Оценка роли и влияния лекарственного взаимодействия и повторного использования при нейродегенеративных расстройствах. Часть 8.

MCI называется нарушением когнитивных функций и сопряжен с высоким риском развития деменции Альцгеймера. Однако вмешательство, приводящее к задержке этого прогрессирования на 5 лет, может снизить вероятность развития деменции Альцгеймера на 57%.

Когнитивные способности относятся к способности людей получать, обрабатывать и использовать информацию. Память относится к способности людей сохранять и использовать информацию. Эти две способности неразделимы и влияют друг на друга.

Когнитивные нарушения могут негативно повлиять на память. Когнитивные нарушения включают невнимательность, замедленное мышление, снижение понимания речи и способностей к выражению. Эти расстройства могут привести к потере памяти, забывчивости, спутанности сознания, дезорганизации и другим явлениям.

Однако не следует слишком беспокоиться о негативном влиянии когнитивных нарушений на память. Вместо этого нам следует сосредоточиться на методах и техниках, улучшающих когнитивные способности и память.

Прежде всего, в повседневной жизни мы можем тренировать свои познавательные способности и память, читая книги, просматривая фильмы, играя в игры и т. д. Эти занятия могут стимулировать наше мышление и иметь хороший эффект для тренировки памяти. Во-вторых, мы можем улучшить когнитивные способности и память посредством здорового образа жизни. Регулярные физические упражнения, поддержание позитивного настроя и достаточный сон могут помочь улучшить когнитивные способности и память.

Наконец, мы можем обратиться за профессиональной помощью, например, пойти в больницу к врачу, посетить лекции, принять участие в тренингах и т. д., чтобы улучшить когнитивные способности и память. Эти методы могут помочь нам преодолеть когнитивные нарушения и улучшить память.

Подводя итог, можно сказать, что связь между когнитивными нарушениями и памятью неразрывна. Однако мы не можем отказаться от погони за памятью из-за когнитивных нарушений. Вместо этого нам следует использовать различные методы для улучшения наших когнитивных способностей и памяти, чтобы мы могли лучше справляться с различными проблемами в жизни и работе. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Исследование, проведенное Bartels et al. показали, что хроническое применение СИОЗС задерживает прогрессирование MCI в деменцию Альцгеймера у пациентов с депрессией в анамнезе (Bartels et al., 2018). Недавно Torrisi et al. изучали нейропротективное действие антидепрессантов 2-го поколения: СИОЗС, флуоксетина и вортиоксетина в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно в течение 24 дней.

В этом исследовании депрессивно-подобный фенотип был индуцирован у мышей C57BL/6 месячного возраста 2- путем интрацеребровентрикулярной инъекции олигомеров амилоида (1–42) (A 1-42). Флуоксетин (10 мг/кг) и вортиоксетин (5 мг/кг, 10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно перед 7-дневной инъекцией А.

Введение олигомера А приводит к значительному дефициту памяти, нехватке трансформирующего фактора роста- 1 (TGF- 1) и депрессивно-подобному фенотипу наряду со значительным снижением синаптических белков, таких как синаптофизин и PSD95, в гиппокампе мышей. мозг.

Хроническое введение флуоксетина и вортиоксетина поддерживало уровни TGF- 1, синаптофизина и PSD95 в гиппокампе головного мозга мышиной модели. Это исследование показало, что введение флуоксетина и вортиоксетина предотвращало когнитивные дефекты и депрессивно-подобный фенотип на модели мышей с AD (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Рассеянный склероз

РС — это аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое в основном характеризуется нервными нарушениями, такими как потеря нейроаксонов, демиелинизация и т. д., и представляет различные фенотипы, такие как первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС) (реже), рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который протекает во вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) с течением времени (чаще встречается) (Ransohoffet al., 2015; Lublin et al., 2014).

Точная этиология рассеянного склероза все еще не изучена, но на основе различных новых технологий, таких как оперативные инструменты в нейробиологии, нейровизуализации и нейроиммунологии, считается, что возникновение рассеянного склероза является многофакторным, что в конечном итоге вызывает гиперактивацию аксонов нейронов, вызывающую воспалительные иммунные реакции, ведущие к необратимой нейрональной инвалидности. .

Вероятные промоторы нейродегенерации включают окислительное повреждение, накопление железа, нарушение ремиелинизации и повреждение митохондрий, что в конечном итоге приводит к локализованному воспалению (т. е. активации микроглии или нарушению регуляции B-клеток) или усиленной нейродегенерации (Mahad et al., 2015; Kawachi and Lassmann, 2017).

Успех в лечении может быть достигнут за счет блокирования поступления В- и Т-лимфоцитов из периферической крови в ЦНС, что вызывает воспалительные иммунные реакции, которые впоследствии приводят к повреждению нейронов.

Различные противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы, нейропротекторы и химиотерапевтические препараты находятся в стадии изучения для повторного использования в лечении рецидивирующего и прогрессирующего типа рассеянного склероза.

6.5.3.1. Препараты, перепрофилированные для лечения RRMS. RRMS — это фенотип рассеянного склероза, при котором пациенты страдают от острых промежуточных рецидивов наряду с периодами стабильности между ними, которые постепенно переходят к ухудшенной стадии прогрессирующего рассеянного склероза, при которой рефлекс двигательной инвалидности усиливается независимо от рецидивов (Lublin et al., 2014).

Интерферон-бета (ИФН-) был одним из основных одобренных препаратов для лечения RRMS, которые в основном оказывали значительное иммуномодулирующее действие на воспалительные цитокины (усиление противовоспалительных цитокинов и подавление провоспалительных цитокинов), но не оказывали потенциального воздействия на снижение инвалидности (Weinstock Гуттман и др., 1995; Кисейер, 2011).

В нескольких странах, таких как Европа и Северная Америка, были проведены рандомизированные клинические исследования, чтобы доказать эффективность IFN- в лечении инвалидности, но они остались бессмысленными (Kappos et al., 2001; Wolinskyet al., 2007). Другие препараты, такие как глатирамера ацетат и митоксантрон, оказали лишь незначительное влияние на лечение рассеянного склероза, и исследование было прекращено из-за потенциальных недостатков (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

Потенциальная эффективность в лечении RRMS достигается за счет повторного использования таких препаратов, как ритуксимаб и окрелизумаб, которые представляют собой моноклональные антитела IgG1, которые в первую очередь нацелены на CD20 B-клетки, что приводит к истощению за счет апоптоза, цитотоксичности и цитолиза, опосредованного комплементом, и показали значительное снижение количества рецидивов по сравнению с плацебо.

На основании этих успешных результатов исследований ORATORIO при лечении прогрессирующего рассеянного склероза было доказано, что окрелизумаб значительно снижает инвалидность (24%) и был одобрен USFDA для лечения прогрессирующего рассеянного склероза (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

BG-12 (диметилфумарат), первоначально одобренный для лечения псориаза, был повторно использован в качестве нового показания для лечения RRMS из-за его нейро- и цитопротекторного действия.

Результаты подтвердили, что ежегодная частота рецидивов снижается на 58% в группе BG-12, а также уменьшается количество поражений на МРТ по сравнению с плацебо в течение 2 лет (Gold et al., 2012).

Финголимод фосфат (FTY720) является естественным референтом сфингозина и первым одобренным пероральным препаратом для лечения RRMS. Преимущественно он препятствует транспорту лимфоцитов, предотвращая отток лимфоцитов из лимфоидных органов, а также их инфильтрацию в ЦНС, ингибируя аутореактивные взаимодействия. Он оказывает иммуномодулирующую активность при связывании с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P1) (снижает активность рецепторов, ингибируя синтез медиаторов воспаления, таких как цитокины, IL-6, 1, TNF-, а также усиливает выработку микроглии). тем самым усиливая нейропротекторную активность (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Ученые провели различные испытания на взрослых мышах-самцах CD1 с введением коллагеназы VII-S (0,5 мл, 0.06 ЕД) в дозе 0,5. мкл до развития внутримозгового кровоизлияния с последующим введением финголимода (0,5 мг/кг) через 30 мин и один раз в день в течение 2 дней.

Результаты подтвердили нейропротекторное действие оффинголимода наряду со снижением воспаления (Watts et al., 2018). Недавние доклинические данные выявили потенциальную активность (FTY720) в уменьшении атопии мозга и объема потерь, но показали меньшую эффективность в замедлении прогрессирования инвалидности, что было пришли к выводу по результатам исследования III фазы INFORMS (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. Препараты, перепрофилированные для лечения прогрессирующего рассеянного склероза. Другая категория препаратов, которые исследуются для лечения прогрессирующего рассеянного склероза, включает модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (SIP), такие как сипонимод и финголимод.

Сипонимод представляет собой селективный модулятор рецепторов SIP-1,5, который может пересекать ГЭБ и оказывать прямое нейропротекторное действие на ЦНС и глиальные клетки за счет уменьшения рециркуляции и инфильтрации потенциально аутоактивных лимфоцитов.

У пациентов, получавших этот препарат, наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов (80%), а также статистические улучшения в отношении объема поражения Т2 и поражений на МРТ головного мозга, но они страдали от некоторых побочных эффектов, таких как лимфопения, макулярный отек, повышение активности печеночных трансаминаз, реактивация ветряной оспы, брадикардия и гипертензия, аналогичная финголимоду (Gentile et al., 2016).

Биотин представляет собой водорастворимый витамин группы B, необходимый в качестве кофактора ферментов декарбоксилазы, и его активность оценивалась при прогрессирующем рассеянном склерозе (Shirani et al., 2016). Предварительные результаты III фазы исследования высоких доз биотина (MD1003) при прогрессирующем рассеянном склерозе (NCT02220933) показали улучшение показателей двигательной инвалидности (13% в группе, подвергавшейся воздействию, по сравнению с 0% в группе, принимавшей плацебо) по сравнению с дозой 100–300 мг. /день).

Также было изучено, что высокие дозы биотина также оказывают положительное влияние на ремиелинизацию и выработку энергии мозгом, а также помогают уменьшить виртуальную гипоксию при рассеянном склерозе (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ибудиласт, первоначально одобренный для лечения ишемического инсульта и астмы, исследуется на предмет безопасности и эффективности при вторичном и первичном прогрессирующем рассеянном склерозе.

Доклинические отчеты выявили ее нейропротекторную активность, а также замедлили темпы прогрессирования, но оказали незначительное влияние на уменьшение количества поражений на МРТ (Mizuno et al., 2004). Альфа-липоевая кислота (АЛК) представляет собой природный антиоксидант, синтезируемый в печени, который в основном снижает уровни противовоспалительные маркеры, такие как IFNgamma, TGF-бета, ICAM-1 и IL-4, у пациентов, получающих АЛК, по сравнению с плацебо.

Первичным результатом было значительное снижение процентного изменения объема мозга ({{0}}},21%) по сравнению с плацебо (0,65%), а атрофия мозга уменьшилась на 68% (Spain et al., 2017). Симвастатин, антигиперлипидемический препарат, исследовали на предмет его активности при RRMS и прогрессирующем рассеянном склерозе, выявив его клеточно-защитную и противовоспалительную роль, но он не оказал большого влияния на уменьшение поражений или прогрессирование заболевания при использовании в качестве отдельного препарата или в комбинации с INF- (Bhardwaj и др., 2012; Балдассари и Фокс, 2018).

Несколько других препаратов в настоящее время проходят клинические испытания на предмет их иммуномодулирующей, нейропротекторной и восстанавливающей миелин эффективности при рассеянном склерозе, и некоторые примеры включают MIS416 (NCT02228213), рилузол, амилорид и флуоксетин (NCT01910259), NeuroVax, пептидную вакцину Т-клеточного рецептора (NCT02057159), Сунфенон эпигаллокатехин-3-галлат, анантиоксидант (NCT00799890) и маситиниб (NCT01433497).

Помимо этих препаратов, ведется постоянный поиск стратегий, модифицирующих заболевание, которые способствуют восстановлению миелина, что главным образом помогает смягчить первопричину этого заболевания. Противогрибковые препараты имидазола и клемастина фумарат представляют собой две группы соединений, которые тщательно проверяются на предмет стимулирования ремиелинизации (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

Повышенная объективность и чувствительность показателей инвалидности при рассеянном склерозе еще больше улучшит способность клинических испытаний давать более чувствительные оценки эффективности лекарств.

6.5.4. Болезнь Хантингтона
HD — это болезнь, возникающая у взрослых, которая в основном характеризуется психическими расстройствами, двигательными нарушениями и деменцией (Martin and Gusella, 1986). Нейропатологические изменения в основном связаны с мутациями, кодирующими ген хантингтина (HTT) на хромосоме 4 у человека (MacDonald et al., 1993).

Ген HTT в основном кодирует различные функциональные способности, такие как трансляционные, посттрансляционные модификации, мембранно-ассоциированная передача сигналов, предотвращение апоптоза, везикулярный, митохондриальный транспорт и взаимодействия с белками (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al. , 2014).

Интенсивные исследования нейрохимии этого гена показали, что ген HTT представляет собой сложный белок, разделенный на субдомены с различными способностями связывания.

N-конец гена содержит тринуклеотидные последовательности CAG, кодирующие растяжение полиглутамина, обычно в количестве от 4 до 35, за которыми следуют три группы повторов HEAT, которые необходимы для связывания белка, а также содержат сайты для посттрансляционных модификаций (DiFiglia et al., 1995). .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40), что приводит к протеолизу, вызывающему накопление фрагментов полиглутамина в различных цитоплазматических частях полосатого тела и других тканях мозга, что в конечном итоге приводит к БГ (DiFiglia et al., 1997). Было проведено несколько исследований на животных in vivo для изучения активности гена HTT.

Модельное исследование на мышах, содержащих только 7 CAGrepeats в гене HTT, выявило когнитивные дефекты и двигательные нарушения, тогда как у мышей со сверхэкспрессируемым геном HTT, лишенным полиглутаминовой растяжки, наблюдались усиленные катаболические мутации, снижающие аутофагию (Claboughand Zeitlin, 2006). Более того, было обнаружено, что HTT является субстратом для различных протеаз, таких как каспазы, и кальций-активируемых протеаз, таких как кальпаины.

Каспазы представляют собой цистеин-аспартат-протеазы, которые в основном расщепляют ген HTT, стимулируя путь апоптоза, приводящий к повреждению нервной системы (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002), тогда как кальпаины активируются из-за повышения внутриклеточных уровней Caþ2 (в основном из-за повышенного высвобождения глутамата). или деполяризацией мембраны), что в дальнейшем приводит к протеолитическому расщеплению гена HTT, приводящему к цитотоксичности (Goll et al., 2003; Gafni and Ellerby, 2002). В настоящее время для лечения этого заболевания используется несколько подходов, но большинство из них предназначены для симптоматического лечения. облегчение и менее приблизительны к полному излечению.

Обширные клинические исследования направлены на различные ядерные, транскрипционные и трансляционные белковые факторы для достижения терапии, модифицирующей заболевание, и некоторые стратегии обсуждаются ниже:

6.5.4.1. Стратегии, способствующие деградации мутантного HTT. Два подхода, предпочтительные при лечении HD, заключаются в стимулировании деградации мутантного гена HTT либо путем макроаутофагии, либо путем регуляции протеостаза (Bano et al., 2011).

Аутофагия представляет собой катаболический процесс, который считается основным деструктивным путем в патогенезе рака, а также различных ND, который в основном включает в себя образование аутофагосомы и перенос нежелательного и токсичного содержимого в лизосому для деградации, что главным образом способствует выживанию клеток при стрессе, высвобождению энергии и клеточному гомеостазу. Левин и Кремер, 2008 г.; Нода и др., 2009 г.;

Стимулирование этого процесса способствует разрушению различных агрегированных токсичных белков (агрегатов полиглутамина), что приводит к ускорению выздоровления.

Ключевым регулятором аутофагии является «мишень рапамицина» (TOR), которая при ингибировании рапамицином активирует механизм отрицательной обратной связи лизосомальной аутофагической деградации агрегированных белков (Kroemer et al.,2010). Использование блокаторов Caþ2-каналов L-типа, таких как фелодипин, выявило непрямую активацию аутофагии, главным образом, за счет инактивации кальпаинов и повышения уровней белков Beclin-1- и Atg, которые способствуют аутофагии при введении мышам через мини-насосы подкожно (Williams et al., 2008 г.; Руссо и др., 2011 г.; Юсефи и др., 2006 г.);

Несмотря на то, что эта стратегия (аутофагия) кажется доступной, она не очень эффективна из-за отсутствия у нее способности узнавать белки (p62 или полиубиквитин) и меньшей способности к секвестрации (Martinez-Vicenteet al., 2010).

Соединения, известные как звук соединения аутофагосомы (ATTEC), связываются как с мутантным HTT, так и с аутофагосомой, стимулируя путь аутофагии вполне дружелюбно (Li et al., 2019). Было проведено несколько исследований влияния протеостаза на нейрогенеративные заболевания, и одно такое исследование показало, что снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) снижает протеотоксичность и увеличивает продолжительность жизни нематод и мышей (Cohen et al., 2006, 2009).

Недавние открытия у C. elegans выявили наличие белка MOAG-4/SERF1-2, который при потере своей функции снижает агрегацию мутантного белка -синуклеина или -амилоида и хантингтина (van Ham et al., 2010). Учитывая все эти факты, аутофагия и протеостаз играют важную роль в лечении БГ.

6.5.4.2. Генетические подходы. Генетические подходы считаются эффективными методами лечения, модифицирующими заболевание, которые избирательно действуют на мутантный HTT (аллель-специфическая терапия) или могут действовать как на мутантный HTT, так и на дикий HTT (неаллель-специфическая терапия).

Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) представляют собой короткие одноцепочечные фрагменты ДНК, содержащие 8–50 нуклеотидов, которые в основном связываются с мРНК и останавливают прогрессию трансляции мутантного гена, способствуя деградации рибонуклеазы H (Rossor et al., 2018).

RG6042 (также известный как HTTRX) представляет собой неаллель-специфичный ASO, который в основном облегчает деградацию РНК при спаривании с мРНК за счет повышения уровня РНКазы H1, что дополнительно блокирует трансляционные модификации мутантного и дикого типа гена HTT на величину до 63%. при интратекальном введении с последующим периодом отсутствия дозирования в течение 4 месяцев (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

Основным недостатком этого ASO является его неспецифичность, которая становится важной проблемой при устранении полного генирования HTT на эмбриональной и постнатальной стадиях. rs362307 и rs362331 представляют собой двухаллель-специфичные ASO, которые проходят клинические испытания и в основном нацелены на однонуклеотидный полиморфизм (SNP), связанный с мутантным геном HTT (Datson et al., 2017). Длительное применение АСО (неспецифического) выявило такие побочные эффекты, как тромбоцитемия, нарушения функции печени и почек, артралгии и т. д. (Liu and Zeitlin, 2017).

РНК-интерференция (РНКи) — это защитный механизм, при котором РНК прекращает свою экспрессию, чтобы защитить клетки от патогенов, производя двухцепочечную РНК (дц РНК), которая теперь делит РНК на 21 фрагмент, которые загружаются в комплекс молчания, где фрагменты либо подвергаются деградации. или может выступать в качестве матрицы для ДНК (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

Эта РНКи может быть селективной или неселективной и не пересекать ГЭБ, поэтому ее нельзя вводить интратекально. В исследовании также находятся несколько некодирующих РНК-конструкций, таких как малая интерферирующая РНК (миРНК), микроРНК (миРНК) и короткая шпильчная РНК, которые доказали свою эффективность в снижении экспрессии мутаций в HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5 и VY-HTT01 представляют собой микроРНК, активность которых в настоящее время исследуется, но первые результаты обладают высокой эффективностью при лечении ГБ при внутрипаренхимальном введении (Barker et al., 2020).

Моногенные расстройства можно в большей степени лечить с помощью стратегий геномредактирования (изменения последовательности генов путем вставки, удаления или разрезания последовательности ДНК), таких как белки «цинковые пальцы» или активаторы транскрипции. Белки цинковых пальцев (ZFP) представляют собой специфические аминокислотные последовательности, которые в основном связываются с нуклеазами или факторами транскрипции и модифицируют процесс транскрипции путем расщепления ДНК.

Внедренный ZFP в расширение CAG успешно снизил прогрессирование mHTT (90%) и wHTT (15%) в стволовых нейронных волокнах, а также в фибробластах, сохраняя его селективный характер (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019). ).

С другой стороны, эффекторы, подобные активаторам транскрипции, представляют собой более специфично связывающиеся белки, которые при связывании с последовательностями mHTT вызывают подавление генов, снижая дальнейший мутагенез (Fink et al., 2016). В большинстве случаев генетические подходы рассматриваются как эффективный способ лечения БГ, чем другие стратегии. Некоторые перепрофилированные препараты для лечения БГ, включая цефтриаксон (ЦФМ), апоморфин и т. д., еще не исследованы.

Доклинические исследования на трансгенных мышах-самцах R6/2 показали, что CFM главным образом регулирует экспрессию GLT-1, что еще больше увеличивает поглощение глутамата, уменьшая его отложение (Sari et al.,2010; Yimer et al., 2019). Подкожное введение апоморфина (1 мг) оказывало значительный эффект восстановления двигательной дисфункции в течение 10–20 минут, и этот эффект обусловлен главным образом его седативным и снотворным эффектом, который можно обратить вспять с помощью галоперидола (2 мг) (Auffret et al., 2019). .

Препараты, хелатирующие медь(II), исследуются на предмет повторного использования, такие как аметформин, циклодипептиды и т. д., из-за их нейропротекторного действия на различные виды болезни Ньюкасла (Lanza et al., 2018). Непрерывные исследования в области генетической морфологии все еще продолжаются, и их успех в ближайшем будущем окажет положительное влияние на лечение этой редкой аутосомной БН.

6.5.5. Болезнь Баттена

Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ), также известные как болезнь Баттендиза, представляют собой наследственное аутосомное нейропедиатрическое заболевание, характеризующееся главным образом судорогами, деменцией, зрительными и нервными нарушениями, а также психомоторными нарушениями, приводящими в конечном итоге к преждевременной смерти.

Точная патофизиология этого заболевания до сих пор неясна, но благодаря появлению передовых экспериментальных технологий установлено, что причиной этого заболевания являются мутации, возникающие в одном из 13 генов (PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF и KCDT7), а другой отличительной чертой этого заболевания является накопление автофлуоресцентных (липофусцина или цероида) веществ в лизосомах, которые в основном отличают это заболевание от других подобных ND (Zeman и Dyken, 1969). ).

Диагноз этого заболевания можно поставить на основе дебюта заболевания, визуальной оценки, МРТ головного мозга и ЭЭГ или путем изучения ультраструктурной патологии отложений с помощью генетических и биологических тестов (Кохан и др., 2009; Aldrich и Kielian, 2011).

Самый надежный подход, выбранный в странах с передовыми генетическими технологиями, - это исследование активности ферментов и генетическое тестирование, тогда как в странах, где нет таких возможностей, биопсия кожи или исследование крови могут быть альтернативным подходом для обнаружения лизосомальных запасных веществ.

В случае ферментных анализов образцы пациентов, такие как фибробласты, лейкоциты, ворсинки хориона, амниоциты и высушенные пятна крови, собираются и смешиваются со специфическими субстратами (синтетические субстраты, связанные с гемоглобином, и субстраты, связанные с Ala-Ala-Phe для CTSD и TPP1), в которых Интересующий фермент расщепляет субстрат для образования флуорофора, и отсутствие флуорофора подтверждает наличие подтипа болезни баттена соответственно (Vines and Warburton, 1999; Sohar et al., 2000).

Многообещающие терапевтические подходы включают генную терапию, терапию стволовыми клетками, ферментозаместительную терапию и использование нескольких низкомолекулярных препаратов, перепрофилированных для этой цели.

6.5.5.1. Генная терапия. NDs лучше всего лечить с помощью генной терапии, поскольку изменения могут происходить на ядерно-генетическом уровне, что в основном препятствует дальнейшему прогрессированию, а генная терапия, опосредованная AAV, является наиболее многообещающим подходом. В этом процессе происходит повторное введение лизосомальных ферментов через вирусные белки (AAV) в ЦНС, которые помогают активировать активность ферментов, уменьшая накопление белков. В тематическом исследовании, проведенном в 2018 году, сообщалось, что у пациентов с мукополисахаридозом типа IA (лизосомальным расстройством хранения, связанным с мутациями лизосомального фермента SGSH) при внутривенном введении однократной дозы самокомплементарного AAV9 (scAAV9), содержащего человеческий SGSH (hSGSH), пересекающего ГЭБ, увеличивалось активность фермента и снижали накопление сульфата гепарина в моче и спинномозговой жидкости, тем самым улучшая когнитивные способности (Sawamoto et al., 2018). Успешная генная терапия ЦНС, опосредованная AAV, опосредована несколькими факторами, включая путь введения, дозу, тропизм и иммунные ответы на вирусный капсид или трансген. Поскольку AAV естественным образом поражает людей, наша иммунная система с готовностью вырабатывает антитела, которые могут оказывать негативное влияние на процесс генной терапии, что требует постоянного наблюдения за пациентом. В настоящее время изучаются несколько доклинических и клинических испытаний для выявления активности доставки ферментов, опосредованных AAV, для борьбы с ними. различные подтипы болезни Баттена. Для этой цели используются различные серотипы AAV (AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV9) либо в виде одного вектора, либо в комбинации с другими векторами (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Терапия стволовыми клетками. Клеточная терапия находится на ранней стадии развития и направлена ​​главным образом на восстановление активности инфицированных частей клеток путем регенерации. Повторное использование этого подхода для эффективного лечения является сложным, но его можно исправить, чтобы в некоторой степени обеспечить восстановление.

В исследовании сообщалось, что линия клональных нейральных стволовых клеток (НСК), связанная с лентивирусом, экспрессирует цитокин, известный как цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), оказывает положительное влияние на восстановление зрения при интравитреальном введении (Jankowiak et al., 2015). Стволовые клетки ЦНС человека (HuCNS-SC), секретирующие эндогенные TPP1 и PTT1, были трансплантированы пациентам с подтипами болезни Баттена (CLN1 и CLN2) в фазе I исследования, хорошо переносились без побочных эффектов в течение длительного времени и помогали восстановить состояние. (Селден и др., 2013).

6.5.5.3. Маломолекулярная терапия/фармакологические подходы.

Маломолекулярная терапия представляет собой комбинацию биологических и фармацевтических агентов, которая в основном помогает контролировать активность лизосомы. Накопление белков в лизосоме может быть связано с неправильным переносом ферментов эндоплазматической сетью или комплексом Гольджи до тестирования фазы 1 (NCT01586455). В настоящее время проводится проверка того, помогает ли трансплантация стволовых клеток, полученных из плаценты человека, пациентам с рядом заболеваний, включая NCL, попадающие в лизосомы для деградации (Arvan et al., 2002).

Фармакологические шапероны являются одной из таких молекул, которая связывается с целевыми белками и контролирует их доставку в лизосому на предмет деградации (Fan, 2008). Соединения сквозного считывания — это объекты, которые в основном предотвращают появление преждевременных терминирующих кодонов, которые приводят к нонсенс-мутациям.

Аталурен (также известный как PTC124) представляет собой небольшую молекулу, которую вводят перорально для предотвращения преждевременной терминации за счет взаимодействия с рибосомой и содействия вставке почти родственных тРНК в нонсенс-сайт (Royet al., 2016), тогда как гентамицин, аминогликозидный антибиотик, связывает к участку аминоацил-тРНК субъединицы 30S, повышенные уровни транскриптов PPT1 и TPP1 и активность фермента у пациентов с типами CLN1 и CLN2 (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com