Факторы роста фибробластов: управляющий механизм старения кожи, часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Факторы роста и старение кожи

Поиск новых соединений для предотвращения или смягчения процесса старения стал приоритетом в разработке новых косметических активов, которые уже имеют ряд вариантов использования, таких как антиоксиданты, ретиноиды и альфа-гидроксикислоты, антиметаллопротеиназы кремний и антигликаны [26,27].

Rozman и Bolta [28] и Fitzpatrick и Rostan [29] обнаружили, что местное применение факторов роста приводит к уменьшению фотостарения, связанному с образованием нового коллагена, утолщением эпидермиса и улучшением клинического внешнего вида кожи с видимым уменьшением морщин. Таким образом, класс факторов роста вызвал интерес у производителей космецевтики в качестве перспективного антивозрастного агента благодаря исследованиям, в которых оценивалась их роль в восстановлении кожных ран посредством воздействия на регенерацию тканей, что продемонстрировало положительные косметические результаты против фотостарения кожи [30]. , став классом, широко исследуемым в последнее десятилетие в качестве агента против старения кожи.

Факторы роста представляют собой регуляторные белки, которые опосредуют важные сигнальные пути и действуют на процессы регенерации и восстановления клеток [30].стебель цистанхеОни действуют на уровне клеточной мембраны, активируя биохимический каскад, который способствует транскрипции циклинзависимых киназ в ядре клетки, основных внутриклеточных молекул, контролирующих процесс клеточного деления.

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Факторы роста действуют в основном за счет связывания с тирозинкиназными рецепторами (рис.1), что приводит к аутофосфорилированию рецептора и заднему фосфорилированию остатков серина, треонина и тирозина специфических белков-мишеней, таких как Raf-1, MAPK/Erk киназа (MEK) и киназа, регулируемая внутриклеточным сигналом -1 (ERK) [13]. Эти ферменты инициируют сигнальные каскады, где каждая киназа активирует следующую путем фосфорилирования, вызывая митоз и деление клеток и вызывая изменения клеточных функций [31].

Белки Raf-1, MEK и ERK принадлежат к трем семействам с разной номенклатурой. ERK является членом семейства MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа); MEK (внеклеточная киназа, регулируемая сигналом) является частью семейства MAPKK (митоген-активируемая протеинкиназа), которая фосфорилирует и активирует ERK-MAPK. Raf-1 относится к семейству MAPKKK (митоген-активируемая протеинкиназа киназа киназы) фосфорилазы и активирует MEK-MAPKK [32].

Таким образом, стимулируя пролиферацию клеток, таких как фибробласты и кератиноциты, факторы роста играют важную роль в процессе восстановления кожи, индуцируя реэпителизацию за счет замены дезорганизованных структур коллагена и эластина и репозиции внеклеточного матрикса в стареющей коже.

Использование факторов роста — это новая антивозрастная стратегия для омоложения и устранения признаков фотостарения кожи.Цистанхе тубулоза преимущества и побочные эффектыПонимание роли факторов роста в заживлении ран может предсказать их роль в ремоделировании кожной инфраструктуры и омоложении кожи [33].

Рис.1. FGF связываются с FGFR, индуцируя димеризацию рецептора, активацию киназы и перенос остатков тирозина из FGFR. Это, в свою очередь, приводит к подгонке адапторных белков и последующей активации нижестоящих сигнальных путей. Активированный субстрат FGFR2 (FRS2) рекрутирует и активирует пути RAS-RAF-MAPK и PI3K-AKT, участвующие в пролиферации клеток и антиапоптотической активности соответственно.экстракт цистанхе трубчатойАктивация PKC и внутриклеточное высвобождение Ca2* индуцируются рекрутированием и фосфорилированием PLCy, событиями, которые регулируют подвижность клеток.

Цистанхе обладает антивозрастным действием.

FGF в борьбе со старением кожи

Члены семейства FGF увеличивают пролиферацию и активацию фибробластов, стимулируя накопление коллагена, а также стимулируя деление эндотелиальных клеток. Таким образом, FGFs стимулируют ангиогенез, играя важную роль в процессе восстановления клеток [6,13].

FGF включают растущую группу структурно родственных полипептидных митогенов, которая включает 23 различных члена. , семейство также включает int-2(FGF-3).протоонкогенные продукты (FGF-4),FGF-5 и FGF-6, а также как фактор роста кератиноцитов (KGF, FGF-7), андроген-индуцированный фактор роста (AIGF, FGF-8), GAF (FGF-9) и FGF-10, среди прочих [34].

В процессе старения активность фибробластов снижается, и, следовательно, снижается синтез и активность белков, обеспечивающих эластичность и сопротивляемость, таких как эластин и коллаген. Таким образом, в стареющей коже наблюдается более низкая выработка коллагена фибробластами и большее действие ферментов, разрушающих его.цистанхе трубчатая отзывыЭто отсутствие баланса ускоряет процесс старения [12,25].

FGF представляет собой семейство, которое представляет несколько форм, две из которых выделяются в процессе клеточной передачи сигналов, который коррелирует со старением: фактор роста фибробластной кислоты (FGF) и основной фактор роста фибробластов (FGF), которые влияют на рекрутирование, активацию, митогенез, миграцию, и дифференцировка различных типов клеток. FGF и FGFb секретируются несколькими типами клеток, такими как тучные клетки, эндотелиальные клетки, макрофаги и фибробласты [35,36].

Большинство FGF обладают очень широким митогенным спектром и выполняют различные действия, такие как стимуляция пролиферации различных мезодермальных, эктодермальных и эндодермальных клеток, а также действуют как нейротрофические и ангиогенные факторы in vivo [37]. Исследование Werner [34] показало, что FGFa и FGFb стимулируют мезо-, эндо- и эктодермальное происхождение фибробластов, а также пролиферацию и дифференцировку клеток посредством их митогенного действия.

Рецепторы FGF представляют собой трансмембранные тирозинкиназы с двумя или тремя иммуноглобулиноподобными доменами и высококислотной областью во внеклеточной части. FGFs связываются с рецепторами тирозинкиназы, вызывая ее димеризацию и инициируя внутриклеточный каскад передачи сигнала [38].цистанчеРазличные члены семейства FGF могут связываться с четырьмя различными известными рецепторами FGF (FGFR1-FGFR4) с различной аффинностью и могут действовать взаимодополняющим образом, что приводит к нескольким биологическим явлениям, таким как развитие [39], дифференцировка, миграция, выживание, деление и пролиферация клеток [40] и заживление ран [41].

Хотя функции FGF хорошо охарактеризованы, механизмы их действия до сих пор полностью не ясны. Известно, что он включает межклеточные и внеклеточные сигнальные пути, которые могут быть связаны с путями киназ RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y или STAT. Следовательно, клеточная передача сигналов FGF включает взаимодействия с множественными клеточными сигнальными путями и сложными механизмами обратной связи [42].

Фосфатидилинозитол-3-киназа/серин-треонинкиназа (PI3K-AKT) представляют собой ферменты, которые действуют на разных этапах передачи внутриклеточного сигнала. PI3K/Akt-опосредованная передача сигнала может быть инициирована взаимодействием с рецепторными тирозинкиназами или связыванием с малым G-белком Ras [43]. Таким образом, они играют роль в регуляции пролиферации, миграции, выживания и клеточного метаболизма. , а также в экспрессии генов, потоке кальция, воспалительной реакции и перестройках цитоскелета [44].

Фосфолипаза C- (PLC-y) является изоформой семейства PLC, и ее активация приводит к образованию двух продуктов: инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола (DAG). Первый индуцирует изменения концентрации свободного Са2+ в цитозоле (Са2+). Он важен для реакции таких агентов, как фактор роста, поскольку отвечает за активацию изоформ протеинкиназы С; образование инозитола, в свою очередь, связано с временным увеличением внутриклеточного свободного Са2+ [45]. Первый вызывает временное увеличение внутриклеточного свободного Са2+, в то время как второй служит прямым активатором нескольких изоформ протеинкиназы С и, таким образом, важен для реакции таких агентов, как факторы роста.

Семейство преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (STAT) факторов транскрипции связано с различными путями передачи сигналов цитокинов, особенно с теми, которые активируют мембранный рецептор gp130. Через сигнальный путь JAK-STAT (тирозинкиназа семейства Янус/преобразователь сигнала и активатор транскрипции) многие цитокины и факторы роста проявляют свои биологические эффекты. STAT при фосфорилировании образуют гомо- и гетеродимеры, что позволяет им проходить в ядро, где они могут регулировать транскрипцию генов [46].

Таким образом, фармацевтические составы, содержащие факторы роста, такие как FGF, стали дермокосметическим средством против старения, поскольку уровни факторов роста снижаются с возрастом, а они, в свою очередь, выполняют важные функции в восстановление внеклеточного матрикса [4,13,20].

FGF, связанные с процессом старения

Кислотный фактор роста фибробластов (FGF-1, FGFa) Активация FGF способствует эффектам, помогающим в процессе замедления старения. Активация FGF-1 улучшает эластичность кожи и индуцирует синтез коллагена и эластина [4,13,47]. Xie et al. [48] наносили FGFatorat на язвы и наблюдали пролиферацию и миграцию эпителиальных клеток и увеличение фибробластов.

FGF-1 принадлежит к большому семейству факторов роста, которые связываются с трансмембранными рецепторами с помощью цитоплазматического тирозинкиназного домена. FGF-1 является мощным митогеном, участвующим в стимуляции синтеза и пролиферации ДНК самых разных типов клеток, включая тучные клетки, эндотелиальные клетки, макрофаги и фибробласты. Он играет важную роль на различных стадиях развития и морфогенеза, а также в процессах ангиогенеза и заживления ран [24]. Таким образом, благодаря своим митогенным функциям FGF-1 стал потенциальным активным ингредиентом с широким спектром применения в косметологии, направленным на различные процессы регенерации кожи, стимулируя мезо-, эндо- и эктодермальные клетки, в том числе фибробласты, кератиноциты, макрофаги и эндотелиальные клетки.

В одном исследовании изучалось влияние FGF-1 на клетки кожи и оценивались омолаживающие свойства генетически модифицированного FGF-1 для повышения его стабильности и устойчивости к деградации протеазой (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF). -1 [rFGF) в качестве активного агента в косметике [33]. Результаты показали, что FGF-1 оказывает сильное влияние на клеточную пролиферацию кератиноцитов и фибробластов, что было подтверждено всеми тестами (in vitro, ex vivo и in vivo) с Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, что свидетельствует о высоком потенциале использования этого белка в продуктах против старения кожи и для заживления ран.

Положительные эффекты были также получены в исследовании Ха и его коллег [49], которые создали масштабируемую систему экспрессии рекомбинантного человеческого aFGF(RH-FGF1) с использованием транзиентной экспрессии и экспрессии ДНК-репликонного вектора в Nicotiana benthamiana. В исследовании оценивалось влияние факторов роста на фотостарение кожи, вызванное УФ-В. Результаты этого исследования показали, что rh-FGF1 повышает не только жизнеспособность клеток, но и их пролиферацию. Также было показано, что лечение оказывает значительный защитный эффект против цитотоксичности, вызванной УФ-В, в дополнение к восстановлению количества проколлагена, потерянного в результате облучения. Таким образом, было показано, что rh-FGF1 очень полезен для предотвращения вызванного УФ-В окислительного воздействия на клетки кожи, обладая потенциалом в качестве косметического и терапевтического средства, которое можно применять для предотвращения фотостарения.

Основной фактор роста фибробластов (FGF-2,bFGF)Основной FGF(FGF-2) уменьшает и предотвращает мимические морщины и морщины за счет активации новых клеток кожи и стимулирует пролиферацию клеток мезодермы, эктодермы, и энтодермального происхождения, в основном фибробласты и кератиноциты. Все это свидетельствует о том, что FGF-2 может играть важную роль в модуляции нормальных процессов, таких как ангиогенез, заживление ран и восстановление тканей, а также в омолаживающем действии [4,13,47]. Для развития своего действия FGF-2 связывается с высокоаффинными тирозинкиназными рецепторами, активация которых приводит к аутофосфорилированию рецепторов и фосфорилированию других субстратов, что может стимулировать клеточную активность, такую ​​как пролиферация, подвижность и дифференцировка [50].

Чтобы защитить FGF-2 от термического протеолиза в стареющей коже и сохранить его благотворное влияние на пролиферацию фибробластов, в исследовании оценивалась активность экстракта семян гибискуса Abelmoschus в качестве защитного ингредиента [51]. Результаты показали, что экстракт проявлял дозозависимую защитную активность FGF-2, что позволяло стимулировать обновление клеток посредством этого фактора. В этом же исследовании Ривал и др. [51] оценили омолаживающие свойства экстракта у 60 здоровых добровольцев в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. Были продемонстрированы значительные улучшения в отношении морщин, текстуры, эластичности и плотности кожи, по крайней мере частично, благодаря гепарансульфатоподобным свойствам этого растения и защите FGF-2 от термической деградации. В заключение, экстракт семян H. Abelmoschus показал омолаживающую активность, защищая содержание FGF-2, присутствующего в коже человека, так что он может поддерживать свои многочисленные функции в пользу омоложения кожи.

В последние годы местные и инъекционные факторы роста стали интригующими терапевтическими методами, которые можно использовать в эстетических и медицинских целях. Группа исследователей, которая также изучала ФРФ, стремилась оценить метод in vivo для омоложения стареющей кожи путем прямой инъекции внутрикожного ФРФ-2[52]. Наблюдались следующие омолаживающие эффекты: улучшение гладкости кожи, уменьшение толщины атрофированной кожи, улучшение вязкоупругости. Изменения вязкоупругости до и после лечения были сопоставимы с разницей в возрасте более 20 лет.

Фактор роста кератиноцитов (FGF-7, KGF)

Некоторые антивозрастные продукты, содержащие факторы роста, уже разработаны. Примером может служить фактор роста кератиноцитов (KGF), который является членом семейства FGF. В то время как большинство FGF влияет на пролиферацию и/или дифференцировку различных типов клеток, KGF, по-видимому, действует специфически на эпителиальные клетки [34].

Исследование было направлено на изучение эффективности, переносимости и использования продукта, содержащего циклоартенол (очищенный экстракт), антиоксидантные пептиды и высокие концентрации трех факторов роста: трансформирующего фактора роста бета-1, эпидермального фактора роста и KGF. Способность уменьшать видимые признаки старения, включая тонкие линии и морщины, текстуру, размер пор, эластичность, покраснение, увлажнение и общее качество кожи, оценивали путем наблюдения видимых признаков на фотографиях. Результаты показали, что восемнадцать из двадцати испытуемых испытали значительное улучшение всего через 2 недели использования для всех измеряемых категорий, и 100 процентов испытуемых отметили улучшение как минимум в 3 или более из 8 оцененных категорий, сделав вывод, что продукт эффективен. для людей, которые стремятся значительно улучшить внешний вид состарившейся кожи [53].

FGF и косметическое применение

Согласно приведенным данным о предотвращении старения кожи, вызванного факторами роста, были идентифицированы фармакологические продукты, содержащие различные типы FGF, и они перечислены в таблице 1.

Вывод

Использование факторов роста становится все более популярным на косметическом рынке в качестве нового терапевтического средства для предотвращения и контроля процесса старения благодаря его действию на клетки.

процесс дифференциации. FGF играет важную роль в антивозрастной терапии, поскольку он связан с индукцией синтеза коллагена и эластина, ответственных за эластичность и сопротивляемость кожи, характеристики, которые снижаются при старении кожи, как внутреннем, так и внешнем. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизмы действия факторов роста, особенно FGF. Лучшее понимание того, как работают эти вещества, позволит разработать более эффективные и безопасные фармакологические продукты с эстетической целью.

Эта статья взята из Даризи Флавии Сильвы, доктора медицинских наук Института наук о здоровье, Департамента биорегуляции Федерального университета Баии, Авенида Рейтор Мигель Кальмон S/N, Сальвадор, Баия 40110-902 (Бразилия) Электронная почта darizy.silva@ufba.br