Является ли нейрофиламент полезным биомаркером для женщин с болезнью Фабри?

Легкие цепи нейрофиламентов в сыворотке не являются полезным биомаркером поражения центральной нервной системы у женщин с болезнью Фабри

Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Томаш Голуб, Камила Кендзьерска, Катажина Мурас-Шведзяк, Михал Новицкий*

Кафедра нефрологии, гипертонии и трансплантации почки, Лодзинский медицинский университет, Польша.

РЕЗЮМЕ

нейрофиламентКонцентрация легких цепей (NfL) в сыворотке крови является новым неинвазивным маркером нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Фабри (БФ) приводит к накоплению гликосфинголипидов в тканях, что приводит к прогрессирующему поражению критических систем и органов организма, включая периферическую и центральную нервную систему. Установленных сывороточных маркеров нейродегенерации при БФ не установлено. Наше перекрестное одноцентровое исследование было разработано для подтверждения концепции, что уровни NfL в сыворотке могут отражать тяжесть когнитивных нарушений и косвенно уровеньЦентральная нервная системапоражение женщин на более ранних стадиях БФ. В исследование были включены 12 женщин с диагнозом БФ, подтвержденным генетическими тестами, и 12 здоровых добровольцев. Концентрации NfL в сыворотке измеряли у всех субъектов вместе с нейропсихологическими тестами, которые включали мини-тест психического состояния (MMSE) и Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA). Качество жизни оценивали с помощью краткого опроса (SF-36). Больные ФД и здоровые лица не различались по концентрации НфЛ в сыворотке крови, результатам нейропсихологических тестов и качеству жизни. Выявлена ​​значимая положительная корреляция между концентрацией NfL и глоботриаозилосфингозина (лизо-Gb3) у женщин с БФ (R=0,69, p=0.01). Также была обнаружена корреляция между концентрацией NfL и оценкой MoCA, но не оценкой MMSE. Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) показал, что лучшим предиктором легкого когнитивного нарушения в обеих группах была рСКФ. Концентрация NfL в сыворотке, по-видимому, не предсказывает степень поражения нервной системы у женщин с БФ.

Ключевые слова:биомаркер, нейродегенерация, качество жизни

Cistanche помогает вам иметь хорошее качество жизни

1. Введение

Болезнь Фабри (БФ), является крайне редкой лизосомной болезнью накопления, наследуемой как Х-сцепленное заболевание. БФ вызывается дефицитом лизосомального фермента альфа-галактозидазы А (-Gal A; EC 3.2.1.22). Ген GLA, расположенный на Х-хромосоме в районе Xq22, кодирует предшественник из 429 аминокислот, который преобразуется в гликопротеин из 398 аминокислот, функционирующий как гомодимер. Мутация GLA приводит к дефициту или отсутствию фермента -галактозидазы А (-Gal A), катализирующего гидролиз глоботриаозилцерамида.

Дефицит альфа-Gal А приводит к прогрессирующему накоплению гликолипидов и глоботриаозилосфингозина (лизо-Gb3) в различных клетках организма, что приводит к повреждению и дисфункции пораженных органов. Наиболее пораженными клетками и тканями при БФ являются гломерулярные подоциты, кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, сосудистые мышцы, а также периферические и центральные нервы. Все это приводит к дисфункции и отказу жизненно важных органов, включая сердце, почки и нервную систему. Тяжесть заболевания зависит от пола, возраста и типа мутации. Мужчины с классическим фенотипом имеют самый высокий риск осложнений и ранних симптомов, в то время как более молодые женщины чаще страдают БФ в более позднем возрасте (1).

нейрофиламентыявляются основным компонентом цитоскелета нейронов. Легкие (NfL), промежуточные (NfM) и тяжелые (NfH) цепи различают на основе их молекулярной массы. Концентрация NfL в сыворотке крови и их значение в качестве маркера заболеваний центральной нервной системы были продемонстрированы в нескольких недавних исследованиях (2,3). Повреждение нейронов и физиологические измененияЦентральная нервная система(ЦНС) вызывают высвобождение нейрофиламентов. Это приводит к повышенному уровню NfL в спинномозговой жидкости и, в конечном счете, в крови, где его концентрация отражает скорость, с которой NfL высвобождается из нейронов (3). Несколько исследований показали сильную положительную корреляцию между NfL в крови и в спинномозговой жидкости (4). Концентрация NfL в сыворотке положительно коррелировала с тяжестью различных заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, лобно-височную деменцию, болезнь Альцгеймера, черепно-мозговые травмы и дегенерацию нервной системы, связанную с ВИЧ-инфекцией (2).

Является ли нейрофиламент полезным биомаркером для женщин с болезнью Фабри?

Основным физиологическим фактором, влияющим на концентрацию НФЛ, является возраст пациентов. С возрастом концентрация НФЛ у здоровых лиц увеличивается на 2,2% ежегодно. После 60 лет наблюдается дальнейшее значительное увеличение концентрации NfL (5). Эти изменения могут быть связаны как с самим старением, так и с совокупностью сопутствующих заболеваний. Хорошо доказано, что больные БФ характеризуются гораздо более быстрым старением мозга по сравнению со здоровой популяцией (6). Пациенты с ФД подвержены повышенному риску развития когнитивной дисфункции, и у большинства из них также наблюдаются симптомы депрессии (7). Пациенты с диагнозом тяжелой депрессии имеют более выраженные когнитивные нарушения по сравнению с общей популяцией (8). Также было показано, что при большом депрессивном расстройстве наблюдаются более высокие уровни NfL (9). Тем не менее, при БФ не было подтверждено, что когнитивные нарушения связаны с депрессивными симптомами, но его факторы риска включают мужской пол, пациентов с классическим фенотипом заболевания, более низкий коэффициент интеллекта (IQ) и инсульт в анамнезе (10,11).

Для оценки когнитивных функций было разработано множество клинических тестов, каждый из которых оценивает определенные области когнитивного функционирования, но в другом аспекте. Скрининговые тесты играют ключевую роль, позволяя каждому врачу провести начальную оценку когнитивных нарушений. К лучшим проверенным тестам, используемым для скрининга когнитивных нарушений, относятся мини-тест психического состояния (MMSE) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA) (12,13). MMSE и MoCA использовались и были хорошо подтверждены в недавних исследованиях по оценке когнитивных нарушений у пациентов с БФ (11,14). Цель исследования состояла в том, чтобы оценить, может ли концентрация NfL в сыворотке быть маркером раннейЦентральная нервная системавовлеченность и когнитивные нарушения у женщин с БФ.

Таблица 1. Клинические характеристики исследуемой популяции

рСКФ: расчетная скорость клубочковой фильтрации; MMSE: мини-обследование психического состояния; MoCA: Монреальская шкала оценки когнитивных функций; SF-36: Краткая форма 36 – опрос о состоянии здоровья

2. Материалы и методы

Исследование было одобрено Местным комитетом по этике и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все пациенты дали информированное письменное согласие на участие в исследовании.

В исследование были включены 24 пациента, в том числе 12 женщин с подтвержденным диагнозом БФ и 12 здоровых людей из контрольной группы. Исследование проводилось в период с марта по октябрь 2020 года. Характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1. Диагноз БФ основывался на концентрации в крови -Gal A, lyso-Gb3 и генетических тестах. Тесты проводились с использованием метода сухой капли крови (DBS). Индивидуальные результаты представлены в таблице 2. Только одной женщине из исследуемой группы была назначена ферментозаместительная терапия.

Пациенты с БФ, включенные в наше исследование, происходили из трех разных семей. Степень родства и родословные пациентов представлены на рисунке 1.

Контрольную группу составили 12 здоровых женщин, сопоставимых с женщинами с БФ по возрасту, уровню образования и функции почек. Критерием исключения был диагноз любого заболеванияЦентральная нервная системаинвалидность, не связанная с БФ, инвалидность, которая может помешать любой из процедур исследования, например, потеря слуха или зрения, хроническое заболевание почек с рСКФ < 30 мл/мин, деменция, острое функциональное психическое расстройство и неконтролируемая гипертензия (систолическое АД > 130 мм рт. ст. или диастолическое АД > 80 мм рт.ст.).

Каждый пациент заполнил анкету качества жизни The Short Form 36 Health Survey (SF-36) и два скрининговых теста для оценки когнитивных функций, MoCA и MMSE.

MoCA и MMSE обычно используются в качестве скрининговых нейропсихологических шкал. В MMSE наиболее часто используемой пороговой точкой для диагностики деменции является оценка 24 балла или меньше. Максимальный балл за тест MoCA – 30 баллов; результат 26 и более баллов определяется как нормальный. Оценка от 19 до 25 считается легким когнитивным нарушением (MCI) (13).

Во время того же визита у всех участников натощак после ночного отдыха была собрана кровь для определения концентрации в сыворотке крови NfL, креатинина, мочевины, кальция, фосфата, паратиреоидного гормона (ПТГ) и гемоглобина в крови. Концентрацию NfL оценивали с помощьюнейрофиламентНабор ИФА для легких полипептидов (NEFL) (antibodies-online GmbH, Ахен, Германия). Другие параметры измерялись с использованием стандартных автоматизированных лабораторных методов в местной лаборатории.

Среднее значение и стандартное отклонение рассчитывали для каждой нормально распределенной переменной. Для ненормально распределенных переменных рассчитывали медианное значение с межквартильным размахом (IQR). Анализ нормальности распределения проводили с помощью критерия Шапиро-Уилка, а на основании его результатов применяли параметрический t-критерий или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Кривые рабочих характеристик приемника (ROC) были построены для оценки значения концентрации в сыворотке NfL, eGFR, lyso-Gb3 и -Gal A, что указывает на наличие легких когнитивных нарушений в тесте MoCA. Для статистического анализа использовалось программное обеспечение Statistica 13.1.

Таблица 2. Тип генетического варианта, концентрация глоботриаозилосфингозина и -галактозидазы А в крови у женщин сБолезнь Фабри

Lyso-Gb3: глоботриаозилосфингозин; -Gal A - -галактозидаза A.

Рисунок 1. Семейные деревья трех семей сБолезнь Фабривключены в наше исследование

3. Результаты и обсуждение

Концентрация NfL в сыворотке достоверно не различалась между группами ({{0}}, 053 ± 0,1 против 0, 048 ± 0 0,09 нг/мл, p=0.9). У женщин с БФ также были сходные показатели гемоглобина крови, фосфатов сыворотки и ПТГ. Концентрация кальция в сыворотке была выше в группе ФД, чем у здоровых женщин (2,38 ± 0,08 против 2,28 ± 0,11 ммоль/л соответственно; p=0,03). Показатели MMSE, MoCA и SF-36 также были одинаковыми в каждой группе.

У женщин с ФД была выявлена ​​достоверная положительная корреляция между возрастом и концентрацией ПТГ в сыворотке крови (R=0,62, p=0,03). В контрольной группе такой зависимости не наблюдалось.

В группе БФ также наблюдалась значительная положительная корреляция между концентрацией NfL и лизо-Gb3 (R=0,69, p=0,01).

В контрольной группе была обнаружена достоверная отрицательная корреляция между сывороточным NfL и гемоглобином (R= -0,8, p=0,001) и оценкой MoCA (R=-0,6, p {{6 }}.04), и положительная корреляция между NfL и концентрацией ПТГ в сыворотке (R=0.8, p=0.0009). Эти корреляции отсутствовали у женщин с БФ.

В контрольной группе наблюдалась сильная отрицательная корреляция между возрастом и оценкой MoCA (R=-0,83, p=0,0009) и положительная корреляция между возрастом и оценкой SF-36 (R=0.6, стр=0.04). В группе БФ наблюдалась только значимая корреляция между возрастом и оценкой MoCA (R=-0,85, p=0,0004).

ROC-анализ показал, что лучшим предиктором MCI в обеих группах была рСКФ. Площадь под кривой (AUC) для женщин с БФ составила {{0}},938 (95-процентный ДИ: 0,792 - 1,083), а в контрольная группа 0,857 (95-процентный ДИ: 0,628 - 1,086). Подробная информация о результатах ROC-анализа представлена ​​на рисунке 2.

Рисунок 2. Предикторы легких когнитивных нарушений и кривые рабочих характеристик приемника.

Наше перекрестное одноцентровое исследование было разработано для подтверждения концепции о том, что уровни NfL в сыворотке могут отражать тяжесть когнитивных нарушений и косвенно уровень поражения ЦНС у женщин на более ранних стадиях БФ без предшествующих клинических симптомов поражения нервной системы. Гипотеза, положенная в основу исследования, заключалась в том, что повреждение нейронов у пациентов с БФ будет приводить к увеличению концентрации NfL в спинномозговой жидкости и его проникновению в периферический кровоток, что может быть оценено путем измерения их уровня в сыворотке крови. Леффлер Т. и соавт. в модели на мышах показали, что концентрация NfL может быть ценным биомаркером не только при типичных нейродегенеративных заболеваниях, но также и при других заболеваниях, которые имеют дополнительный нейронный компонент, таких как лизосомные болезни накопления, например болезнь Гоше (15). Эранте Д. и др. подтвердили, что NfL является хорошим биомаркером нейродегенерации при болезни Ниманна-Пика (16). Ру Ю и др. описали NfL как биомаркер нейродегенерации при нейрональном цероидном липофусцинозе типа 2 (болезнь CLN2), другой лизосомной болезни накопления. Эти авторы показали на собачьей модели значительную корреляцию между концентрацией NfL в сыворотке и прогрессированием заболевания. С другой стороны, в части своего исследования с участием человека они не смогли показать корреляции между концентрацией NfL и тяжестью CLN2 или возрастом пациентов. Однако они показали, что после начала ферментозаместительной терапии концентрация NfL снизилась на 50 процентов (17).

Является ли нейрофиламент полезным биомаркером для женщин с болезнью Фабри?

Вышеупомянутые исследования оценили полезность NfL какбиомаркерна поражение нервной системы при некоторых лизосомных болезнях накопления. Насколько нам известно, подобных исследований у пациентов с БФ не проводилось. При БФ у женщин обычно более легкое течение заболевания, чем у мужчин, что связано со случайной инактивацией Х-хромосомы. Однако довольно часто встречается тяжелое поражение таких органов-мишеней, как сердце или почки (18). Несмотря на остаточную активность ферментов, у женщин с БФ с возрастом развиваются характерные симптомы, в том числецентральныйнервныйсистемасимптомы. Однако клинические проявления более разнообразны, а симптомы появляются примерно на 10 лет позже, чем у мужчин. Медиана интервала между появлением ранних симптомов БФ и постановкой правильного диагноза у женщин еще больше, в среднем на 19 лет (19). Выявление маркера раннего поражения нервной системы у женщин с БФ может быть особенно клинически значимым, поскольку у женщин с этим заболеванием симптомы появляются значительно позже, чем у мужчин, но нервная система вовлекается чаще. Симптомы БФ существенно мешают повседневной жизнедеятельности пациентов, что способствует значительному сокращению продолжительности жизни. Исследования показывают, что ожидаемая продолжительность жизни мужчин с болезнью Фабри на 15-20 лет короче, а женщин на 6-10 лет короче по сравнению со средней продолжительностью жизни населения (20). В нашем исследовании нам не удалось подтвердить, что концентрация NfL является клинически полезным биомаркером для оценки степени поражения нервной системы у женщин с БФ. Это может быть связано с молодым возрастом больных, включенных в исследование, и с тем, что у большинства из них отсутствовали или были умеренно выражены типичные симптомы заболевания со стороны других органов, кроме нервной системы. Большинству наших обследуемых генетические тесты были выполнены в связи с диагнозом БФ у их родственников.

Активность -Gal и концентрация lyso-Gb3 являются сывороточными маркерами, обычно используемыми для диагностики и мониторинга БФ. Измерение активности -Gal в плазме или лейкоцитах, которое является эталонным методом для лабораторного подтверждения диагноза у мужчин, часто не дает результатов у пациентов женского пола, чья ферментативная активность может колебаться от низких до нормальных значений. В нашем исследовании 25% женщин с БФ имели нормальную активность -Gal, а концентрация lyso-Gb3 во всех случаях была выше нормы. Основа, лежащая в основе изменчивости фенотипа у женщин, до сих пор плохо изучена, но роль инактивации Х-хромосомы представляется наиболее важной (21). При БФ уровни lyso-Gb3 всегда повышены у мужчин, но только на 40–60 % у женщин. Уровни Lyso-Gb3 у женщин увеличиваются с возрастом и находятся в пределах нормы в детстве. Однако при подозрении на симптоматическую БФ у взрослых женщин измерение активности -Gal A и лизо-Gb3 в плазме повышает диагностическую ценность (18).

В нашем исследовании концентрация lyso-Gb3 не коррелировала с результатами тестов, валидированных для диагностики когнитивной дисфункции, и с результатами SF-36. Несмотря на отсутствие различий в концентрации NfL между исследуемой и контрольной группой, наблюдалась положительная значимая корреляция между концентрацией lyso-Gb3 и NfL в популяциях женщин с БФ. Накопление отложений lyso-Gb3 в результате дефицита -Gal A вызывает повреждение нервных клеток с последующей провоспалительной активностью (22, 23). Возможно, что из-за ранней диагностики заболевания и отсутствия предшествующих неврологических симптомов в нашей исследуемой группе риск нейродегенерации был низким, и, таким образом, не наблюдалось разницы в концентрации NfL в сыворотке между двумя группами.

Исследования, проведенные до сих пор, показали, что у пациентов с БФ имеется значительный когнитивный дефицит (24). В большинстве исследований изменения когнитивного функционирования при БФ объясняются накоплением гликосфинголипидов в мозговом кровообращении (25). Однако в нашем исследовании не было обнаружено связи между концентрацией lyso-Gb3 и когнитивными нарушениями. Многие психологические тесты были разработаны для скрининга когнитивных нарушений в клинической практике. Они отличаются своей чувствительностью и специфичностью. Наиболее часто используемым скрининговым тестом для диагностики когнитивных нарушений является MMSE. Кёрвер С. и соавт. показали, что MMSE не позволяет проводить скрининг MCI у пациентов с БФ, и он может потерять свою прогностическую ценность, когда когнитивные нарушения менее выражены, менее распространены и возникают преимущественно в исполнительной области, как, по-видимому, в случае БФ (14). Наши результаты согласуются с выводом о том, что MMSE не может точно отличить пациентов с тонкими когнитивными нарушениями от пациентов без клинически выявляемых когнитивных нарушений. Поэтому MoCA следует предпочесть MMSE в популяциях с риском MCI или с ранней стадией деменции. В исследовании, проведенном Körver S, et al. Анкета MoCA классифицировала 21 процент пациентов с БФ как имеющих ЛКН, по сравнению с 11 процентами в контрольной группе (14). Эти данные согласуются с нашими результатами. В нашем исследовании было выявлено больше пациентов с MCI с помощью теста MoCA по сравнению с MMSE.

В нашем исследовании средний балл по тестам MMSE и MoCA был одинаковым у женщин с БФ и контрольной группы. Лёле М. и соавт. также не обнаружили существенной разницы в тестах доступа к когнитивным функциям между пациентами с БФ и здоровыми людьми. Их исследовательская группа была больше, в нее входили как женщины, так и мужчины на разных стадиях БФ, как с классическим, так и с поздним типом (11). Напротив, в наше исследование были включены только женщины без каких-либо признаковцентральныйнервныйсистемаучастие.

Результаты нашего исследования показывают, что ни депрессия, ни тяжесть заболевания, ни время, прошедшее с момента появления симптомов БФ, ни активность ферментов не являются предикторами когнитивной дисфункции. Анализ не обнаружил связи между когнитивными нарушениями и результатами тестов.

Заболевание почек является одним из основных осложнений БФ и связано с непрерывным накоплением гликосфинголипидов в нефроне. Это приводит к прогрессирующей потере СКФ и, в конечном итоге, к почечной недостаточности. Почки и головной мозг обладают схожими гемодинамическими способностями, такими как вазорегуляция микроциркуляции. Исследования показали, что более низкая рСКФ была связана с увеличением тяжести хронической гиперинтенсивности белого вещества (ХБВ), а у пациентов с более стабильной рСКФ было меньше инсультов, чем у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием почек (26). Наше исследование также предполагает важность уровней рСКФ как предиктора MCI в этой группе пациентов. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи между уровнями рСКФ и MCI у пациентов с БФ (9).

Является ли нейрофиламент полезным биомаркером для женщин с болезнью Фабри?

В нашем исследовании мы не выявили связи между повышенным уровнем кальция в сыворотке крови у женщин с БФ и ПТГ в сыворотке крови. В одном из предыдущих исследований авторы попытались выяснить патомеханизм кальций-фосфатных нарушений у пациентов с БФ с использованием мышиной модели GlatmTg (CAG-A4GALT). Результаты исследования показали взаимосвязь между гиперкальциемией и гиперкальциурией и вторичным гипертиреозом (27). Это может свидетельствовать о том, что пациенты с ФД подвержены повышенному риску ускоренной резорбции кости и остеомаляции (28).

Наше исследование имеет ограничения, поскольку мы оценивали концентрацию NfL только в периферическом кровотоке. Однако предыдущие исследования показали, что концентрация NfL в крови сильно коррелирует с его концентрацией в спинномозговой жидкости (29,30). Другим ограничением является небольшая группа исследования, что является результатом сверхнизкой частоты заболевания в популяции и отбора только пациенток без каких-либо предшествующих признаков заболевания.Центральная нервная системавовлеченность типична для ФД.

4. Выводы

Результаты нашего исследования не подтвердили связи между степенью поражения нервной системы у женщин с БФ и уровнем НфЛ в сыворотке крови. Поэтому NfL в сыворотке нельзя рассматривать в качестве полезного маркера когнитивных нарушений при этом заболевании. Наше исследование также показало, что MoCA является предпочтительным тестом для выявления легких когнитивных нарушений при БФ.

Финансирование: исследование было поддержано грантом Лодзинского медицинского университета № 503/1-151-02/503-01.

Конфликт интересов: у авторов нет конфликтов интересов, о которых следует сообщать.

использованная литература

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Скрининг болезни Фабри при заболеваниях почек: перекрестное исследование у мужчин и женщин. Почечная кровь Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Уровни нейрофиламентов как биомаркеры в бессимптомных и симптоматических семейных боковой амиотрофический склероз. Энн Нейрол. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Нейрофиламенты как биомаркеры при неврологических расстройствах. . Нат Рев Нейрол. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Высокий уровень легкой цепи нейрофиламента в сыворотке нормализуется после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при РС. Нейрол Нейроиммунол Нейровоспаление. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Уровни легких цепей нейрофиламентов в сыворотке крови при нормальном старении и их связь с морфологические изменения головного мозга. Нац коммун. 2020; 11:812.

6. Уодли В.Г., МакКлюр Л.А., Варнок Д.Г., Лассен-Грин К.Л., Хопкин Р.Дж., Лэйни Д.А., Кларк В.М., Курелла Тамура М., Ховард Г., Симс К. Когнитивные функции у взрослых, стареющих с болезнью Фабри: технико-экономическое обоснование случай-контроль с помощью оценки по телефону. Представитель JIMD, 2015 г.; 18:41-50.

7. Коул А.Л., Ли П.Дж., Хьюз Д.А., Диган П.Б., Вальдек С., Лахманн Р.Х. Депрессия у взрослых с болезнью Фабри: распространенная и недостаточно диагностируемая проблема. J Наследовать Metab Dis. 2007 г.; 30:943-951.

8. Рок П.Л., Ройзер Дж.П., Ридель В.Дж., Блэквелл А.Д. Когнитивные нарушения при депрессии: систематический обзор и метаанализ. Психомед. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Инсульт и хроническая болезнь почек при болезни Фабри. J Инсульт Цереброваскулярная дис. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Когнитивные нарушения и субъективные когнитивные жалобы при болезни Фабри: общенациональное исследование и обзор литературы. Представитель JIMD, 2018 г.; 41:73-80.

11. Лоле М., Хьюз Д., Миллиган А., Ричфилд Л., Райхманн Х., Мехта А., Шапира А.Х. Клинические продромы нейродегенерации при болезни Андерсона-Фабри. Неврология. 2015 г.; 84:1454-1464.

12. Томбо Т.Н., Макинтайр Нью-Джерси. Мини-обследование психического состояния: всесторонний обзор. J Am Geriatr Soc. 1992 год; 40:922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Инструменты когнитивной оценки для скрининга легких когнитивных нарушений. Дж Нейрол. 2021; 268:1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. Мини-обследование психического состояния не позволяет точно выявить объективные когнитивные нарушения при болезни Фабри. Представитель JIMD, 2019 г.; 48:53-59.

15. Леффлер Т., Шильхер И., Фланкерт С., Хаттер-Пайер Б. Нейрофиламент-легкая цепь как биомаркер нейродегенеративных и редких заболеваний с высокой трансляционной ценностью. Фронтальные нейроски. 2020; 14:579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. Легкая цепь нейрофиламента спинномозговой жидкости повышена при типе C по Ниманну-Пику по сравнению с психическими расстройствами и здоровым контролем и может быть маркером ответа на лечение. Aust NZJ Психиатрия. 2020; 54:648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Легкая цепь нейрофиламента - это лечение. чувствительный биомаркер при заболевании CLN2. Энн Клин Перевод Neurol. 2019; 6:2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Когда и как диагностировать болезнь Фабри в клинической практике. Am J Med Sci. 2020; 360:641-649.

19. Гедель Т., Кён А., Мусхол Н., Кронлаге М., Шварц Д., Коллмер Дж., Хейланд С., Бендзус М., Маутнер В.Ф., Баумер П. Морфометрия дорсальных корешков ганглиев in vivo и перфузия у пациенток с болезнью Фабри. Дж Нейрол. 2018; 265:2723-2729.

20. Новицкий М., Базан-Соха С., Блажеевска-Хизорек Б., Геллерт Р., Имиела Дж., Казмерчак Дж., Клопотовский М., ОкоСарновска З., Павлачик К., Пониковски П., Славек Дж., Сикут-Цегельска Дж., Витковский А., Зволинска Д. Заместительная энзимотерапия при болезни Фабри в Польше: заявление с изложением позиции. Pol Arch Intern Med. 2020; 130:91-97.

21. Эчеварриа Л., Бенистан К., Туссен А., Дюбур О., Хагедж А.А., Эладари Д., Джаббур Ф., Бельджорд С., Де Мазанкур П., Жермен Д.П. Инактивация Х-хромосомы у женщин с болезнью Фабри. Клин Жене. 2016; 89:44-54.

22. Де Франческо П.Н., Муччи Дж.М., Сеси Р., Фоссати К.А., Розенфельд П.А. Более высокое апоптотическое состояние мононуклеарных клеток периферической крови при болезни Фабри: эффект глоботриаозилцерамида. Мол Жене Метаб. 2011 г.; 104:319- 324.

23. Де Франческо П.Н., Муччи Дж.М., Сеси Р., Фоссати К.А., Розенфельд П.А. Иммунные клетки периферической крови при болезни Фабри выделяют воспалительные цитокины: роль глоботриаозилцерамида. Мол Жене Метаб. 2013; 109:93- 99.

24. Эльштейн Д., Донигер Г.М., Алтареску Г. Когнитивное тестирование при болезни Фабри: экспериментальное использование краткого компьютеризированного инструмента оценки. Isr Med Assoc J. 2012; 14:624-628.

25. Ферраз М.Дж., Каллемейн В.В., Мирзаян М., Эррера Моро Д., Маркес А., Виссе П., Бут Р.Г., Виллемс Л.И., Оверклефт Х.С., Аэртс Д.М. Болезнь Гоше и болезнь Фабри: новые маркеры и понимание патофизиологии двух различных гликосфинголипидозов. Биохим Биофиз Акта. 2014; 1841: 811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Заболевание мелких сосудов головного мозга и функция почек предсказывают долгосрочную выживаемость пациентов с острым инсультом. Инсульт. 2010 г.; 41:1914-1920.

27. Маруяма Х., Тагучи А., Микаме М., Лу Х., Тада Н., Исидзима М., Канеко Х., Каваи М., Гото С., Сайто А., Охаси Р., Нишикава Ю., Исии С. Низкая минеральная плотность кости из-за вторичного гиперпаратиреоза у мышиная модель Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) болезни Фабри. FASEB Bioadv. 2020; 2:365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Остеопения и остеопороз: ранее неизвестные проявления болезни Фабри. Клин Жене. 2005 г.; 68:93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Мониторинг активности заболевания при рассеянном склерозе с использованием белка легкой цепи нейрофиламента в сыворотке крови. . Неврология. 2017; 89:2230-2237.

30. Бавато Ф., Катомас Ф., Клаус Ф., Гюттер К., Барро С., Мацески А., Зейфриц Э., Куле Дж., Кайзер С., Кведноу Б.Б. Измененная целостность нейроаксонов при шизофрении и большом депрессивном расстройстве оценивалась по легкой цепи нейрофиламента в сыворотке. J Psychiatr Res. 2021; 140:141-148.