Флавоноиды в профилактике и лечении старения кожи

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Абстрактный:Старение кожи связано с накоплением стареющих клеток и связано со многими патологическими изменениями, включая снижение защиты от патогенов, повышенную восприимчивость к раздражению, замедленное заживление ран и повышенную предрасположенность к раку. Стареющие клетки секретируют специфический набор провоспалительных медиаторов, называемый секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP), который может вызывать глубокие изменения в структуре и функции ткани. Таким образом, препараты, которые избирательно уничтожают стареющие клетки (сенолитики) или нейтрализуют SASP (сеностатики), представляют собой привлекательную терапевтическую стратегию при возрастном ухудшении состояния кожи. Появляется все больше доказательств того, что соединения растительного происхождения (флавоноиды) могут замедлять или даже предотвращать ухудшение внешнего вида и функции кожи, связанное со старением, воздействуя на клеточные пути, имеющие решающее значение для регуляции клеточного старения и SASP. В этом обзоре обобщен термостатический и сенолитический потенциал флавоноидов в контексте предотвращения старения кожи.

Ключевые слова:стареющие клетки; секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP); флавоноиды; аналитика; сеностатики

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

1. Введение

Помимо экономической и социальной проблемы, старение является преимущественно медицинской проблемой. Таким образом, возрастает потребность в понимании механизмов, лежащих в основе этого сложнейшего процесса [1], неизбежно приводящего к нарушению гомеостаза и функций организма, повышению риска сложных заболеваний и, в конечном итоге, смерти.

Клеточное старение способствует возрастной дисфункции и заболеваниям тканей и органов посредством механизмов, которые нарушают ниши стволовых клеток, вызывают аберрантную клеточную дифференцировку, разрушают внеклеточный матрикс, стимулируют воспаление тканей и вызывают старение соседних клеток [2-4] .отефлавоноидСтареющие клетки секретируют специфический набор провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, липидов и протеаз, явление, называемое секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP) [5]. Считается, что накопление стареющих клеток в тканях способствует нарушению их гомеостаза и повышает риск развития многих возрастных заболеваний [6]. SASP, в свою очередь, может приводить к хроническому воспалению (например, локальному или генерализованному) и изменениям структуры и функции тканей [7].пуритане витамин сТаким образом, элиминация стареющих клеток или нейтрализация компонентов SASP может оказать благотворное влияние не только на пораженную ткань, но и на весь организм в целом. Препараты, которые избирательно устраняют стареющие клетки (сенолитики) или нейтрализуют SASP (сеностатики), представляют собой привлекательную терапевтическую стратегию для замедления старения и возрастных заболеваний [8].

Старение кожи связано с увеличением количества стареющих клеток и связано со многими патологическими изменениями, включая снижение защиты от патогенов, повышенную восприимчивость к раздражению, замедленное заживление ран и повышенную предрасположенность к раку [9]. Таким образом, методы лечения, которые уменьшают количество стареющих клеток или блокируют SASP, могут быть эффективным средством для лечения возрастных изменений кожи [10]. Сенолитическая и гемостатическая активность некоторых препаратов (например, метформина и рапамицина) уже была продемонстрирована в предварительных клинических испытаниях [11,12]. Однако данные in vitro и in vivo показывают, что разные флавоноиды обладают сходными свойствами; поэтому их можно рассматривать как терапевтический вариант для профилактики и лечения старения кожи.

2. Старение кожи и старение

Кожа состоит из наружного эпидермального слоя (эпидермиса), который представляет собой барьер для окружающей среды, и внутреннего дермального слоя (дермы), соединенного базальной мембраной. Эпидермис состоит из многослойного эпителия, содержащего в основном кератиноциты, которые пролиферируют из стволовых клеток в базальном слое, прикрепленном к базальной мембране. Впоследствии они отделяются, перестают пролиферировать и подвергаются терминальной программе дифференцировки, которая заканчивается специализированной формой запрограммированной гибели клеток, известной как ороговение. Эпидермис также содержит меланоциты, которые защищают от ультрафиолетового (УФ) излучения из-за содержания в них пигмента. Клетки Лангерганса представляют собой третий тип клеток эпидермиса, относящийся к антигенпрезентирующим дендритным клеткам. Эпидермальный гомеостаз зависит от правильного функционирования и взаимодействия всех этих клеточных компонентов [13]. Дерма состоит из сосочкового слоя непосредственно под базальной мембраной эпидермиса и нижнего ретикулярного слоя. Сосочковый слой содержит фибробласты, небольшое количество жировых клеток (адипоцитов), кровеносные сосуды и фагоциты, в то время как ретикулярный слой содержит меньше фибробластов, но более толстые коллагеновые волокна в дермальном матриксе. Дерма также состоит из нервных окончаний, сосудов, перицитов и клеток иммунной системы, включая тучные клетки и макрофаги [14].

Цистанхе может омолаживать

Старение кожи можно определить как внутреннее или внешнее. Внутреннее старение кожи носит хронологический характер и зависит от эндогенных факторов, таких как генетика, метаболический и гормональный статус. Внешнее старение кожи вызвано факторами окружающей среды. Как внутреннее, так и внешнее старение кожи вызвано нарушением экспрессии генов, снижением рециркуляции дефектных митохондрий и накоплением клеточных побочных продуктов, что приводит к снижению клеточной биоэнергии [15,16].

При хронологическом старении стареющие клетки накапливаются в дерме и эпидермисе. Это накопление может быть вызвано и ускорено различными клеточными возмущениями, включая повреждение ДНК и митохондриальную дисфункцию [17]. Некоторые внешние факторы, такие как агенты, повреждающие ДНК (например, рентгеновские лучи, УФ-излучение и сигаретный дым), могут вызывать старение эпидермиса и дермы. УФ-излучение играет центральную роль в старении кожи и развитии рака кожи. УФ-излучение состоит из трех основных компонентов, основанных на длине волны фотона: УФ-А имеет самую большую длину волны (315-400 нм), УФ-В — среднюю длину волны (290-320 нм), а УФ-С — самую короткую длину волны ({{ 5}} нм). Все типы УФ-излучения могут действовать как мутагены окружающей среды, приводящие к прямому и косвенному (через повышенное образование окислительных свободных радикалов) повреждению ДНК, и каждый из них может приводить к мутагенезу в клетках кожи. УФА-излучение является наиболее распространенным компонентом солнечного УФ-излучения. Он проникает глубже, чем УФВ (оказывающий основное действие на эпидермис) в кожу, и вызывает глубокие изменения соединительной ткани дермы [18,19]. Исследования in vitro также показывают, что УФС ухудшает стабильность генома, способствуя старению фибробластов и кератиноцитов [20,21].систанхеОднако, учитывая, что большая часть этого излучения поглощается озоновым слоем, его клиническое значение менее выражено. Для полноты картины важно также упомянуть о влиянии инфракрасного излучения (ИК) на старение кожи. Недавние исследования показывают, что ИК и тепло могут вызывать преждевременное старение кожи за счет стимуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ (МП) и модуляции синтеза эластина и фибриллина. Кроме того, в коже человека тепло стимулирует образование новых сосудов, рекрутирование воспалительных клеток и вызывает окислительное повреждение ДНК [22].

Стареющие клетки в коже можно идентифицировать по повышенной экспрессии ингибиторов клеточного цикла p21 и pl6 и белков, участвующих в репарации ДНК, повышенной активности лизосомального фермента - галактозидазы и потере ядерной группы высокой подвижности box1 (HMGB1), снижению уровня ламина B1. экспрессия и ремоделирование хроматина [16,18].

Старение также проявляется изменением секреторного профиля клетки, таким как повышенная секреция интерлейкина (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, ММП -1 и -3, которые разрушают дермальный матрикс, а также различные факторы роста и транскрипции[23]. Облучение кожи также играет центральную роль в модуляции SASP. В то время как большая часть UVC блокируется озоновым слоем, UVA и UVB способствуют старению и воспалению кожи, активируя гены SASP, такие как IL-1, IL-6 и MMPs[24]. В свою очередь, оба UVA и УФ-В могут подавлять фактор роста опухоли (TGF)-, что приводит к снижению синтеза коллагена I типа, что приводит к истончению кожи и образованию морщин [25].

Эти признаки старения относятся к нескольким типам клеток кожи; тем не менее, клетки, которые дольше находятся в ткани, более серьезно страдают от потери клеточного обслуживания и механизмов восстановления, чем те, которые быстро пролиферативны и часто заменяются [26]. Феномен старения затрагивает все элементы кожи.

2.1.Кератиноциты

После дифференцировки кератиноциты покидают базальный слой эпидермиса. В этот момент они не могут пролиферировать и обнаруживают некоторые изменения клеточного метаболизма и перестройки хроматина, типичные для стареющих клеток. Однако текущий консенсус Международной ассоциации клеточного старения (ICSA) гласит, что терминальная дифференцировка клеток не квалифицирует их как стареющие, поскольку процесс дифференцировки не является результатом стресса или повреждения [27]. В этих клетках отсутствуют некоторые типичные признаки стареющих клеток, такие как повреждение макромолекул, окисление белков, укорочение теломер и SASP.

Процесс старения кератиноцитов сложен и все еще находится в стадии изучения. Исследования in vitro предполагают, что кератиноциты развивают стареющий фенотип при отсутствии маркеров терминальной дифференцировки [28]. Клеточная доступность никотинамидадениндинуклеотида (НАД), по-видимому, является критическим фактором в регуляции этого процесса. Высокие уровни NAM (никотинамида), основного предшественника NAD, ингибируют дифференцировку верхних слоев эпидермиса и поддерживают пролиферацию в базальном слое. Предотвращение превращения NAM в NAD приводит к преждевременной дифференцировке первичных кератиноцитов человека и старению [29].

Другой особенностью стареющих кератиноцитов является накопление индуцированных окислительно-восстановительным стрессом одноцепочечных разрывов ДНК, которые остаются нерепарированными из-за снижения активности поли-АДФ-рибозилтраназы (PARP1) и способствуют остановке клеточного цикла [30]. Стареющие кератиноциты также характеризуются более низким уровнем рецептора инсулинового фактора роста 1 (IGF-1R), что приводит к нарушению реакции на повреждение ДНК [31]. Коллаген 17A1 (Col17a1), по-видимому, играет важную роль в старении эпидермальных стволовых клеток in vivo. Его истощение стимулирует терминальную дифференцировку старых кератиноцитов, что приводит к образованию корнеоцитов [32].что такое цистанхеКроме того, потеря Col17al в эпидермальных базальных кератиноцитах нарушает эпидермально-дермальное соединение [29].

Эти изменения кератиноцитов могут быть ускорены как УФ-А, так и УФ-В излучением; следовательно, воздействие УФ-излучения, по-видимому, является ведущим стимулом старения кератиноцитов [33]. Поскольку пролиферация кератиноцитов является основным механизмом, способствующим обновлению эпидермиса, накопление непролиферирующих стареющих клеток эпидермиса и длительное воздействие SASP, связанных со стареющими клетками, вызывают нарушения в регенерации эпидермиса пожилых людей и способствуют развитию неоплазии и нарушению заживления ран [34].

2.2.Фибробласты

Фибробласты являются наиболее распространенными клетками дермы, и их дисфункция значима; значительно способствует старению кожи. Основные признаки старения фибробластов включают накопление двухцепочечных разрывов ДНК, окислительные повреждения ДНК, хромосомные и эпигенетические аберрации, укорочение или окисление теломер и нарушение механизмов репарации ДНК. Другой особенностью старения фибробластов является потеря гомеостаза клеточного протеома, что проявляется в виде аберрантного синтеза; посттрансляционные модификации; деградация белков; изменения в синтезе и секреции липидов, нуклеиновых кислот и других метаболитов. При старении кожи человека стареющие фибробласты в основном накапливаются в дерме. По сравнению с нестареющими клетками стареющие фибробласты характеризуются уменьшенным внеклеточным матриксом и повышенной продукцией ММР. Интересно, что стареющие фибробласты кожи могут переносить внеклеточные везикулы (EV), содержащие биоактивные микроРНК и компоненты SASP, в клетки в пространственной близости (например, кератиноциты) для распространения их старческих признаков [35]. В отличие от кератиноцитов, УФА-излучение из-за его более глубокого проникновения является главным стимулом, вызывающим старение фибробластов in vivo [18,19], в то время как было показано, что все типы УФ-излучения и рентгеновских лучей стимулируют старение фибробластов in vitro [36,37]. ]

2.3.Меланоциты

Несмотря на то, что меланоциты составляют 5-10 процентов клеток базального слоя эпидермиса, они значительно влияют на старение кожи. Меланоциты содержат специализированные органеллы лизосомного происхождения, называемые меланосомами, предназначенные для синтеза и хранения меланина, фотозащитного пигмента, защищающего кожу от УФ-В, УФ-А и видимого синего света. Меланинсодержащие меланосомы могут переноситься из меланоцитов в окружающие кератиноциты, которые вместе составляют мелано-эпидермальную единицу. Меланин действует как окислительно-восстановительный агент, поглощающий УФ-излучение, и, таким образом, напрямую предотвращает фотоповреждение ДНК клеток эпидермиса. Однако меланин способствует защите ДНК также косвенно, удаляя активные формы кислорода (АФК), образующиеся во время окислительного стресса, вызванного УФ-излучением в коже [38]. Старение связано с некоторыми изменениями в пигментной системе кожи, которые могут ускоряться под воздействием УФ-излучения, приводя к структурным изменениям меланоцитов и их гиперактивности. Эктопическая активация меланоцитов способствует формированию сенильного лентиго/лентиго и других возрастных нарушений гиперпигментации и может приводить к развитию меланомы — самого летального из всех типов рака кожи, заболеваемость которым увеличивается с возрастом [39]. .Цистанхе против старенияБолее того, было показано, что среда из стареющих меланоцитов вызывала снижение пролиферации фибробластов при добавлении к культуре клеток фибробластов, предполагая, что компоненты SASP, секретируемые этими меланоцитами, опосредуют неблагоприятные паракринные эффекты [40]. Кроме того, кератиноциты в присутствии стареющих меланоцитов увеличение экспрессии маркеров старения и снижение пролиферации. Интересно, что удаление состарившихся меланоцитов с помощью сенолитического препарата ABT737 вызывало торможение старения и утолщение эпидермиса. Аналогичные результаты были получены с антиоксидантом MitoQ, нацеленным на митохондрии, что указывает на критическую роль окислительного стресса в старении кожи. Стареющие меланоциты также способствуют возрастной атрофии эпидермиса, вызывая повреждение теломер и старение окружающих кератиноцитов и фибробластов [4]. 2.4. Клетки Лангерганса

Старение вызывает несколько изменений в иммунной системе кожи, включая уменьшение количества клеток Лангерганса, снижение антиген-специфического иммунитета и увеличение регуляторных популяций (например, регуляторных Т-клеток). Эти изменения приводят к снижению иммунитета у пожилых людей, что приводит к повышенной восприимчивости к раку и инфекциям. Кроме того, клетки Лангерганса от пожилых доноров имеют пониженную способность мигрировать в лимфатические узлы [42] и меньше экспрессируют человеческий b-дефенсин -3, антимикробный пептид [43].

3. Влияние стареющих клеток и SASP на функцию кожи.

Длительное присутствие стареющих клеток в тканях и их секретом способствует старению тканей и канцерогенезу. Однако старение и SASP представляют собой защитный механизм, предотвращающий превращение поврежденных клеток в опухолевые, и играют важную физиологическую роль в заживлении ран.

3.1. Клеточное старение и заживление ран

Стареющие клетки играют сложную роль при нормальном заживлении ран и при хронических ранах. Исследование, проведенное Demaria et al. показали, что стареющие клетки накапливаются во время заживления ран и секретируют фактор роста тромбоцитов AA (PDGF-AA), чтобы вызвать дифференцировку и созревание миофибробластов, необходимых для закрытия раны [44]. Устранение стареющих клеток снижает количество миофибробластов, замедляя заживление ран и усиливая фиброз [45]. Напротив, стареющие клетки в коже пожилых людей препятствуют закрытию ран, что приводит к хроническим ранам. Более того, в коже, подвергшейся воздействию радиации, накопление стареющих клеток способствует образованию радиационных язв, а их устранение (например, при лечении дазатинибом и кверцетином) ускоряет процесс заживления [46].

Это явление можно частично объяснить существованием двух типов стареющих клеток. «Короткоживущие» клетки действуют как позитивные регуляторы заживления ран, поскольку они способствуют образованию грануляционной ткани и ее ремоделированию, а также предотвращают гиперпролиферацию потенциально предраковых или предраковых клеток. злокачественные клетки. И наоборот, «долгоживущие» или хронические тканевые стареющие клетки значительно задерживают процесс заживления, создавая тканевую среду с хроническим воспалением, которое способствует деградации коллагена [26,48]. 3.2. Старение кожи и канцерогенез

Старение клеток предотвращает неконтролируемую пролиферацию клеток, подавляя образование опухолей. Производство SASP имеет решающее значение для привлечения иммунных клеток с противоопухолевой активностью. Однако стареющие клетки и SASP также могут способствовать развитию рака [49]. Хроническое воздействие SASP может создать благоприятную для опухоли микросреду ткани, которая способствует развитию злокачественных фенотипов in vitro и in vivo [34]. Например, в то время как некоторые компоненты SASP, продуцируемые фибробластами, необходимы для ремоделирования и восстановления кожи, некоторые (например, IL-6, IL-8 и некоторые микроРНК) могут способствовать миграции, росту и росту раковых клеток. , инвазия, ангиогенез и, в конечном итоге, метастазирование [50-52]. Интересно, что нестареющие фибробласты, связанные с раком, имеют секреторный паттерн, напоминающий SASP, что позволяет предположить, что нацеливание на SASP может повысить эффективность терапии рака [53].

4. Терапевтические стратегии, направленные на старение кожи

Из-за вредного воздействия стареющих клеток и компонентов SASP на многие проблемы в настоящее время исследуются стратегии, направленные на селективную индукцию гибели стареющих клеток или ингибирование SASP без влияния на селективную индукцию гибели окружающих клеток [54]. Удаление сенесцентных клеток из стареющих тканей считается многообещающей терапией против старения. Однако при определенных обстоятельствах такие клетки кожи могут играть и положительную роль[55]. Следовательно, модификация SASP и сохранение полезных свойств старения клеток представляется более рациональным терапевтическим подходом, чем удаление стареющих клеток.

Сложные сигнальные пути контролируют продукцию SASP. Ядерный фактор, энхансер k-легкой цепи активированных В-клеток (NF-kB), является решающим фактором транскрипции для индукции SASP. Однако реакция на повреждение ДНК (DDR), митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK), CCAAT/энхансер-связывающий белок b (C/EBPb), механистическая мишень рапамицина (mTOR), фосфоинозитид-3-киназа (PI3K ), Janus kinase/сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (JAK/STAT), протеинкиназа LD1 и ряд других факторов также участвуют в регуляции продукции SASP стареющими клетками [56].

Различные препараты специфически блокируют сигналы, связанные с секрецией стареющих клеток. Например, глюкокортикостероиды могут снижать секрецию SASP и воспаление, индуцированное стареющими клетками и SASP, благодаря их способности снижать транскрипционную активность NF-kB [2]. Однако несколько неблагоприятных побочных эффектов лечения глюкокортикоидами (например, истончение кожи и нарушение заживления ран) ограничивают их применение в качестве кожных сенолитиков [57]. Другими одобренными регуляторами SASP являются противодиабетический препарат метформин (1,1-диметилбигуанид) и антибиотик и иммунодепрессант рапамицин, которые вмешиваются в пути NF-KB и mTOR и замедляют процесс старения [23]. Появляется все больше доказательств того, что флавоноиды могут предотвращать старение кожи, воздействуя на клеточные пути, имеющие решающее значение для регуляции клеточного старения и выработки SASP.

5. Флавоноиды как сеностатическая и сенолитическая стратегия

Флавоноиды представляют собой природные вещества с вариабельной фенольной структурой, содержащие 15 атомов углерода. Они состоят из двух бензольных колец, соединенных короткой трехуглеродной цепью. Один из углеродов в этой цепи связан с углеродом в одном из бензольных колец либо через кислородный мостик, либо непосредственно образуя третье среднее кольцо [58], рис. 1. На сегодняшний день идентифицировано более 8000 различных флавоноидов [59].

Флавоноиды делятся на разные подтипы: флавоны, флавонолы, изофлавоны, флаваноны, антоксантины, антоцианы и халконы. Они присутствуют во фруктах, овощах, злаках, цветах, чае и вине и хорошо известны своим благотворным влиянием на здоровье. Флавоноиды являются незаменимым компонентом различных фармацевтических, медицинских и косметических средств благодаря их антиоксидантным, противовоспалительным, антимутагенным и антиканцерогенным свойствам в сочетании с их способностью модулировать важные функции ферментов. Все эти особенности делают флавоноиды отличными кандидатами для антивозрастной терапии.

Усиленное связывание NF-kB с ядерной ДНК является одним из признаков старения и наблюдается в некоторых тканях. NF-kB является критическим фактором транскрипции, участвующим в продукции SASP и патогенезе многих возрастных заболеваний, включая воспалительные и метаболические заболевания [60]. Некоторые флавоноиды могут нарушать активацию NF-kB и родственных путей, включая сигнальный путь киназы 1, связанный с рецептором IL-1 (IRAK1)/IkBo и IkBL, который блокирует SASP in vitro [61]. Структурный анализ с использованием синтетических флавонов показал, что гидроксильные замены в C-2,3,4,5' и 7 необходимы для ингибирования продукции SASP [62]. Кроме того, флавоноиды оказывают защитное действие на моделях возрастных заболеваний у животных, предотвращая повышенную выработку ИЛ-1 и фактора некроза опухоли (ФНО)- [63].

В этом обзоре мы сосредоточились на избранных представителях флавонов, флавонолов, изофлавонов и флаванонов, чей противовоспалительный потенциал в контексте старения клеток кожи был продемонстрирован in vitro или in vivo (рис. 1). Однако следует отметить, что некоторые другие соединения из группы флавоноидов (например, куркумин) проходят испытания на предмет их сенолитических и гемостатических свойств в контексте кожных заболеваний [64].

5.1.Флавоны

Флавоны встречаются во многих фруктах, овощах и злаках в виде гликозидов. Как и в случае с другими флавоноидными гликозидами в пищевых продуктах, флавоны должны быть гидролизованы до агликонов для всасывания. Затем они метаболизируются в глюкуронидированные или сульфатированные формы, прежде чем попадают в системный кровоток. Основными флавонами в рационе являются апигенин и лютеолин; однако некоторые другие соединения (например, байкалин и вогонин) также заслуживают упоминания [65].

5.1.1. Апигенин

Апигенин, флавон, присутствующий в некоторых фруктах, овощах и травах, может индуцировать апоптоз и ингибировать пролиферацию и ангиогенез в нескольких линиях раковых клеток [66]. Противораковая активность апигенина обусловлена ​​его способностью взаимодействовать с путями PI3K/протеинкиназа B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK и Wnt/-катенин [67. Вмешательство в передачу сигналов mTOR является доминирующим механизмом, с помощью которого апигенин ингибирует развитие и прогрессирование рака кожи [68]. Более того, апигенин обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и может восстанавливать нормальную функцию кожи (например, репарацию ДНК и жизнеспособность кератиноцитов и дермальных фибробластов человека) после повреждения, вызванного воздействием УФА- и УФВ-излучения [69-71]. . Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих явлений, включают способность апигенина ингибировать экспрессию циклооксигеназы -2 (ЦОГ-2) и пути NF-kB, который контролирует воспаление, вызванное УФА- и УФВ-излучением [66]. . Взаимодействие между апигенином и путем NF-KB также, по-видимому, является ключевым механизмом снижения секреции нескольких факторов SASP (например, IL -6 и IL -8) в фибробластах человека, индуцированных старению под действием блеомицин [62]. Более того, местное введение апигенина мышам, подвергшимся воздействию УФ-В излучения, уменьшало кожное воспаление, индуцируя экспрессию тромбоспондина 1 (TSP-1) и подавляя уровни IL-6 и IL-12 и воспалительные инфильтраты [72]. .

Старение связано с повышенным уровнем интерферон-γ-индуцируемого белка 10 (IP10), который может вызывать аномальные иммунные реакции у пожилых людей [73]. Интересно, что апигенин ингибирует продукцию IP10, компонента SASP, секретируемого стареющими фибробластами. IP10 и другие хемокины (CXCL9 и CXCL11) стимулируют реакцию на клеточное повреждение. Апигенин защищает кожу от разрушения коллагенового матрикса, вызванного излучением UVA и UVB, которое вызывает потерю эластичности и сухость кожи, путем снижения активности MMP{{10 }}. Он также индуцирует синтез коллагена типа и III de novo в дермальных фибробластах in vitro и увеличивает толщину дермы и отложение коллагена в дерме in vivo у мышей [74,75]. Эти омолаживающие эффекты апигенина были подтверждены клиническими испытаниями; его местное применение улучшает маркеры старения кожи, такие как упругость, эластичность и мелкие морщины, и поддерживает гидратацию [70,76].

5.1.2.Байкалин

Байкалин представляет собой флавон, выделенный из корней Scutellaria Lateriflora Georgi (Huang Qin, Китай), который играет роль в защите кожи от фотоповреждений, вызванных УФ-В [7]. Эта функция связана с его противовоспалительными и антиоксидантными свойствами посредством модуляции NF-kB. , ЦОГ-1 и активность индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) [78]. Ингибируя УФ-индуцированную генерацию АФК в фибробластах, байкалин предотвращает активацию факторов транскрипции (например, белка-активатора 1, АР-1), ответственных за транскрипцию генов, кодирующих ММР, и последующую деградацию коллагена. Аналитические свойства байкалина не ограничиваются его влиянием на SASP. Этот флавон также может снижать процент положительных по галактозидазе клеток и экспрессию p16, p21 и p53 в культурах фибробластов, обработанных УФ-В [79]. Кроме того, обработка фибробластов кожи байкалином снижает количество двухцепочечных разрывов ДНК, вызванных УФ-В [79]. Антимутагенные свойства байкалина были также продемонстрированы в кератиноцитах, где этот флавон предотвращал образование окислительных аддуктов, индуцированных УФС [21]. Однако следует подчеркнуть, что байкалин не действует на клетки, не подвергавшиеся УФ-облучению.

5.1.3. Лютеолин

Флавон лютеолин представляет собой гликозид, содержащийся в цветах, травах, овощах и специях. После употребления он метаболизируется до активного агликона, обладающего антиоксидантными свойствами благодаря уникальной химической структуре лютеолина. Двойная связь C2-C3 отдает водород/электрон и стабилизирует радикалы и оксогруппу в положении C4, которая связывает ионы переходных металлов (например, железа и меди) для предотвращения окислительного повреждения. Снижая выработку АФК, лютеолин модулирует несколько клеточных путей, включая МАРК и NF-KB, а также несколько нижестоящих генов (например, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-а). , оказывая противовоспалительное действие [80]. Эти свойства имеют особое значение в контексте фотостарения кожи. Лютеолин снижает индуцированную УФ-излучением выработку АФК и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6 и ИЛ-20) из кератиноцитов и ММР1 из фибробластов [81,82]. Снижая выработку АФК, лютеолин предотвращает повышенную деградацию гиалуроновой кислоты, которая вместе с коллагеном является основным неволокнистым компонентом внеклеточного матрикса дермы и эпидермиса [83]. Более того, лютеолин сам по себе или в комбинации с апигенином может напрямую ингибировать индуцированную УФ-В продукцию ММР-1 в фибробластах путем ингибирования притока Calt, что предотвращает фосфорилирование Са2 плюс/кальмодулин-зависимых МАРК и связывание АР{{23} } фактора транскрипции на промотор гена MMP-1 [84,85].

5.1.4.Вогонин

Вогонин — это флавон, извлеченный из шлемника байкальского, с доказанной эффективностью в качестве регулятора SASP при раке [86]. Инактивируя сигнальные пути MAPK/AP-1 и NF-kB/IKBo, вогонин подавляет экспрессию ЦОГ-2 и iNOS в фибробластах кожи, а также ММП-1 и IL-6 в УФВ. -индуцированные кератиноциты [87,8]. Более того, лечение вогонином эффективно восстанавливает уровни проколлагена I типа и увеличивает экспрессию цитопротекторных антиоксидантов (например, гемоксигеназы -1 [HO-1] и НАД(Ф)Н-дегидрогеназы [хинон] 1 [NQ- O1]) в кератиноцитах путем активации фактора роста опухоли (TGF-)/пути Smad [88]. Вогонин также снижает уровень простагландина E2 (PGE2), TNF-a, молекулы межклеточной адгезии -1 (ICAM1) и IL-1 в дерме при местном применении [87,89,90]. ]. 5.2.Флавонолы

Флавонолы являются наиболее распространенными флавоноидами в пищевых продуктах, включая фрукты, овощи, красное вино и чай, и представлены кверцетином, кемпферолом и физетином. Как и другие флавоноиды, флавонолы накапливаются в тканях растений в гликозилированных формах, связанных с моно-, ди- и трисахаридами. Благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным, антиканцерогенным и сосудорасширяющим свойствам флавонолы имеют много преимуществ для здоровья человека, включая их влияние на старение [91]. 5.2.1.Кверцетин

Кверцетин присутствует в красном вине, фруктах и ​​овощах. Он может взаимодействовать с протеинкиназой C (PKC) δ и Янус-киназой 2 (JAK2), чтобы блокировать вызванную УФ экспрессию ЦОГ-2 и ММР-1 и деградацию коллагена в коже человека и кожных фибробластах [92]. Киназа .JAK2 является вышестоящим регулятором STAT3. Путь STAT3 участвует в стимуляции воспалительных реакций. В свою очередь, PKCS является регулятором сигнальных путей MAPK и Akt и модулирует экспрессию генов коллагена в клетках кожи [93]. Аналогичные результаты были получены в исследовании с поверхностно-функционализированными кверцетином наночастицами FegOa (MNPQ). Активность MNPQ-стимулируемой 5'-AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) в фибробластах кожи сопровождается уменьшением числа индуцированных стрессом стареющих клеток и подавлением связанная со старением секреция медиаторов воспаления IL-8 и интерферона- [94] В кератиноцитах кверцетин снижает УФ-индуцированную активацию NF-kB, что приводит к подавлению экспрессии IL-1, IL{ {24}}, IL-8 и TNF-a. Он не влиял на УФ-опосредованную активацию ERK, JNK или p38. Более того, индукция генов-мишеней AP-1 (например, MMP-1 и MMP-3) не подавляется кверцетином [95]. Помимо кровоостанавливающего действия, кверцетин также обладает сенолитическими свойствами. Комбинация лапатиниба и кверцетина эффективно устраняет стареющие фибробласты in vitro и уменьшает старение первичных эмбриональных фибробластов мыши (MEFs) in vivo у хронологически старых или облученных мышей, а также на моделях мышей-прогероидов [8].

5.2.2.Кемпферол

Флавонол кемпферол содержится во многих съедобных или традиционных лекарственных растениях и обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, ингибируя пути iNOS, COX -2 и NF-KB [96]. Введение кемпферола старым (24-недельным) крысам уменьшает накопление конечных продуктов гликозилирования (AGE) в различных органах и снижает экспрессию рецептора AGE (RAGE) и реактивных частиц, индуцированных AGE (RS).

Поскольку RS являются мощными активаторами NF-KB, как фибробласты, обработанные кемпферолом, так и животные имеют более низкую экспрессию MMP-9, молекул адгезии (например, ICAM-1) и нескольких провоспалительных генов. Соответственно, в индуцированных блеомицином стареющих фибробластах и ​​старых крысах кемпферол ингибирует индукцию субнабора мРНК SASP и активацию пути NF-KB [62].

5.2.3.Физетин

Физетин представляет собой флавонол с химической структурой, похожей на кверцетин. Он присутствует во многих фруктах и ​​овощах (например, в яблоках, хурме, винограде, луке и огурцах) в относительно низких концентрациях и в высоких концентрациях в клубнике. Физетин продемонстрировал мощные сенолитические и гемостатические свойства in vitro и in vivo. Введение физетина прогероидам и старым мышам дикого типа снижает маркеры старения (например, p16 и p21), изменяет состав SASP во многих тканях и восстанавливает тканевой гомеостаз путем ингибирования путей PI3K/AKT/mTOR и NF-KB и антиоксидантной активности. [9].

В контексте старения кожи физетин может ингибировать воспаление, индуцированное TNF- -, и индуцированное перекисью водорода окислительное повреждение кератиноцитов человека [9]. Он также может уменьшить повреждение, вызванное УФ-В, путем ингибирования образования АФК и сигнального пути MAPK/AP-1/MP, а также снижения деградации коллагена и воспалительной реакции в фибробластах кожи человека [99]. При местном нанесении на безволосых мышей физетин ингибирует iNOS, MMP-1, MMP-2 и ЦОГ-2 и увеличивает экспрессию филаггрина и аквапоринов в коже, защищая животных от фотовоспаления и высыхание кожи [10]. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки преимуществ лечения физетином в отношении нескольких аспектов старения [101].

5.3.Изофлавоны

Изофлавоны представляют собой неактивные гидрофильные гликозиды (например, даидзин и генистеин в сое) или метилированные липофильные производные (например, формононетин и биоханин А в красном клевере) в растениях семейства Leguminosae, которые гидролизуются -глюкозидазами в желудочно-кишечном тракте. . Эти биоактивные агликоны (например, даидзеин и генистеин, образующиеся из даидзина и генистина соответственно) всасываются эпителием кишечника и метаболизируются в клетках слизистой оболочки кишечника до бета-глюкуронидов и сульфатных эфиров. Эти метаболиты впоследствии выделяются в плазму и желчь [102].

Плейотропные эффекты изофлавонов зависят от их способности взаимодействовать с несколькими ядерными рецепторами, включая рецепторы эстрогена (ER) o и ; рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) o, $ и y; рецептор ретиноидной кислоты (RAR); и арильный углеводородный рецептор (AhR). Однако изофлавоны также действуют посредством независимых от ядерных рецепторов механизмов, включая ингибирование протеинтирозинкиназ (например, ERK1/2, имеющих решающее значение для регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки), снижение уровня АФК, индукцию антиоксидантных ферментов и ингибирование ЦОГ. {4}} и активность NF-kB и синтез тромбоксана A2(TXA2). Все эти функции способствуют противовоспалительным свойствам изофлавонов [60]. Дайдзейн и Генистейн

Дайдзеин сам по себе или в комбинации с генистеином ингибирует индуцированную УФ-излучением экспрессию MMP-1 и MMP-2 и деградацию коллагена в фибробластах кожи человека in vitro и у бесшерстных мышей in vivo [103]. УФ-излучение может разрушить коллагеновый матрикс кожи, ингибируя TGF-путь [94]. Дайдзеин увеличивает экспрессию TGF- и активирует его рецепторы (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 2/3 — Smad2/3) в фибробластах кожи. Важно отметить, что даидзеин не влияет на жизнеспособность клеток кожи [104]. Более того, благодаря взаимодействию с RAR в кератиноцитах человека даидзеин может ингибировать экспрессию MMP-9, металлопротеиназы, участвующей в развитии хронических язв у пациентов с диабетом [105,106].

Генистеин предотвращает экспрессию УФ-зависимой ЦОГ-2 в кератиноцитах человека in vitro и высвобождение провоспалительных медиаторов [107]. Кроме того, местное применение генистеина или его метаболита эквола защищает от вызванного УФ-В окислительного повреждения ДНК (образование пиримидинового димера ДНК) и продукции АФК в коже бесшерстных мышей [108]. Подобно дайдзеину, генистеин увеличивает толщину коллагеновых волокон кожи, индуцируя экспрессию TGF и повышая уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы (TIMP) [109]. Как генистеин, так и даидзеин обладают значительным противовоспалительным действием и способствуют восстановлению геномной и митохондриальной ДНК в фибробластах кожи человека, подвергшихся воздействию УФ-В излучения (REF). Они также работают синергетически, создавая фотозащитный эффект [110,11]. Более того, даидзеин и генистеин стимулируют выработку гиалуроновой кислоты в трансформированной культуре кератиноцитов человека и коже безволосых мышей [112].

Есть исследования, предполагающие, что введение изофлавонов может обратить вспять симптомы старения кожи у людей. Например, 12-недельное системное лечение 40 мг агликонов изофлавонов сои уменьшило мелкие морщины и улучшило эластичность кожи у японских женщин среднего возраста [113]. Однако 24-недельное местное введение генистеина не имело преимуществ перед эстрадиолом и было менее эффективным, чем этот гормон, в отношении улучшения толщины эпидермиса, количества дермальных сосочков, фибробластов и сосудов у женщин в постменопаузе [114].

5.4.Флаваноны

Флаваноны содержатся главным образом в цитрусовых; наиболее распространенным флаваноном является нарингенин, присутствующий в грейпфрутах, лимонах, мандаринах и апельсинах. Нарингенин обладает многими фармакологическими свойствами, в том числе антиатерогенными, противораковыми, антиоксидантными и противовоспалительными. В контексте старения кожи нарингенин может защищать кератиноциты человека от вызванного УФ-В канцерогенеза и старения in vitro, а также окислительного стресса и воспаления, вызванного УФ-В, in vivo [115,116]. Нарингенин для местного применения защищает безволосых мышей от повреждения кожи, вызванного УФ-В, путем ингибирования продукции компонентов SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 и IL-10) и гидропероксидов липидов, в то время как поддержание экспрессии генов антиоксидантов, в том числе глутатионпероксидазы 1, глутатионредуктазы и фактора транскрипции ядерного фактора эритроидного 2-родственного фактора 2 (Nrf2) [117]. Эти эффекты частично обусловлены способностью нарингенина снижать уровни NF-kB, MMP-1 и MMP-3 [118].

Механизмы гемостатического и сенолитического действия различных подтипов флавоноидов в контексте старения кожи представлены в таблице 1.

6. Резюме и выводы

Воздействие на стареющие клетки стало альтернативной терапией для лечения различных возрастных состояний и заболеваний. Это нацеливание может быть достигнуто на двух уровнях: специфическая элиминация стареющих клеток и ингибирование их секреторного фенотипа. Поскольку стареющие клетки играют важную роль в физиологии и патофизиологии кожи, их устранение может иметь непредсказуемые побочные эффекты. Следовательно, модуляция SASP может быть более безопасной стратегией противодействия старению клеток кожи. Исследования in vitro и in vivo показывают, что применение флавоноидов как местно, так и системно имеет много преимуществ в этом отношении. Однако из-за неоднородности протоколов исследований эти доклинические данные не могут быть непосредственно перенесены в клиническую практику. Поэтому нам до сих пор не хватает убедительных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность флавоноидов при лечении возрастных изменений и поражений кожи. Необходимы дополнительные исследования для оптимизации соответствующего лечения и оценки потенциальных побочных эффектов применения флавоноидов. Клинические испытания должны быть подкреплены надежными доклиническими результатами, полученными на соответствующих клеточных и животных моделях. Также необходимо разработать схему лечения и соответствующие клеточные маркеры для оценки эффективности терапии. Более того, протоколы исследований должны быть унифицированы, чтобы результаты, полученные с помощью различных исследовательских моделей, были сопоставимы и применимы в клинической практике.

Принимая во внимание потенциальное благотворное влияние флавоноидов на старение кожи, в общем лечении старения следует рекомендовать диету, богатую овощами, фруктами и злаками, которые являются естественным источником этих соединений. Важно отметить, что натуральные продукты представляют собой смесь различных флавоноидов, которые могут действовать комплексно и синергически и, следовательно, более эффективны, чем соединения, оцениваемые в экспериментальных условиях. Кроме того, поскольку флавоноиды в натуральных продуктах присутствуют в легких/умеренных концентрациях, их можно безопасно вводить без риска передозировки. Более того, доклинические испытания продемонстрировали широкий безопасный терапевтический диапазон флавоноидов. Таким образом, нутрицевтики и БАДы, содержащие как натуральные флавоноиды, так и полусинтетические и синтетические соединения с разнообразными заместителями и доказанной активностью, можно считать рациональным методом профилактики старения кожи.

Эта статья взята из Int. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms