Ингибитор фарнезилтрансферазы LNK-754 ослабляет аксональную дистрофию и уменьшает амилоидную патологию у мышей. Часть 4

LNK-754 и лонафарниб усиливают аксональный эндолизосомный транспорт в культивируемых нейронах

Чтобы изучить механизм LNK-754 по уменьшению накопления LAMP1, BACE1 и LT в дистрофических нейритах у мышей 5XFAD, мы провели исследования in vitro с использованием первичных культивируемых нейронов мышей дикого типа. Сначала мы оценили характер распределения эндолизосомальных органелл в нейронах, обработанных носителем, LNK-754 или лонафарнибом, с помощью конфокальной иммунофлуоресцентной микроскопии. В нейронах, обработанных носителем, флуоресцентные везикулы LAMP1 были сконцентрированы в основном в телах клеток и проксимальных нейритах, тогда как в нейронах, обработанных LNK-754 и лонафарнибом, количество везикул LAMP1 было увеличено в проксимальных и дистальных областях нейритов по сравнению с нейронами, обработанными носителем ( Рис. 6А-F).

Подобно нашим результатам in vivo и в соответствии с предыдущими отчетами [9], повышенное общее количество LAMP1 также присутствовало в культурах, обработанных LNK-754 и лонафарнибом (рис. 6F-H). Лечение лонафарнибом значительно увеличивало общее количество LAMP1 и LAMP1, локализующееся в нейритах, тогда как тенденция наблюдалась при лечении LNK-754 (рис.6D, F). LAMP1 неспецифично маркирует различные эндосомальные и аутофагические везикулы, поэтому затем мы проанализировали локализацию и подкисление поздних эндосом и лизосом в культурах живых нейронов, обработанных LysoSensor Green, флуоресцентным красителем, который демонстрирует рН-зависимое увеличение интенсивности флуоресценции в закисленных компартментах.

Нейрит — одна из важных функциональных структур нервных клеток, которая может передавать нервные сигналы и связываться с другими клетками. В нейритах LAMP1 является важным мембранным белком, который участвует в транспортном процессе внутриклеточной мембранной системы, а также участвует в аутофагии и образовании везикул. Кроме того, исследования показывают, что LAMP1 также тесно связан с иммунитетом.

Некоторые исследования показали, что LAMP1 играет важную роль в таких заболеваниях, как опухоли, инфекции и воспаления. Экспрессия LAMP1 тесно связана с инвазией опухоли, метастазированием и прогнозом. В то же время LAMP1 также может участвовать в иммунном ответе организма. Исследователи обнаружили, что LAMP1 может способствовать активации Т-клеток и естественных клеток-киллеров и усиливать их убивающую способность. Кроме того, LAMP1 может также способствовать выведению из организма патогенов и улучшать иммунный ответ.

Кроме того, LAMP1 также связан с возникновением некоторых аутоиммунных заболеваний. Например, уровень экспрессии LAMP1 значительно увеличивается при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка. Кроме того, исследователи также обнаружили, что некоторые пациенты с аутоиммунными заболеваниями также имеют более высокий уровень антител против LAMP1, что указывает на то, что LAMP1 может быть связан с возникновением аутоиммунных реакций.

Таким образом, роль LAMP1 в нейритах не ограничивается функцией нервной системы, но также включает иммунный ответ организма. Хотя исследования, связанные с LAMP1, все еще находятся в зачаточном состоянии, в будущем они могут стать новой целью для профилактики и лечения некоторых заболеваний. Дальнейшие исследования связи между LAMP1 и иммунитетом предоставят новые идеи и возможности для разработки новых лекарств. Видно, что нам необходимо улучшить нашу память. Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, мясо также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Общая интенсивность флуоресценции LysoSensor Green не изменилась в нейронах, обработанных носителем, LNK-754 или лонафарнибом (рис. 6I, J). В соответствии с нашими результатами для LAMP1, локализация везикул LysoSensor увеличивалась в дистальных нейритах LNK-754 или культур, обработанных лонафарнибом (рис. 6I, стрелки).

Значительный процент LAMP1-положительных везикул был локализован в проксимальных и дистальных нейритах в обработанных FTI нейронах, что позволяет предположить, что ингибирование FTase влияет на подвижность эндолизосомальных органелл. Мы оценили влияние лечения FTI на динамику поздних эндосом и лизосом с помощью покадровой визуализации живых первичных культур нейронов дикого типа, окрашенных LT (рис. 7А).

Кимографический анализ аксональных LT-везикул показал, что при всех условиях лечения большинство аксональных LT-везикул были стационарными или перемещались с низкой скоростью в ретроградном направлении (рис. 7B). Однако наблюдался сильный сдвиг в процентном соотношении стационарных, ретроградных и антероградных аксональных LT-везикул в нейронах, обработанных LNK-754 и лонафарнибом. Процент ретроградных LT-везикул в нейронах, обработанных LNK-754 (36%) или лонафарнибом (36%), был значительно выше, чем в нейронах, обработанных носителем (19%), в то время как процент стационарных LT-везикул в LNK{{7 }} (62%) или лонафарнибом (60%), нейроны были ниже по сравнению с нейронами, обработанными носителем (74%) (рис. 7C).

Значительное увеличение количества LT-везикул на длину аксона наблюдалось в нейронах, обработанных лонафарнибом, и тенденция наблюдалась при лечении LNK-754 (рис. 7D), как и в распределении LAMP1 (рис. 6A-D). ) и LysoSensor (рис. 6I, J). Расстояние, проходимое везикулами LT, было значительно увеличено в нейронах LNK-754 и обработанных лонафарнибом (рис. 7E, G), а средняя скорость везикул LT была значительно выше в LNK{{10}} (0,17 мкм/с) и лонафарнибом (0,18 мкм/с) обрабатывали нейроны, чем нейроны, обработанные носителем (0,11 мкм/с) (рис. 7F, H; фильм S1, S2, S3). ). Вместе с нашими результатами, полученными на мышах 5XFAD, получавших FTI, эти данные подтверждают роль FTase в регуляции как генерации, так и подвижности аксонов поздних эндосом и лизосом.

Обсуждение

Многие нейродегенеративные заболевания характеризуются нарушением лизосомальных систем и накоплением специфичных для заболевания белковых агрегатов. В мозге при болезни Альцгеймера, в частности, наблюдается обширная дисфункция лизосом, и его можно отличить от других нейродегенеративных заболеваний по накоплению аутофагических и эндолизосомальных органелл в увеличенных дистрофических нейритах, окружающих амилоидные бляшки [54].

FTI являются многообещающим терапевтическим кандидатом для лечения нейродегенеративных заболеваний, которые имеют общие патологии дисфункции лизосом и накопления белка. Повышая лизосомальную функцию, FTI могут оказывать значительное терапевтическое воздействие на дистрофические нейриты в головном мозге с болезнью Альцгеймера. Однако до сих пор влияние FTI на патологию А и аксональную дистрофию еще предстоит проверить in vivo.

Мы определили влияние проникающих в мозг FTI LNK754 и лонафарниба на патологию, связанную с AD, на мышиной модели 5XFAD и представили новые данные, показывающие, что хроническое лечение мышей 5XFAD LNK-754 снижает нагрузку амилоидных бляшек и ослабляет образование дистрофических нейритов. Хотя это исследование не является прямой целью данного исследования, лечение LNK-754 и лонафарнибом также уменьшало гиперфосфорилирование тау в мозге мышей 5XFAD. В отличие от наших результатов для LNK-754, у мышей 5XFAD, получавших лонафарниб, наблюдалось лишь незначительное улучшение патологий, связанных с AD, и, соответственно, маркеры ингибирования Фтазы в основном не менялись в мозге мышей с лонафарнибом.

LNK-754 и лонафарниб были эффективны in vitro; Число и скорость движения аксональных эндолизосомальных органелл в ретроградном направлении были резко увеличены в живых культивируемых первичных нейронах. LNK-754 и лонафарниб также повышали уровни эндолизосомного маркера LAMP1 в первичных культурах нейронов и мозге мышей 5XFAD. Таким образом, лечение FTI стимулировало эндолизосомальный биогенез и ретроградный аксональный транспорт поздних эндосом и лизосом in vitro, что, возможно, замедляло дегенерацию аксонов и ингибировало образование дистрофических нейритов и отложение бляшек у мышей 5XFAD. Примечательно, что LNK-754 снижает накопление BACE1 в дистрофических нейритах и ​​блокирует прямой путь аксональной дистрофии, генерации A 42 и отложения бляшек. Наши результаты согласуются с предыдущими сообщениями, указывающими на Фтазу как терапевтическую мишень для лечения протеинопатий, и предполагают, что ФТИ воздействуют на дистрофические нейриты, усиливая функцию лизосом и способствуя транспортировке эндолизосом.

Мы сравнили проникающие в мозг FTI LNK-754 и лонафарниб, поскольку известно, что оба они активируют лизосомы и аутофагию на мышиных моделях протеинопатий и клинически исследовались для лечения рака [8, 9, 41, 55–57]. Лонафарниб представлял особый интерес, поскольку он заметно уменьшает включения тау [9], одобрен FDA для лечения прогерии и имеет известный профиль безопасности и побочных эффектов у людей [57]. Тем не менее, мы обнаружили, что LNK-754 был значительно более эффективным, чем лонафарниб, в улучшении патологии AD у мышей 5XFAD.

Доказательства того, что LNK{{0}} и лонафарниб проникают через гематоэнцефалический барьер, были получены в ходе клинических исследований рака на людях [41, 57], но сравнение гематоэнцефалической проницаемости LNK-754 и лонафарниба у Мышам 5XFAD еще предстоит провести исследование, поэтому вполне возможно, что лонафарниб не проникает через гематоэнцефалический барьер так же эффективно, как LNK-754. Расхождение между LNK-754 и лонафарнибом также может быть связано с различиями в эффективности LNK-754 и лонафарниба, поскольку IC50 для ингибирования H-Ras составляет 0,57 нМ для LNK-754 [41] и 1,9 нМ для лонафарниба [51]. Мы легко обнаружили изменения в известных маркерах ингибирования Фтазы в мозге мышей, получавших LNK754- 5XFAD, но не у мышей, получавших лонафарниб, что подтверждает идею о том, что для достижения терапевтического эффекта может потребоваться более высокая дозировка лонафарниба.

Высокие дозы FTI необходимы для максимального подавления фарнезилирования Ras, а также других канонических белков-субстратов CAAX FTase. В этом исследовании применялась схема лечения с низкими дозами (1 мг/кг/день), поскольку данные указывают на то, что низкие дозы FTI могут активировать неканонические белковые субстраты, которые участвуют в путях клиренса белков [8, 28]. Кроме того, лечение пациентов низкими дозами позволяет избежать побочных эффектов, обычно наблюдаемых при высоких уровнях ингибирования Ras. Лечение LNK-754 (0,9 мг/кг/день) снижало уровень -син в мозге трансгенных мышей с БП и повышало лизосомальную активность выше исходного уровня у мышей дикого типа [8]. И наоборот, периодическое лечение лонафарнибом перорально через зонд в значительно более высокой дозе (80 мг/кг/день) было необходимо для ингибирования агрегации тау [9].

Более высокая доза лонафарниба может потребоваться для улучшения как эндолизосомной функции, так и аксонального транспорта, поскольку мы обнаружили повышенные уровни LAMP1 в мозге мышей, получавших лонафарниб, но минимальное влияние на дистрофии и бляшки. Мы протестировали только одну дозу FTI, и потребуются дальнейшие исследования для определения дозировки и пути введения, необходимых для достижения оптимального снижения А и дистрофических патологий нейритов. Эффекты LNK-754 и лонафарниба in vitro были согласованными, что позволяет предположить, что лонафарниб будет генерировать сходные фенотипы у мышей 5XFAD, если будет достигнута сравнимая ингибиторная активность в отношении FTазы.

Возможно, что воздействие лекарств в культурах клеток было более сходным для двух соединений по сравнению с моделью in vivo.

Если сопоставимое ингибирование ФТазы произошло in vivo, другая возможность состоит в том, что LNK-754 и лонафарниб по-разному меняли фарнезилированный протеом в мозге 5XFAD. Это наблюдалось в клеточных линиях лейкемии, где после обработки FTI BMS241,662 и L-778,123 сообщалось о четких различиях в фарнезилированных белках [24]. Кроме того, это исследование продемонстрировало уникальные закономерности фарнезилирования в разных клеточных линиях, что указывает на то, что в каждом типе клеток может существовать определенный фарнезилированный протеом, что может усугублять небольшие различия в ингибировании фарнезилирования белков между LNK-754 и лонафарнибом. Следовательно, возможно, что за уменьшение бляшек и дистрофии ответственны фарнезилированные белки, специфически ингибируемые LNK754, но не лонафарниб.

Альтернативная возможность, хотя и маловероятная [58], заключается в том, что нецелевое ингибирование геранил-геранилтрансферазы (GGTase) с помощью LNK-754 или лонафарниба могло привести к дифференциальному ингибированию субстратов, регулируемых GGTase. Наконец, пути пренилирования субстратов, участвующих в уменьшении бляшек, могут быть активированы у мышей, получавших лонафарниб, но не у мышей LNK-754. Вполне вероятно, что одновременное ингибирование нескольких субстратов с помощью LNK-754 приводило к уменьшению бляшек у мышей 5XFAD, а некоторые или все эти субстраты не ингибировались у мышей лонафарниба. Чтобы определить механизмы фарнезилированных субстратов в регуляции роста и обсеменения бляшек, необходимо провести будущие эксперименты, чтобы определить, какие субстраты наиболее редуцируются в гиппокампе и кортикальных областях мозга и коррелируют со снижением количества бляшек и дистрофиями в мозге LNK-754 и мышей, получавших лонафарниб 5XFAD.

На протяжении всего нашего хронического исследования наблюдалась тенденция, когда были обнаружены значительные различия между носителем и LNK-754 в коре головного мозга, а также между лонафарнибом и LNK-754 в гиппокампе. Мы наблюдали значительное уменьшение бляшек и дистрофии корковых областей головного мозга между мышами, получавшими носитель и LNK-754, в то время как значительные различия между LNK-754 и лонафарнибом были обнаружены в гиппокампе. Амилоидная патология начинается в нейронах коры 5-го слоя и наиболее тяжела в этой области мозга [36], поэтому мы подозреваем, что это связано с низким количеством бляшек в гиппокампе и вариабельностью количества бляшек у мышей 5XFAD. Мы ожидаем, что наши результаты достигнут статистической значимости между LNK754 и носителем для всех исходов за счет увеличения продолжительности лечения или оценки мышей в пожилом возрасте, когда в гиппокампе будет обнаружено больше бляшек. Однако между гиппокампом и корой головного мозга у мышей, получавших LNK-754-, могут возникать различные механизмы. Например, между гиппокампом и корой могут существовать различия в физиологических уровнях Фтазы в клетках, сконцентрированных в гиппокампе по сравнению с корой, или дифференциальная экспрессия субстратов Фтазы.

Чтобы изучить механизм уменьшения амилоидной патологии с помощью LNK-754 у мышей 5XFAD, мы сосредоточили наше исследование конкретно на дистрофических нейритах. Дистрофические нейриты содержат высокие уровни LAMP1 и BACE1 и в значительной степени способствуют отложению внеклеточных бляшек и аксональной дистрофии, что приводит к потере синапсов, нейродегенерации и когнитивным дефицитам [14, 16, 18]. Оценивая множественные маркеры дистрофических нейритов, включая LAMP1, BACE1 и LT, мы обнаружили, что бляшки одинакового размера вызывают меньше дистрофий у мышей LNK-754 по сравнению с мышами, получавшими носитель или лонафарниб. Наблюдалось умеренное снижение соотношения LAMP1:A 42 на бляшку по сравнению с более значительным снижением других маркеров дистрофических нейритов у мышей, получавших LNK-754, возможно, потому, что часть связанного с бляшками LAMP1 присутствует в микроглии [59] ].

ЛТ накапливался при дистрофиях вокруг бляшек в тканях головного мозга живых мышей (рис. 4А), показывая, что в дистрофических нейритах присутствуют сильно закисленные поздние эндосомы и лизосомы. Кроме того, мы показали, что обработка LNK-754 оказала существенное влияние на снижение соотношения LT: TR по сравнению с соотношением LAMP1:A 42. Основываясь на наших результатах окрашивания LT, мы предполагаем, что подмножество LAMP 1-Положительные везикулы, количество которых было снижено у мышей, постоянно получавших LNK-754, представляли собой подкисленные поздние эндосомы и лизосомы.

Самое главное, LNK-754 предотвращал аномальное накопление BACE1 при дистрофиях. Ингибирование активности BACE1 в дистрофических нейритах на ранних стадиях отложения A подавляет образование новых бляшек, а не рост исходных бляшек [18], поэтому аналогичный механизм может происходить у мышей, получавших LNK-754. В мышиной модели APP/PS1 плато дистрофических нейритов после того, как бляшки достигают радиуса 10 мкм, что можно объяснить полной потерей аксонов, сбалансированной с образованием дистрофических нейритов [18]. Положительные корреляции между LAMP1 и нагрузкой бляшек после хронического лечения LNK-754, а также LT и размером бляшек после острого лечения LNK-754 могут быть вызваны сдвигом в равновесии потери и образования дистрофии, увеличением в количестве или размере жизнеспособных аксонов и нейронов, окружающих бляшки, или уменьшении количества крупных бляшек.

Ключевым выводом нашего исследования было то, что LNK-754 и лонафарниб значительно усиливали ретроградный транспорт аксонов в эндолизосомальных компартментах. Сообщалось, что ИФТ, включая лонафарниб, повышают ацетилирование и стабильность МТ в линиях раковых клеток [31, 32, 60]. Таким образом, усиленный трафик эндолизосомальных компартментов в нашем исследовании потенциально был опосредован через субстраты, ответственные за МТ-стабилизирующий эффект FTI. Интересно, что синергетический эффект между традиционными стабилизирующими МТ агентами и FTI был хорошо задокументирован в условиях рака [32, 33, 61], что открывает интригующую возможность того, что подобное лечение может предотвратить образование дистрофических нейритов в мозге с болезнью Альцгеймера. Аддитивные эффекты усиления деградационной способности лизосом и перемещения этих компартментов, вероятно, способствовали нацеливанию BACE1 на зрелые лизосомы для деградации.

Примечательно, что срочное лечение LNK-754 ослабляло дистрофические нейриты у старых мышей 5XFAD и улучшало пространственное обучение и память у мышей hAPP/PS1. Это подтверждает двойную роль FTI в лечении БА, ингибируя генерацию А и защищая от дистрофических нейритов и снижения когнитивных функций после прогрессирующего отложения бляшек. В соответствии с этим, гаплододефицит ФТазы, особенно у мышей APP/PS1, спасал когнитивные нарушения, в то время как дефицит ФТазы или ГГТазы снижал отложение А [62]. Кроме того, было показано, что уровень фарнезилирования регулирует синаптическую пластичность и плотность шипиков в срезах гиппокампа у мышей дикого типа [63], поэтому фарнезилированные белки могут специфически изменять синаптическую пластичность и стабильность микротрубочек, и эти субстраты могут функционировать независимо от других пренилированных субстратов, влияющих на отложение бляшек.

Хотя мы предполагаем, что фарнезилированные субстраты, регулирующие стабильность микротрубочек и функцию эндолиосом, улучшают дистрофические нейриты и спасательное поведение у мышей APP/PS1, возможны и другие механизмы. Например, Rhes представляет собой небольшую ГТФазу, которая подвергается фарнезилированию и, как известно, индуцирует аутофагию [64]. Резус-опосредованное улучшение поведения у тау-трансгенных мышей за счет снижения уровней фосфо-тау [9], и аналогичным образом Rhes может быть ответственным за улучшение памяти у мышей hAPP/PS1, получавших LNK754, за счет снижения фосфорилирования тау (например, p-tau ser404), как наблюдалось. у мышей, получавших LNK-754 5XFAD, независимо от улучшения дистрофических нейритов.

Фарнесляция имеет решающее значение для правильного функционирования множества физиологически значимых белков, которые могут быть ответственны за достижение положительных эффектов, наблюдаемых в нашем исследовании. Недавно с помощью метаболического мечения в линии эндотелиальных клеток человека было идентифицировано более 32 фарнезилированных субстратов [65], а в другом недавнем исследовании 11 фарнезилированных белков были обогащены у мышей, специфичных для нейронов переднего мозга, нокаутных по FTase [63]. Основным семейством белков, на которые влияет фарнезилирование нейронов переднего мозга, являются Ras GTPases [63], которые опосредуют многие клеточные функции, включая эндосомальный транспорт. Белки Ras участвуют в патогенезе AD; в посмертных тканях головного мозга пациентов с БА и легкими когнитивными нарушениями повышенная активация передачи сигналов Ras коррелирует с патологией амилоида и повышенными уровнями его нижестоящей сигнальной молекулы ERK [30].

Кроме того, член семейства Ras Rhes был идентифицирован как мишень лонафарниба для активации лизосом и уменьшения мутантных агрегатов тау [9]. Транскриптомика нокаута нейрональной Фтазы у мышей APP/PS1 выявила передачу сигналов mTORC1 и стимулирование неамилоидогенной обработки как главный вклад в благотворное влияние на когнитивные функции и амилоидную патологию, возможно, опосредованное снижением передачи сигналов Ras или Rheb [30]. Изменения активности Rhes или Rheb могут снизить бремя A у мышей 5XFAD, хотя маловероятно, что Ras был полностью инактивирован при концентрациях LNK-754 и лонафарниба, использованных в этом исследовании. Вместо этого несколько неканонических субстратов, не относящихся к Ras FTase, могут опосредовать наблюдаемые эффекты. Например, белок SNARE ykt6 усиливает транспорт лизосомальных гидролаз и может способствовать лизосомальной функции [8]. Также может быть ответственным прямой эффект Фтазы, поскольку Фтаза может напрямую связывать микротрубочки и влиять на активность деацетилазы гистонов HDAC6, тем самым предотвращая деацетилирование тубулина [33].

Выводы

Повышение регуляции передачи сигналов FTase и фарнезилирование белка, по-видимому, является ранним инициирующим событием патогенеза AD [30]. В этом исследовании мы применяем фармакологический подход к ингибированию Фтазы in vivo на мышиной модели 5XFAD. В мышиных моделях синуклеинопатий и тауопатий токсичные белковые агрегаты очищались непосредственно за счет усиленной лизосомальной деградации, вызванной лечением FTI [8, 9]. Напротив, мы предполагаем, что поколение A ингибировалось посредством косвенного механизма, при котором усиление движения аксонов ингибировало образование дистрофических нейритов и повышение уровня BACE1. После появления патологии бляшек кратковременное лечение LNK-754 уменьшало дистрофические нейриты у мышей 5XFAD и улучшало память и поведение в области пространственного обучения у мышей hAPP/PS1.

Наши результаты представляют собой исследование, подтверждающее концепцию использования FTI для предотвращения накопления A, и дополняют существенный объем работы, которая продемонстрировала, что генетический нокдаун FTase улучшает амилоидную патологию и спасает когнитивные функции на моделях мышей с AD [30, 62, 66] ]. Конкретные субстраты ФТазы и последующие пути, ответственные за фенотипы, наблюдаемые в нашем исследовании, должны быть дополнительно выяснены в будущих исследованиях. Снижение накопления BACE1 в дистрофических нейритах с помощью лечения FTI может замедлить отложение A 42, одновременно предлагая терапевтическую стратегию, позволяющую избежать нецелевых побочных эффектов, обычно наблюдаемых при использовании ингибиторов BACE1 [67, 68]. Более того, снижение количества амилоидных бляшек в головном мозге, вероятно, будет предсказывать клиническую пользу пациентов с БА [67], и поэтому FTI могут иметь важные терапевтические последствия для БА.

Благодарности

Мы благодарим Д. Кирхенбюхлера, П. Длухи и К. Арванитиса из Центра перспективной микроскопии Северо-Западного университета за экспертные советы по количественной оценке иммунофлуоресцентных изображений и полезные обсуждения, а также финансовую поддержку со стороны NIH R01 AG030142. Наконец, мы благодарим С. Кемаля и Дж. Поповича из лаборатории Вассара за их опыт и помощь в экспериментах по визуализации в реальном времени и перфузии мышей соответственно.

Сведения об авторе

Кафедра неврологии Кена и Рут Дэйви, Медицинская школа Файнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс 60611, США. 2 Биоэнергетика, Бостон, Массачусетс 02115, США. 3 Bial Biotech, Кембридж, Массачусетс 02139, США. 4 Кафедра неврологии Гарвардской медицинской школы, Кембридж, Массачусетс 02139, США. 5 Центр когнитивной неврологии и болезни Альцгеймера Месулам, Медицинская школа Файнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс 60611, США.

Рекомендации

1. Харди Дж., Оллсоп Д. Отложение амилоида как центральное событие в этиологии болезни Альцгеймера. Тенденции Pharmacol Sci. 1991;12(10):383–8.

2. Харди Дж., Селькое DJ. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука. 2002;297(5580):353–6.

3. Селькое DJ. Молекулярная патология болезни Альцгеймера. Нейрон. 1991;6(4):487–98.

4. Лю П.П., Се Ю, Мэн XY, Кан Дж.С. История и развитие гипотез и клинических исследований болезни Альцгеймера. Цель передачи сигнала Ther. 2019;4:29.

5. Севиньи Дж., Чиао П., Бюссьер Т., Вейнреб П.Х., Уильямс Л., Майер М. и др. Антитело адуканумаб уменьшает количество А-бляшек при болезни Альцгеймера. Природа. 2016;537(7618):50–6.

6. Кадди Л.К., Прокопенко Д., Каннингем Е.П., Бримберри Р., Сонг П., Киршнер Р. и др. Ускоренная нейродегенерация, вызванная болезнью Альцгеймера. Научный перевод Мед. 2020;12(563):eaaz2541.

7. Каммингс Дж., Ли Дж., Риттер А., Саббах М., Чжун К. Разработка лекарств от болезни Альцгеймера: 2020 г. Демент Альцгеймера (Нью-Йорк). 2020;6(1):e12050.

8. Кадди Л.К., Вани В.Ю., Морелла М.Л., Питкэрн С., Цуцуми К., Фредриксен К. и др. Вызванный стрессом клеточный клиренс опосредуется белком SNARE ykt6 и нарушается -синуклеином. Нейрон. 2019;104(5):869–84.e11.

9. Эрнандес И., Луна Г., Раух Дж.Н., Рейс С.А., Жиру М., Карч К.М. и др. Ингибитор фарнезилтрансферазы активирует лизосомы и уменьшает патологию тау у мышей с таупатией. Научный перевод Мед. 2019;11(485):eaat3005.

10. Маццулли Дж.Р., Зунке Ф., Цунеми Т., Токер Н.Дж., Чон С., Бурбулла Л.Ф. и др. Активация -глюкоцереброзидазы снижает патологический -синуклеин и восстанавливает лизосомальную функцию в нейронах среднего мозга пациента с болезнью Паркинсона. Дж. Нейроски. 2016;36(29):7693–706.

11. Никсон Р.А. Роль аутофагии при нейродегенеративных заболеваниях. Нат Мед. 2013;19(8):983–97. 12. Бонам С.Р., Ван Ф., Мюллер С. Лизосомы как терапевтическая мишень. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com