Экстракостная кальцификация при заболеваниях почек

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com

АБСТРАКТНЫЙ

Следствием хронической и терминальной стадии заболевания почек является более высокий риск отложения кальция в местах, отличных от костей. Авторы данного обзора излагают современное понимание патогенеза, представления, диагностики и лечения этой группы расстройств.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

Экстракостная кальцификация - это широкий термин, который охватывает кальцификацию сосудов, кальцификацию мягких тканей и кальцифилаксию, все из которых наблюдаются у пациентов с конечной стадией.заболевания почек.

Патогенез экстракостной кальцификации представляет собой активный процесс, включающий сложное взаимодействие аномальных уровней электролитов, дифференцировки клеток и дисрегуляции многих биохимических путей.

Кальцификация сосудов преимущественно диагностируется случайно, в то время как кальцификация мягких тканей и кальцифилаксия диагностируются на основе рентгенографии и клинической картины, иногда требующей биопсии.

Управление основано на доказательствах низкого качества и включает в себя поддержание нейтрального баланса кальция, коррекцию гиперфосфатемии и контроль сопутствующих заболеваний. Хирургическая и другая немедицинская терапия может помочь в управлении кальцифилаксией и проявлениями мягких тканей.

NHRONIC KIDNEY DISEASE, определяемая как оценочная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) менее 60 мл / мин / 1,73 м² или структурное повреждение почек, полученное в течение 3 месяцев, растет в распространенности во всем мире. По оценкам, он затрагивает от 2% до 17% всех взрослых, и Соединенные Штаты находятся в верхней части этого диапазона распространенности.

По мере прогрессирования хронического заболевания почек это приводит к более высоким показателям заболевания костными минералами, системного расстройства, включающего следующее:

● Аномалии в сывороточных уровнях кальция, фосфатов, паратиреоидных гормонов (ПТГ) и витамина D

● Нарушения костного обмена (почечная остеодистрофия)

● Отложение кальция как в сосудистых, так и в мягких тканях.

Пациенты с терминальной стадией заболевания почек подвергаются высокому риску осложнений от нарушений костного обмена, которые сильно ассоциируются с повышенными показателямисердечно-сосудистыйи смертность от всех причин.

■ ИМЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИИ

Кальцификация посторонних тканей может включать как сосудистые ткани (артерии и сердечные клапаны), так и мягкие ткани. Для его описания использовались различные термины, основанные на местоположении и типе вовлеченной ткани (таблица 1), но его точный подкласс и изучение его распространенности является сложной задачей, поскольку его представление неоднородно.

РЕГУЛИРОВАНИЕ УРОВНЯ КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТА В сыворотке крови и фосфатов находится под жестким контролем регуляторные гормоны, высвобождаемые различными органами, со сложными механизмами обратной связи (рисунок 1).

Интересно, что и кальций, и фосфат регулируются одним и тем же гормоном, то есть PTH.75 Когда уровни кальция в сыворотке крови низкие, а уровни фосфатов в сыворотке высоки, паращитовидные железы выделяют больше ПТГ, который действует в нескольких органах, чтобы повысить уровень кальция и, в целом, снизить уровень фосфатов.

В почках ПТГ непосредственно увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах и петле Генле и увеличивает экскрецию фосфата путем ингибирования его реабсорбции в проксимальном канальце. Также в почках ПТГ повышает выработку 1 альфа-гидрокси-лазы. приводит к усилению конверсии активного витамина D (1,25-дигидроксихолекальциферола) из его предшественника, 25-гидроксихолекальциферола. В животе, в кишечнике активный витамин D увеличивает всасывание кальция и в меньшей степени фосфата, а в кости он оказывает прямое действие как на остеобласты, так и на остеоциты, способствуя созреванию, экспрессии скелетных гормонов, таких как фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), и правильной минерализации.

FGF-23 является важным скелетным гормоном, который снижает уровень фосфатов, способствуя его истощению (то есть подавляя его реабсорбцию) в почках, подавляя его всасывание в кишечнике и, в петле отрицательной обратной связи, снижая выработку PTHand 1,25-дигидроксихол-кальциферола.3Klotho, белок, который имеет множественные эффекты во многих тканях, облегчает связывание FGF-23 с рецептором FGF 1 в почках, что приводит к меньшему количеству фосфатных рецепторов в проксимальных извитых канальцах, большему количеству фосфатов, выводимых с мочой, и снижению уровня фосфатов в сыворотке крови. Чистым эффектом этих взаимодействий является гомеостатический баланс в уровнях кальция и фосфатов в сыворотке крови.

НАРУШЕНИЯ ОСИ КАЛЬЦИЙ-ФОСФАТ

Вхронические заболевания почек, нефроны постепенно теряются. Среди побочных эффектов - высокий уровень фосфатов, который, в свою очередь, повышает выработку FGF-23 остеоцитами и остеобластами и приводит к заболеванию костных минералов (рисунок 1). Минеральное заболевание костей может начаться на ранней стадии хронического заболевания почек, когда сКФ все еще может достигать 69 мл / мин / л 1,73 м. Между тем, производство клото снижается, поэтому меньше FGF.23 связывается со своим рецептором в почке, вырабатывается меньше 1 альфа-гидроксилазы и активного витамина Dare, и больше фосфатов реабсорбируется в проксимальном запутанном канальце.

По мере того, как хроническое заболевание почек прогрессирует до своей конечной стадии, уровни FGF-23 продолжают повышаться, и повышение сопровождается другими нарушениями оси кальция-фосфата, такими как избыточное высвобождение ПТГ, снижение 1,25-гидрокси-холекальциферола и увеличение склеростина (ингибитор костного образования). Вместе эти расстройства приводят к клиническим проявлениям, описанным ниже.

Кальциноз сосудов

Кальцификация сосудов – это активный процесс, включающий дедифференцировку гладкомышечных клеток сосудов. Он начинается с аморфного развития нанокристаллов фосфата кальция в сочетании с другими кальциево-регуляторными белками в стенке артерии.2 Отложение этих нанокристаллов может начинаться в интиме артерии вблизи мест накопления холестерина, либо прогрессируя в среде, либо начинаясь в самой среде, последняя из которых наиболее специфична для заболевания почек.

На конечной стадии заболевания почек прогрессирование кальцификации сосудов происходит раньше, чем при нормальном старении, и, вероятно, обусловлено гиперфосфатемией, положительным балансом кальция.воспаление, и дисрегуляция между прокальцификационными и антикальцификационными регуляторными факторами. Углубленное обсуждение патогенеза кальцификации сосудов выходит за рамки данной статьи и может быть найдено в другом месте.

Кальцификация мягких тканей

Кальцификация мягких тканей довольно распространена при хронической и конечной стадии заболевания почек, но только у небольшого числа пациентов развивается опухолевый кальциноз, характеризующийся массивным отложением фосфата кальция в околосуставных местах, предрасположенных к микротравме.

Опухолевый кальциноз хорошо описан в семьях, с аутосомно-рецессивным наследованием, вытекающим из ряда генов, включая мутацию потери функции FGF23 и мутацию альфа-клото, способствующую гиперфосфатемии. Гиперфосфа-темия, вероятно, является необходимым фактором, способствующим этим семейным формам опухолевого кальциноза, но она также может объяснить их присутствие при хроническом и терминальном заболевании почек, связанном с производством ткани lo-cal или удержанием экзогенных фосфатов.

ПРЕЗЕНТАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА Кальцифилаксия очень болезненна, в отличие от других проявлений (рисунок 2).27 Она чаще всего наблюдается в жировых тканях, но может развиваться централизованно и в аппендикулярных областях, включая области гениталий. Поражения кожи могут варьироваться от уплотнения до изъязвления с образованием эшара. Его диагноз преимущественно клинический. Биопсия кожи на глубину подкожной клетчатки может помочь в диагностике, но создает значительные процедурные риски, которые включают усиление боли, плохое заживление и вторичную инфекцию.

Кальцинаты мягких тканей, напротив, обычно безболезненны, если только корешковые симптомы не развиваются от массового эффекта. Вместо этого, как правило, наблюдается уменьшение диапазона движения пораженных суставов, 30 из которых (в порядке убывания частоты) чаще всего поражаются бедро, локоть, плечо, стопа и запястье (рисунок 3),3 Кальцификаты мягких тканей, как правило, формально диагностируются на основе местоположения отложения кальция, в дополнение к морфологическим описаниям, исключающимракподражатели.

Кальциноз сосудов. Традиционные факторы риска, предсказывающие атеросклеротическое кальцификацию, не полностью объясняют высокую распространенность кальцификации сосудов у пациентов с хронической и терминальной стадией заболевания почек. Было показано, что дополнительные потенциально модифицируемые факторы риска, связанные с заболеванием почек или его лечением, ускоряют кальцификацию (таблица 2).

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Большая часть исследований была сосредоточена на терапии, направленной на кальцификацию сосудов, учитывая ее клинические последствия для сердечно-сосудистой дис. легкости на конечной стадии заболевания почек. Диетическое ограничение фосфатов, фосфатные связующие.

Учитывая центральную роль повышенного фосфата и FGF-23 в патогенезе внекостной кальцификации, контроль уровня фосфатов в сыворотке крови, сначала с помощью диетического ограничения фосфатов, а затем с помощью кишечных фосфатных связующих, является логичным и недорогим выбором управления в предотвращении кальцификации сосудов.

Наиболее часто используемые фосфатные кишечные связующие имеют кальциевую основу (например, карбонат кальция, ацетат кальция) и широко используются у пациентов с хронической и терминальной стадией заболевания почек по многим показаниям.

Тем не менее, более ранние исследования продемонстрировали связь между более высоким потреблением кальция и более высокими показателями кальцификации сосудов, и последующие исследования привлекли внимание к этой связи, что привело к рекомендациям по использованию кишечных фосфатных связующих на основе кальция для восстановления нормального уровня фосфатов при одновременном ограничении потребления кальция для поддержания нормального кальция в сыворотке крови.

Ряд рандомизированных испытаний за последние 20 лет попытались разрешить дебаты о фосфатных связующих на основе кальция и некалесоких фосфатных связующих и сердечно-сосудистых заболеваниях, многие из которых используют кальцификацию сосудов в качестве суррогатной конечной точки.

В исследовании IMPROVE-CKD36 (Влияние снижения фосфатов на сосудистые конечные точки при хроническом заболевании почек) было протестировано использование лантана у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек (eGFR)< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Исследование Treat-to-Goal7 у пациентов с терминальной стадией заболевания почек на гемодиализе обнаружило меньше кальцификации коронарных артерий и аорты и более низкую частоту гиперкальциемии у тех, кто рандомизирован до севеламера по сравнению с ацетатом кальция. Эти результаты могут коррелировать с улучшенными показателями выживаемости при всех причинах у пациентов, недавно начавших гемодиализ, несмотря на более низкие показатели нормофосфатемии при использовании севеламера.5,3s Последующие исследования, сравнивающие карбонат лантана с карбонатом кальция у пациентов, недавно начавших гемодиализ, не обнаружили статистически значимых различий в показателях кальцификации в сердечных показателях.

Исследование LANDMARK» (Исследование результатов карбоната лантана в сравнении с карбонатом кальция по сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хроническим заболеванием почек на гемодиализе), опубликованное в 2021 году, рассматривало пациентов с терминальной стадией заболевания почек в Японии, у которых были факторы риска кальцификации сосудов, которые были рандомизированы для получения лантана или карбоната кальция. Он не обнаружил каких-либо статистически значимых различий.

в показателях смертности от всех причин или сердечно-сосудистых событий между двумя группами, хотя показатели событий были низкими. Кроме того, по сравнению с Соединенными Штатами, Япония имеет более низкое потребление кальция с пищей, более высокое использование артериовенозных свищей для доступа к диализу и различные методы сердечно-сосудистого скрининга, которые могут ограничить широкое применение результатов. В целом, данные противоречат тому, превосходят ли кишечные фосфатные связующие на основе кальция связующие вещества на основе кальция в предотвращении кальцификации сосудов и сердечно-сосудистых событий.

Костные антирезорбтивные средства

Пирофосфаты (бисфосфонаты), наиболее часто используемый класс препаратов для предвентилляционной резорбции кости, ингибируют активность остеокластов, и некоторые из этих препаратов также индуцируют апоптоз. Бисфосфонаты либо задерживаются в кости, либо очищаются почкой.

Существуют надежные данные для использования этого класса препаратов при заболеваниях костей у пациентов на ранних стадиях хронического заболевания почек (СКФ > 35 мл] мин / 1,73 м), но данные значительно ограничены у пациентов с хроническим заболеванием почек стадии 4 или 5 или терминальной стадией заболевания почек, и существуют теоретические проблемы безопасности. Бисфосфонаты реже назначаются в этих последних популяциях, возможно, из-за опасений по поводу токсичности, поскольку эти препараты выводятся почками. Сообщения об ухудшении заболевания почек или повреждения почек существуют для большинства лекарств в классе бисфосфонатов, но более крупные обсервационные испытания показали, что пероральные бисфосфонаты достаточно безопасны при прогрессирующем хроническом заболевании почек, хотя у потребителей бисфосфоната риск прогрессирования хронического заболевания почек был на 14% выше.

Золедроновую кислоту, мощный внутривенный препарат, следует избегать, если сКФ составляет менее 30 мл / мин / 1,73 м², ввиду более сильных ассоциаций с прямым трубчатым повреждением;острое повреждение почекПамидронат с ухудшением СКФ, как правило, является предпочтительным внутривенным препаратом для пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек, обычно назначаемым в более низкой дозе или инфузионным в течение более длительного времени. Редко может возникнуть коллапс фокального сегментарного гломерулосклероза.

Было показано, что бисфосфонаты снижают как общую кальцификацию сосудов, так и смертность от всех причин в определенных группах (например, пациенты с остеопорозом или раком), но не частоту сердечно-сосудистых событий.* Этидронат, бисфосфонат первого поколения, в настоящее время прекращенный из-за высоких показателей остеомаляции, использовался для лечения кальцификации мягких тканей, f-9 Eti также снижает кальцификацию сосудов у крыс с хроническим заболеванием почек, в то время как исследования на людях показали снижение кальцификации коронарных артерий у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек и терминальной стадией заболевания почек.4-5i Новые бисфосфонаты имеют ограниченные данные об их влиянии на кальцификацию сосудов на конечной стадии заболевания почек, причем одно исследование алендроната не показало улучшения показателя кальцификации коронарной артерии.

Деносумаб, ингибитор лиганда RANK (RANK расшифровывается как активатор рецептора ядерного фактора каппа B), который предотвращает созревание остеокластов, не изучался при кальцификации мягких тканей. Небольшие пилотные исследования изучали влияние деносумаба на кальцификацию сосудов у людей и предположили, что он может замедлить кальцификацию коронарной артерии, но это было оспорено в других исследованиях. Необходимы дополнительные исследования для определения клинической значимости этих результатов. Нам не известно о каких-либо исследованиях, в которых рассматривался деносумаб при кальцификации мягких тканей или кальцифилаксии.

Терипаратид является синтетическим составом ПТГ. Единственным доказательством его использования для лечения опухолевого кальциноза являются отчеты о случаях, и ни в одном крупном исследовании не рассматривалось его использование на конечной стадии заболевания почек для предотвращения кальцификации сосудов.

Кальцимиметика

Кальцимиметики - это препараты, которые аллостерически связываются с рецептором кальция на паращитовидных клетках для подавления высвобождения ПТГ для данного уровня кальция в сыворотке крови.

Цинакальцет, наиболее распространенный препарат в этом классе, был широко изучен при вторичном гиперпаратиреозе в 2 испытаниях, EVOLVEs (Оценка гидрохлоридной терапии цинакальцетом для снижения сердечно-сосудистых событий) и ADVANCE (Рандомизированное исследование для оценки влияния цинакальцета плюс низкие дозы витамина D на кальцификацию сосудов у субъектов с хроническим заболеванием почек, получающих гемодиализ). Он не показал улучшения в кальцификации аорты или снижения сердечно-сосудистых исходов или смертности от всех причин, несмотря на улучшение уровня ПТГ в сыворотке крови. Напротив, более поздний мета-анализ использования цинакальцета на конечной стадии заболевания почек обнаружил преимущество с точки зрения более низких показателей смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Другие кальцимиметики были изучены только на животных моделях, и, таким образом, их клинический эффект у людей не определен.

Тиосульфат натрия

Тиосульфат натрия является более старым лекарством сантиоксидантсвойства, которые использовались не по назначению в течение многих лет при кальциевых расстройствах, включают. кальцификация сосудов и кальцифилаксия. Недавно он был систематически пересмотрен при лечении кальцифилаксии с противоречивыми результатами.

Совсем недавно рандомизированное клиническое исследование показало снижение кальцификации подвздошной артерии и артериальной жесткости тиосульфатом натрия по сравнению с плацебо при кальцифилаксии. Продолжающиеся проспективные и рандомизированные испытания, как мы надеемся, обеспечат ясность в отношении пользы тиосульфата натрия при кальцификации сосудов и кальцифилаксии. В небольшой серии случаев препарат показал улучшение симптоматической нагрузки при кальцификации мягких тканей плеча и бедра, с частичной регрессией размера.

Витамин К

Витамин К является важным кофактором для карбоксилирования многочисленных белков, в том числе тех, которые ингибируют кальцификацию сосудов, таких как матричный белок Gla.82 Доказательства того, что недостаток витамина К может быть вовлечен в кальцификацию сосудов, включают высокую распространенность дефицита витамина К в этой популяции и улучшение суррогатных маркеров карбоксилирования с добавками.

Варфарин, антагонист витамина К, ускоряет кальцификацию медиальных артерий, особенно на конечной стадии заболевания почек.65 Кроме того, варфарин был идентифицирован как фактор риска кальцифилаксии, а низкие уровни карбоксилирования матричного белка Gla связаны с кальцифилаксией на конечной стадии заболевания почек. Предполагаемый механизм, с помощью которого варфарин может способствовать кальцифилаксии, заключается в ингибировании витамин-К-зависимого карбоксилирования матричного белка Gla, минерально-связывающего внеклеточного матриксного белка, который предотвращает отложение кальция в артериях.

Проводится несколько испытаний фазы 3 для определения преимуществ добавок витамина К при кальцификации сосудов и цифилаксии кал, хотя недавнее исследование у пациентов с хронической болезнью почек стадии 4 не показало улучшения жесткости сосудов с добавками витамина К. В настоящее время нет исследований, посвященных опухолевому кальцинозу и добавкам витамина К.

Новые методы лечения, немедицинское управление SNF472, гексафосфат миоинозитола, который ингибирует рост гидроксиапатита, показали многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях в уменьшении объема кальция коронарной артерии, в то время как тканевые неспецифические ингибиторы щелочной фосфатазы находятся на ранних стадиях развития.

Добавки магния и витамина D при хроническом и терминальном заболевании почек имели разную степень успеха в предотвращении кальцификации сосудов, хотя необходимы дополнительные исследования для подтверждения его клинической полезности.70,7i С особым отношением к кальцификации мягких тканей, хирургической санации и гипербарической кислородной терапии имеют значительные перспективы в качестве дополнительных методов лечения к вышеупомянутым медицинским методам лечения.