппель, К. (2015). Связь между митохондриальной биоэнергетикой и усталостью, связанной с радиацией: возможный механизм и новая цель. Журнал архивов исследований рака, 3 (2), 1–9.
9. Маммукари, К., и Риццуто, Р. (2010). Сигнальные пути при митохондриальной дисфункции и старении. Механизмы старения и развития, 131, 536–543.
10. Мапускар, К.А., Андерсон, К.М., Шпиц, Д.Р., Батиник-Хаберле, И., Аллен, Б.Г., и Оберли-Диган, Р.Е. (2019). Использование миметиков супероксиддисмутазы для усиления ответа на лучевую терапию при защите нормальных тканей. Семинары по 11. Радиационная онкология, 29, 72–80.
12. Марин О, Г., Нисо-Сантано, М., Бэреке, Э. Х., и Кремер, Г. (2014). Самопотребление: взаимодействие аутофагии и апоптоза. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15, 81–94.
13. Макиннес, И.Б., Бакли, К.Д., и Айзекс, Д.Д. (2015). Цитокины при ревматоидном артрите — формирование иммунологического ландшафта. Nature Reviews Rheumatology, 12, 63–68.8/нреум.2015.171
14. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. (2019, 21 декабря). ГАДД45А.
15. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. (2020, 21 января). CD70.
16. Нуннари, Дж., и Суомалайнен, А. (2012). Митохондрии: в болезни и в здравии. Ячейка, 148, 1145–1159.2012.02.035 Олмос, Д., Брюэр, Д., Кларк, Дж., Данила, Д., Паркер, К., Аттард, Г., Флейшер, М., Рейд, А.Х., Кастро, Э., Сандху, СК , Барвелл, Л., Ооммен, Н.Б., Каррейра, С., Дрейк, К.Г., Джонс, Р., Купер, CSScher, Х.И., и де Боно, Дж. (2012). Прогностическое значение сигнатур экспрессии мРНК крови при кастрационно-резистентном раке предстательной железы: проспективное двухэтапное исследование. Ланцет Онкология, 13, 1114–11124.
17. Портт Л., Норман Г., Клапп К., Гринвуд М. и Гринвуд МТ (2011). Антиапоптоз и выживание клеток: обзор. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Cell Research, 1813, 238–259.
18..Салиган, Л.Н., Сяо, К.П., Ван, Д., Ван, X.М., Сент-Джон, Л., Каушал, А., Цитрин, Д., Барб, Дж.Дж., Мансон, П.Дж., и Дионн, Р.А. ( 2013). Повышение уровня а-синуклеина во время локальной лучевой терапии указывает на связь усталости, связанной с раком, с активацией воспалительных и нейропротекторных путей. Мозг, поведение и иммунитет, 27, 63–70.2012.09.009
19.Штельцер Г., Розен Р., Плашкес И., Циммерман С., Твик М., Фишилевич С., Штейн Т.И., Нудель Р., Лидер И., Мазор Ю. ., Каплан С., Дахари Д., Варшавски Д., Гуан-Голан Ю., Кон А., Раппа порт Н., Сафран М. и Ланцет Д. (2016). GeneCards Suite: от сбора данных о генах до анализа последовательности генома болезни. Текущие протоколы в биоинформатике, 54, 1.30.1–1.30.33.
19. Йеллен С.Б., Целла Д.Ф., Вебстер К., Блендовски К. и Каплан Э. (1997). Измерение усталости и других симптомов, связанных с анемией, с помощью системы измерения функциональной оценки терапии рака (FACT). Журнал управления болью и симптомами, 13, 63–74.
