Мелкие твердые частицы (PM2,5) и хроническая болезнь почек, часть 1

Абстрактный

Воздействие атмосферных твердых частиц (ТЧ) на здоровье населения стало серьезной глобальной проблемой, особенно заметной в развивающихся странах. В целях здравоохранения ТЧ обычно определяют по размеру, при этом более мелкие частицы оказывают большее воздействие на здоровье. Частицы диаметром<2.5 μm are called PM2.5. Initial research studies have focused on the impact of PM2.5 on respiratory and cardiovascular diseases; nevertheless, an increasing number of data suggested that PM2.5 may affect every organ system in the human body, and the kidney is no exception. The kidney is vulnerable to particulate matter because most environmental toxins are concentrated by the kidney during filtration. According to the high morbidity and mortality related to chronic kidney disease, it is necessary to determine the effect of PM2.5 on kidney disease and its mechanism that needs to be identified. 

Чтобы понять текущее состояние PM2,5 в атмосфере и его потенциально вредное воздействие на почки в различных регионах мира, эта обзорная статья была подготовлена ​​на основе рецензируемых научных статей, научных отчетов и баз данных государственных организаций, опубликованных после 1998 года. В этом обзоре мы сосредоточимся на мировых эпидемиологических данных, связывающих PM2,5 с хроническим заболеванием почек, а также на влиянии PM2,5 на прогрессирование хронического заболевания почек (ХБП). В то же время мы также обсуждаем возможные механизмы воздействия PM2,5, приводящие к повреждению почек, чтобы подчеркнуть вклад PM2,5 в повреждение почек. Необходимо разработать глобальную базу данных о PM2,5 и заболеваниях почек, чтобы предоставить новые идеи для профилактики и лечения заболеваний почек.

Почки являются одним из незаменимых жизненно важных органов в организме человека. Вместе с мочеточниками, мочевым пузырем и уретрой образует мочевыделительную систему. Почки представляют собой пару солидных органов, одна слева и одна слева. Заболевания почек часто возникают из-за избыточного количества метаболитов в организме человека, что приводит к перегрузке почек. В этом случае Цистанхе является очень эффективным средством для защиты почек. Различные питательные вещества, содержащиеся в цистанхе, могут эффективно повышать иммунитет человека и улучшать иммунную функцию почек. В то же время он также может увеличить метаболическую способность почек, способствовать выведению токсических веществ в почках и защитить почки от повреждений.

Нажмите цистанхе цельнопищевой продукт

Ключевые слова:

Загрязнение воздуха · Хроническое заболевание почек · Санитарное состояние окружающей среды · Мелкие твердые частицы · Травмы почек · Урбанизация.

Сокращения:

ДИ Доверительный интервал

ХБП Хроническая болезнь почек

Коэффициент риска ЧСС

ИЛИ Отношение шансов

PM2.5 Мелкие твердые частицы

Агентство по охране окружающей среды США Агентство по охране окружающей среды США

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

1. Введение

Загрязнение воздуха становится все более серьезной проблемой в связи с быстрой индустриализацией и модернизацией городов (Chen 2007; Power et al. 2018). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что 90 процентов населения мира страдает от загрязненной окружающей среды, а почти семь миллионов смертей от загрязнения воздуха каждый год вызваны воздействием мелких частиц (среднегодовая концентрация PM2,5 выше 10 мкг/л). м3) (Всемирная организация здравоохранения, 2018a, b, c). Загрязнители воздуха состоят из газообразных веществ, летучих веществ, полулетучих веществ и смеси твердых частиц (ТЧ) (Zanobetti et al. 2009). Было обнаружено, что PM диаметром 2,5 мкм и меньше (например, PM2,5) оказывают большее влияние на здоровье человека (Brunekreef and Holgate 2002; Costa et al. 2014).

Более половины населения мира подвергается воздействию воздуха очень низкого качества (концентрация PM2,5 > 35 мкг/м3) (Показатели мирового развития, 2017 г.). После обогащения PM2,5 вышеперечисленные вещества могут откладываться в альвеолах при дыхании и даже попадать в кровоток через газогематический барьер, достигая, таким образом, других тканей и органов и вызывая поражение многих систем, таких как дыхание, кровообращение и т. д. (Martinelli et al. 2013; Dominici et al. 2006; Zhu et al. 2015; World Health Organization 2018a, b, c).

В последние годы эпидемиологические исследования показали очевидную тенденцию к росту заболеваемости ХБП. Глобальный показатель распространенности составляет около 11–13 процентов, а заболеваемость ХБП у взрослых в Китае составляет около 10,8 процента (Zhang et al., 2012; Hill et al., 2016). Таким образом, профилактика и лечение ХБП становятся жизненно важными проблемами общественного здравоохранения, с которыми сталкивается весь мир. Наличие некоторых сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), гипертония и диабет, является потенциальным предиктором быстрого обострения ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Все большее число исследований показывает, что загрязнение воздуха может быть новым фактором риска ХБП (Tonelli et al. 2012; Blum et al. 2020; Lin et al. 2020; Wu et al. 2020).

Как важный орган, участвующий в гемофильтрации и выведении токсинов, почки могут легко пострадать от загрязнителей воздуха в крови, поэтому нельзя игнорировать влияние воздействия PM2,5 на заболевание почек. В этом обзоре мы обобщили эпидемиологические доказательства того, что заболевание почек связано с воздействием PM2,5, а также выводы о влиянии PM2,5 на прогрессирование заболевания почек. В то же время мы также обсудили возможные механизмы повреждения почек, вызванного воздействием PM2,5. Основываясь на этих выводах, мы разработали гипотезу о том, что воздействие PM2,5 и ХБП взаимосвязаны, и в этот процесс вовлечено множество биологических механизмов.

2 Метод

Мы провели поиск во всемирной паутине комбинаций ключевых слов, таких как загрязнение мелкодисперсными твердыми частицами, PM2,5, доля источников мелкодисперсных PM, составляющие PM2,5, PM2,5 и хроническая болезнь почек (ХБП), PM2,5 и терминальная стадия почечной недостаточности, PM2,5 и протеинурия в PubMed, Web of Science и Google Scholar. Мы отобрали 350 рецензируемых статей, опубликованных с 1998 по 2020 год, содержащих информацию о тонкодисперсных ПМ и связанных с ними ХБП.

Среди найденных статей в обзор были включены только статьи, отвечающие следующим критериям: (1) Географическое положение: для обзора литературы рассматривались журналы со всего мира; (2) Размер выборки: размер выборки не учитывался в процессе скрининга; (3) Методология исследования и статистический анализ: методы исследования и связанный с ним статистический анализ не учитывались в процессе отбора; (4) Обсуждение воздействия на здоровье: воздействие на здоровье с использованием людей или животных. Для глобальных и конкретных страновых различий в тонкодисперсных ТЧ используются базы данных государственных организаций, таких как Национальная программа чистого воздуха (NCAP) в Индии, Агентство по охране окружающей среды США (US EPA) в США, Европейское агентство по окружающей среде (EEA) в Европе, и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для глобальной базы данных (Национальная программа чистого воздуха, 2019 г.; Европейское агентство по окружающей среде, 2019 г.; Агентство по охране окружающей среды США, 2012 г.; Всемирная организация здравоохранения, 2018 г. a, b, c). Для этого обзора было отобрано 133 статьи, из которых исследования, связанные с PM2,5 и ХБП, были распространены в следующих странах (количество статей): Китай (34), Тайвань, Китай (5), Индия (3), Япония (2). , Южная Корея (1), Восточная Азия (1), США (20), Канада (5), Южная Африка (1), Объединенные Арабские Эмираты (1), Новая Зеландия (2), Франция (3), Великобритания ( 4), Нидерланды (2), Германия (1), Испания (1), Дания (1), Греция (1), Европа (3), весь мир (8).

3 Состав PM2.5

ТЧ2,5 являются одним из основных компонентов загрязнения воздуха и основным фактором риска глобального бремени болезней (Cohen et al. 2017; Monn and Becker 1999). PM2,5 – это не просто загрязнитель, а смесь многих веществ (Harrison et al. 2004). Он часто происходит из разных источников выбросов на открытом воздухе, а также имеет разный химический состав. Химические компоненты включают следовые количества тяжелых металлов (Cd, Cr, Cu, Mn, Ni, Pb, V и Zn), органические соединения (летучие компоненты и полициклические ароматические углеводороды), углеродсодержащие аэрозоли (элементарный углерод и органический углерод), неорганическую минеральную пыль, морская соль и водорастворимые неорганические ионы (NO3, SO42, Cl, F, NO2, Br, NH4 plus, Na plus, K plus, Ca2 plus, Mg2 plus) (Tao et al. 2016; Feng et al. 2006; Morakinyo и др., 2016).

Если быть точным, PM2,5 также могут поступать из внутренних источников. Частицы внутреннего происхождения включают компоненты, полученные из биологических источников. Биологические компоненты включают пыльцу, микроорганизмы (грибы, бактерии и вирусы) и органические соединения, полученные из микроорганизмов (эндотоксин, метаболиты, токсины и другие микробные фрагменты), многие из которых являются известными аллергенами (Douwes et al. 2003). На биологический аэрозоль приходится 5–34 процента загрязняющих веществ внутри помещений, которые могут вызывать иммунный ответ, воспалительную реакцию, инфекционные заболевания, рак и другие виды токсичности (Pollution Issues 2006; Air Quality Direct 2007; Douwes et al. 2000; Fung and Hughson 2003; Самаке и др., 2017; Срикант и др., 2008).

Широкое распространение тяжелых металлов (металлических элементов с относительно высокой плотностью по сравнению с водой) и углеродсодержащих аэрозолей в PM2,5 приводит к серьезным биологическим проблемам (Zhang et al. 2016; Gadi et al. 2019). Элементы горения, такие как EC (элементарный углерод), и источники горения, такие как сжигание биомассы (калий в качестве основного микроэлемента), тесно связаны со смертностью по сравнению с другими компонентами (Achilleos et al. 2017). Типичные мазуты содержат железо (Fe), никель (Ni), ванадий (V) и цинк (Zn), и они отражены в составе летучей золы, образующейся при сжигании ископаемого топлива (Vouk and Piver 1983). Воздействие цинка может препятствовать вазоконстрикции, а вазодилатация увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и повышает экспрессию цитокинов и стрессовых белков (Graff et al., 2004).

Воздействие ванадия и хрома потенциально играет важную роль в индукции окислительного повреждения ДНК (Sørensen et al. 2005). Сульфаты, аммоний и нитраты, содержащиеся в PM2,5, которые обычно обнаруживаются при сжигании угля и выбросах транспортных средств, являются основными источниками дымки в Китае, которые могут быстро растворяться в хорошо буферных жидкостях слизистой оболочки дыхательной системы (Harrison and Yin). 2000). Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) в PM2.5 образуются в результате неполного сгорания и пиролиза органических веществ, таких как уголь, нефть, природный газ и древесина, что может привести к канцерогенезу и генной мутации (Bandowe et al. 2014; Lundstedt et al. , 2007; Юнкер и др., 2002). Агентство по охране окружающей среды США сообщает, что острое воздействие ПАУ может нанести вред здоровью человека (Агентство по охране окружающей среды США, 2012 г.). Однако уровни ПАУ в атмосфере в Китае, как правило, выше, чем в других странах (Фармер и др., 2003 г.; Ли и др., 2005 г.; Шарма и др., 2007 г.; Ван и др., 2015 г.).

Кроме того, исследования многих учреждений в разных странах показали, что концентрация, характеристики и токсичность PM2,5 меняются в зависимости от времени, сезона, местоположения и климата (Bell et al. 2008; Kim et al. 2019; Lee et al. 2019). Уровни мелкодисперсных ТЧ и превышение национальных и международных стандартов в азиатских странах были в несколько раз выше (Mukherjee and Agrawal 2017). Данные мониторинга PM2,5 в 45 крупных городах мира в 2013 г. показали, что в результате быстрого расширения городов и быстрого экономического роста сильно загрязненные мегаполисы были сосредоточены в восточно-центральной части Китая и на Индо-Гангской равнине. , среди которых наиболее загрязненными районами были Дели в Индии, Каир в Египте и Тяньцзинь в Китае с самой высокой среднегодовой концентрацией PM2,5 (от 89 до 143 мкг/м3) (Cheng et al. 2016). Модель оценки спутниковых данных с 2004 по 2014 год показала, что оценочное значение 10-среднегодового значения PM2,5 в столичном регионе Пекин-Тяньцзинь (включая Пекин, Тяньцзинь и Хэбэй) обычно составляло не менее 100 мкг/м3. .

10-Средняя годовая концентрация PM2,5 в бассейне Сычуани и дельте реки Янцзы обычно составляет не менее 85 мкг/м3, а в дельте Жемчужной реки - не менее 55 мкг/м3 (Ma et al. 2015). Уровни PM2,5 сильно различаются в разных регионах одной и той же страны. Стоит отметить, что недавнее исследование показало, что среднегодовые концентрации PM2,5 в Китае снизились на 30 процентов и в целом на 50 процентов (Zhai et al. 2019). Концентрации PM, собранные новейшей сетью мониторинга качества воздуха Министерства охраны окружающей среды в 190 крупных городах Китая в период с апреля 2014 г. по апрель 2015 г., показывают, что концентрация PM2,5 имеет значительные сезонные колебания, которые являются самыми высокими зимой и самыми низкими в летом (Чжан и Цао, 2015 г.). Хотя уровни PM2,5 в Китае в последние годы постепенно снижаются, заболеваемость ХБП по-прежнему очень высока. Причина этого, вероятно, в том, что уровни PM2,5 все еще выше, чем рекомендовано руководством ВОЗ. Кроме того, повреждение почек, вызванное длительным воздействием PM2,5, не является преходящим, а обычно имеет последствия.

Все больше данных свидетельствует о том, что компоненты PM2.5 могут перемещаться из легких в кровоток, фильтроваться и выводиться из организма почками. Хотя в настоящее время данные о связи между загрязнением воздуха и повреждением почек или заболеванием в моделях человека и животных, хотя и ограничены, в настоящее время также начинают появляться.

4 PM2,5 и ХБП: эпидемиологические исследования

Большое когортное исследование 100 629 жителей Тайваня в возрасте 20 лет и старше, не страдающих ХБП, показало, что длительное воздействие PM2,5 в окружающей среде было связано с повышенным риском развития ХБП. При увеличении концентрации PM2,5 на каждые 10 мкг/м3 риск ХБП увеличивался на 6 процентов (HR: 1,06, 95-процентный ДИ: 1,02, 1,10) (Chan et al. 2018). Следует отметить, что в этом исследовании одно измерение рСКФ<60 mL/ min/1.73 m2 was used to define CKD while it might be due to acute kidney disease or other diseases; thus, some participants might have been misclassified as having CKD based on this criterion. 

В настоящее время большое количество исследований подтвердили эпидемиологические данные о связи между заболеванием почек и воздействием PM2,5. Большая когорта из 2 482 737 ветеранов в США показала, что длительное воздействие PM2,5 было связано с повышенным риском ХБП при медиане наблюдения 8,52 года. При увеличении концентрации PM2,5 на каждые 10 мкг/м3 риск развития ХБП увеличивался на 27 процентов (ОР 1,27; 95-процентный ДИ от 1,17 до 1,38) (Bowe et al. 2017, 2018). Однако в исследование были включены только ветераны США, в основном белые мужчины старшего возраста.

Таким образом, результаты не могут быть распространены на другие группы населения. Кроме того, медиана воздействия PM2,5 на качество воздуха в США составляет 10–11 мкг/м3, что лучше, чем в большинстве стран. Исследование 71 151 нативной биопсии из 938 больниц в Китае показало, что более высокое воздействие PM2,5 было связано с риском мембранозной нефропатии. В районах с PM2,5 > 70 мкг/м3 каждое увеличение концентрации PM2,5 на 10 мкг/м3 было связано с повышением вероятности мембранозной нефропатии на 14 % (отношение шансов 1,14; 95-процентный ДИ от 1,10 до 1,18) (Xu et al. др. 2016). Были некоторые ограничения этого исследования. Во-первых, в исследование были включены только пациенты, у которых были взяты образцы почечной биопсии, а не население в целом.

Кроме того, информация о месте жительства пациентов была ограничена городским уровнем, где уровни PM2,5 в целом были выше, чем в других регионах, что могло привести к недооценке воздействия PM2,5. Большое клиническое значение имеет изучение зависимости доза-реакция между PM2,5 и развитием и прогрессированием ХБП в широком диапазоне уровней воздействия. Боу и его коллеги недавно провели количественную оценку глобального бремени ХБП, связанного с загрязнением атмосферного воздуха в 2016 году, и обнаружили, что более 30 процентов лет жизни ХБП с поправкой на инвалидность связаны с воздействием PM2,5 во всем мире (Bowe et al. 2019). В исследовании использовались данные исследования «Глобальное бремя болезней» и был представлен количественный анализ глобального бремени ХБП, связанного с PM2,5. Хотя его объяснения и выводы основаны на необработанном анализе, результаты предоставили интуитивно понятный способ перевода относительного риска в атрибутивное бремя ХБП из-за загрязнителей ТЧ. Хотя его объяснения и выводы были основаны на необработанном анализе, результаты предоставили интуитивно понятный способ перевода относительного риска в атрибутивное бремя ХБП из-за загрязнителей ТЧ (таблица 1).

Есть веские основания полагать, что PM2,5 может быть новым экологическим фактором риска ХБП. Связь между долгосрочным воздействием PM2,5 и смертью была изменена многими факторами, такими как другие загрязнители воздуха, такие как озон и ртуть (Lelieveld et al. 2019; Stojan et al. 2019), метеорологические факторы, такие как температура, результирующий ветер, относительная влажность и барометрическое давление, эпидемиологические и социальные факторы, такие как разрыв в уровне благосостояния между богатыми и бедными (Kioumourtzoglou et al. 2016). Однако в одной и той же среде у некоторых людей чаще, чем у других, развивается заболевание почек. Это может быть связано с восприимчивостью населения.

Предыдущие исследования показали, что пожилые люди и дети особенно восприимчивы к пагубным последствиям воздействия PM2,5 (Mehta et al. 2016; Bowe et al. 2017, 2018). На эти исследования может повлиять старение населения в Европе и США и средний возраст начала ХБП (фактор риска ХБП: возраст 60 лет и старше) (Inker et al. 2014). Сосудистая эндотелиальная дисфункция ухудшается с возрастом, а сосудистый эндотелий более чувствителен к загрязняющим веществам и более уязвим для повреждений у пожилых людей. Кроме того, дети и младенцы подвержены вреду от вдыхания PM2,5, потому что они вдыхают больше воздуха на фунт массы тела, чем взрослые: они дышат быстрее, проводят больше времени на открытом воздухе и имеют меньшие размеры тела.

Кроме того, незрелая иммунная система детей может сделать их более восприимчивыми к PM2,5, чем здоровые взрослые. Кроме того, могут существовать гендерные различия в воздействии воздействия PM2,5 на ХБП. Исследование с участием 47,204 взрослых китайцев в возрасте 18 лет и старше показало, что увеличение содержания PM2,5 на каждые 10 мкг/м3 было положительно связано с распространенностью хронического заболевания почек (отношение шансов [ОШ] 1,33, 95). процентный ДИ 1,25–1,41, p < 0,001). Анализ с разбивкой по полу показал, что риск у мужчин (ОШ 1,42, 95-процентный ДИ 1,29–1,57) был несколько выше, чем у женщин (1,26, 1,17–1,36) (Li et al. 2020). Вышеупомянутые анализы нельзя обобщать. На восприимчивость населения также влияют возрастные и генетические факторы в различных регионах мира. Таким образом, в будущем необходимы более глобальные лонгитюдные исследования для прямого сравнения влияния PM2,5 на ХБП.

5 PM2.5 и ХБП: прогрессирование и профилактика

Помимо увеличения риска заболевания почек, воздействие PM2,5 также связано с повышенным риском прогрессирования ХБП. Проспективное когортное исследование 669 ветеранов в районе Бостона, проведенное Институтом изучения нормативного старения по делам ветеранов, показало, что каждое увеличение концентрации PM2,5 на 2,1 мкг/м3 приводит к снижению рСКФ на 1,73 м2 (95-процентный ДИ: 2,99 до {{ 14}},76) и 0,60 мл/мин/1,73 м2 снижение почечной функции в год (95-процентный ДИ: 0,79 до 0. 40). Следует подчеркнуть, что уровень воздействия PM2,5 на исследуемую популяцию соответствовал требованиям к качеству окружающего воздуха, составляющим 13,5% в США (стандарт 13,0 мкг/м3).

Таким образом, можно предположить, что более высокие уровни воздействия PM2,5 могут значительно увеличить частоту почечной дисфункции у подвергшихся воздействию пациентов (Mehta et al. 2016).Другие исследования показали, что при увеличении концентрации PM2,5 на 1{42}} мг/м3 риск снижения рСКФ на 3{45}} процента увеличивается на 28 процентов (HR, 1,28; 95-процентный ДИ: 1,18). до 1,39), а риск терминальной почечной недостаточности увеличивается на 26 процентов (HR, 1,26; 95-процентный ДИ: от 1,17 до 1,35) (Bowe et al. 2017, 2018). Выбросы от дорожного транспорта являются одним из основных источников PM2,5, которые обладают значительным цито- и генотоксическим действием, что, в свою очередь, может повлиять на физиологию, развитие и смертность широкого подмножества видов, встречающихся на дорогах (Pérez et al. 2010; Леонард и Хочули, 2017). Исследование 1103 пациентов с острым ишемическим инсультом в районе Бостона в период с 1999 по 2004 год показало, что уровни рСКФ снижались у пациентов, живущих ближе к основным дорогам, что указывает на ухудшение функции почек. Уровни рСКФ у пациентов, живущих в 50 м от главной дороги, на 3,9 мл/мин/1,73 м2 ниже, чем у тех, кто живет на расстоянии 1,000 м (95% ДИ: 1,0–6,7; P=0,007). . Снижение функции почек у пациентов, проживающих в 50 м от магистральной дороги, равнозначно снижению естественной физиологической функции почек с увеличением возраста на 4 года (Lue et al., 2013).

Поперечное исследование 317 пациентов с острым отеком легких, осложненным недиализной хронической нефропатией 5-й стадии (ХБП 5-ND) в Тайване, показало, что высокий уровень PM2,5 был связан с повышенным риском острого отека легких у пациентов. с ХБП 5-НД. Высокая температура окружающей среды в жаркое время года и низкая температура окружающей среды в холодное время года также были связаны с повышенным риском (Chiu et al. 2018). Существует приблизительно линейная корреляция между относительными изменениями альбуминурии в течение одного года и риском ХБП, а наличие альбуминурии может быть предиктором обострения ХБП (Sumida et al., 2017). Исследование 812 пациентов с СД2 на Тайване показало, что отношение альбумина к креатинину (ACR) у пациентов с воздействием высоких концентраций PM2,5 увеличилось на 3,96 мг/г, в то время как у пациентов с низкими уровнями оно увеличилось на 3,17 мг/г, что указывает на то, что воздействие более высоких уровней PM2,5 и CO может увеличить альбуминурию у пациентов с СД2 (Chin et al. 2018).

Другое клиническое когортное исследование пациентов с СКВ, проживающих на острове Монреаль, показало, что уровни воздействия PM2,5 связаны с анти-дцДНК и типом клеток канальцев, отражая тяжелое воспаление почек (Bernatsky et al. 2010). Было показано, что кухонные выхлопы содержат высокие концентрации PM2,5. Путем сравнения уровней воздействия PM2,5, ЛОС и ПАУ в рабочей среде и нагрузки этих токсичных веществ на организм у 94 поваров и контрольной группы перекрестное исследование показало, что PM2,5 могут вызывать микроальбуминурию у кухонные работники (Singh et al. 2016). Курение также является важным источником PM2,5 в помещении. Поперечный анализ 15 179 участников третьего Национального исследования здоровья и питания в США показал, что у пассивных курильщиков, которые были сгруппированы по квартилю уровня котинина в сыворотке крови, риск микроальбуминурии в самой высокой группе был в 1,41 раза выше, чем у пассивных курильщиков. в самой низкой группе (Hogan et al. 2007).

Хотя есть некоторые данные о том, что прогрессирование ХБП связано с загрязнением PM2,5, оно проявляется в повышенном риске прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности, увеличении альбуминурии, снижении уровня рСКФ и возникновении таких осложнений, как отек легких. Текущие данные были основаны на нескольких когортных исследованиях и были ограничены некоторыми странами из-за отсутствия глобальных крупномасштабных и долгосрочных когортных исследований.

For more information:1950477648nn@gmail.com