Оценка роли и влияния лекарственного взаимодействия и повторного использования при нейродегенеративных расстройствах. Часть 7.

6.5.2. Болезнь Альцгеймера

БА представляет собой разрушительное заболевание нервной системы, ведущее к необратимым, прогрессирующим нарушениям когнитивных функций, потере памяти и независимости, а также необычному поведению (Варгас и др., 2018).

Наш мозг — удивительный и сложный орган, способный обрабатывать огромные объемы информации и создавать удивительные воспоминания. Однако иногда мы можем забывать важные вещи или наша память начинает ухудшаться, что может повлиять на нашу жизнь и работу. Поэтому как улучшить память – это проблема, над которой нам нужно подумать и решить.

Нейроразвитие (ND) – это подход, который способствует развитию человеческого мозга. С возрастом наш мозг постепенно замедляется, но это не значит, что он не может восстановиться. Нейроразвитие может помочь нам улучшить память и концентрацию внимания, тренируя и тренируя наш мозг.

Во-первых, подход, направленный на развитие нервной системы, может повысить гибкость и адаптируемость мозга. Благодаря разнообразным стимулирующим тренировкам наш мозг может стать более гибким, более эффективным и быстрее обрабатывать и запоминать информацию. Например, чтение, прослушивание музыки, игра на музыкальных инструментах и ​​изучение новых языков могут стимулировать изменения в морфологии и структуре мозга, тем самым улучшая память.

Во-вторых, развитие нервной системы может улучшить концентрацию. Концентрация — одна из важных способностей человеческого мозга обрабатывать и запоминать информацию. Недостаток внимания может ухудшить память, но с помощью подходов, связанных с развитием нервной системы, мы можем улучшить нашу способность концентрироваться. Например, медитация, тай-чи, йога и другие методы могут эффективно повысить эффективность концентрации.

Кроме того, развитие нервной системы может повысить когнитивные пороги. Когнитивный порог — это процесс, посредством которого мы переносим информацию из кратковременной памяти в долговременную. С помощью подходов, связанных с развитием нервной системы, мы можем улучшить возможности памяти, тренируя наш мозг более эффективно преобразовывать информацию в долговременную память.

В целом, неврологическое развитие тесно связано с памятью. С помощью подхода, направленного на развитие нервной системы, мы можем улучшить нашу память, повысив гибкость мозга, улучшив концентрацию и повысив когнитивные пороги. В реальной жизни мы можем использовать различные методы тренировки и тренировки нейронного развития, чтобы добиться эффекта улучшения памяти. Давайте возьмемся за улучшение памяти с позитивным настроем! Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Знать кратковременную память», как ее улучшить.

Молекулярными признаками АД являются внеклеточное отложение бляшек бета-амилоида (А) и внутриклеточное появление нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного тау (Parihar and Hemnani, 2004; Kumar and Singh, 2015).

Распространенность БА во всем мире составляет 4–8%, и, по оценкам, к 2050 году число людей, страдающих БА, достигнет 100 миллионов (Ассоциация, 2012). Это показывает неэффективность доступных вариантов лечения, большие неудовлетворенные клинические потребности и, следовательно, потребность в агентах, модифицирующих заболевание, для лечения БА.

Неудача попыток разработать лекарства, превосходящие существующие, а также неудачные клинические испытания для лечения АД побудили к использованию стратегии повторного назначения лекарств при АД. Эти перепрофилированные препараты-кандидаты с высоким приоритетом, основанные на более высоком уровне подтверждающих доказательств, могут быть разделены на антигипертензивные средства, антибиотики, противодиабетические средства, и антидепрессанты (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Антигипертензивные средства. В различных исследованиях сообщается о взаимосвязи между гипертонией и повышенным риском развития БА, что показывает возможность таргетной терапии против гипертонии и тем самым снижения риска АД (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Несмотря на то, что существует связь между гипертонией и БА одновременно, также сообщается, что этот риск, связанный с гипертензией, не является значимым на более поздних стадиях жизни (Qiu et al., 2005).

Было высказано предположение, что антигипертензивные препараты обладают своего рода независимыми механизмами нейропротекции против БА наряду с их прямым действием на артериальное давление. Эти антигипертензивные средства, как правило, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторы кальциевых каналов (БКК), в основном отвечают за нейропротекторные эффекты (Corbett et al., 2012).

БРА демонстрируют нейропротекцию, воздействуя непосредственно на мозг или оказывая периферическое действие. Центральные эффекты БРА на мозг включают блокирование рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1R) внутри мозга или блокирование AT1R вне мозга.

Различные БРА, такие как лозартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан, валсартан и кандесартан, были проверены для изучения их нейропротекторного действия при БА, и в зависимости от дозы они показали ослабление центрального действия ангиотензина II (Culman et al., 2002 г.; Ройя и Хамель, 2020 г.). Ван и др. провели скрининг 55 клинически одобренных антигипертензивных препаратов на предмет их нейропротекторной активности при БА с помощью первичной нейрональной культуры, полученной от мышей Tg2576 АД.

Анализ in vitro показал, что валсартан является единственным потенциальным кандидатом для ослабления олигомеризации пептидов А в высокомолекулярные олигомерные пептиды, которые ответственны за ухудшение когнитивных функций. Было обнаружено, что ослабление олигомеризации пептидов А происходит при дозе, в 2- раз меньшей по сравнению с дозой, используемой для терапии гипертонии (Wang et al., 2007).

В дальнейшем исследование было расширено до модели Tg2576 AD на мышах, где они вводили валсартан в дозе 10 мг/кг/день 6-месячным детям или 40 мг/кг/день детям в возрасте 11 5- месяцев. -старые мыши.

Результаты исследования показали, что потенциальная польза достигается при дозе 40 мг/кг/день (Wang et al., 2007). Самый замечательный результат наблюдался в исследовании, проведенном Danielyan et al., где они наблюдали защиту валсартанина APP/ Трансгенная мышиная модель PS1 БА после интраназального введения.

В этом исследовании они вводили валсартан интраназально в дозе 10 мг/кг/день мышам APP/PS1 в течение 2 месяцев, что привело к 3,7-кратному уменьшению количества А-бляшек по сравнению с мышами, получавшими носитель.

У мышей, получавших валсартан, также наблюдалось снижение уровней различных воспалительных цитокинов в сыворотке крови и повышение уровня IL-10 в сыворотке крови, который отвечает за подавление воспаления.

Кроме того, лозартан также увеличивал экспрессию тирозингидроксилазы в полосатом теле, а также в голубом пятне (Danielyan et al., 2010). Многообещающие доклинические результаты применения БРА в качестве нейропротекторных средств при БА привели к клиническому исследованию некоторых из этих БРА. Подборка завершенных, а также продолжающихся клинических исследований представлена ​​в Таблице 2.

С учетом различных доклинических моделей in vivo и in vitro были показаны многообещающие терапевтические возможности лозартана и валсартана как потенциальных кандидатов для нейропротекции при БА. Тем не менее, клинические результаты различных БРА противоречивы по сравнению с результатами их доклинических исследований in vitro.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) представляют собой еще один класс антигипертензивных средств, которые в основном используются для контроля артериального давления и стенокардии (Eisenberg et al., 2004). Обнаружено, что эти препараты легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, тем самым вызывая расширение сосудов головного мозга и увеличивая приток крови к мозгу (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Анеконда и др. изучили эффект четырех блокаторов кальциевых каналов L-типа, включая дилтиазем, исрадипин, верапамил и нимодипин, для изучения его терапевтического действия при БА.

Это исследование было проведено на клеточных линиях нейробластомы человека/MC65. Все четыре соединения проявляют защитное действие на эти клеточные линии против нейротоксичности, индуцированной С-концевым фрагментом предшественника амилоидного белка (APP-CTF).

Было обнаружено, что исрадипин является более эффективным по сравнению с другими тремя соединениями, которые проявляют защитное действие против нейротоксичности APP-CTF в наномолярной концентрации (Anekonda et al., 2011). В другом исследовании Пэрис и др. изучили влияние антигипертензивных средств, таких как дигидропиридины и недигидропиридины БКК, на продукцию А.

Это исследование было проведено на клетках яичника китайского хомячка, трансфицированных человеческим APP751. Результаты исследования in vitro показали, что из всех протестированных дигидропиридинов (ДГП) амлодипин, нитрендипин и нилвадипин подавляли выработку А, в то время как другие не снижали и не повышали уровень А.

In vivo исследования нитрендипина и нилвадипина на модели БА у трансгенных мышей (TgPS1/APPsw) показали резкое снижение уровня А в мозге наряду с улучшением клиренса А через гематоэнцефалический барьер.

Среди других DHP нилвадипин оказался наиболее эффективным препаратом, который показал снижение нагрузки A в мозге Tg APPsw (Tg2576) и Tg PS1/APPsw, одновременно улучшая способности к обучению и пространственную память (Paris et al., 2011).

Многообещающие результаты применения некоторых БКК in vitro и in vivo способствовали вовлечению этих БКК в лечение пациентов с АД. В Таблице 3 представлена ​​сводка клинических исследований БКК, проведенных на пациентах с АД.

Различные исследования БКК против БА показали сильный потенциал этих кандидатов в снижении заболеваемости БА или деменцией. Существует только одно клиническое исследование БКК, т.е. нилвадипина, которое показало эффективность против БА.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность нитрендипина, нилвадипина и нимодипина в дозах, назначенных в клинике. Эти данные показывают многообещающий потенциал БКК для лечения, а также профилактики БА.

6.5.2.2. Противодиабетические препараты. Одним из факторов риска развития АД является сахарный диабет 2 типа. Взаимосвязь между сахарным диабетом 2 типа довольно сложна, и важнейшими компонентами являются резистентность к инсулину, а также воспалительные сигнальные пути (Mittal and Katare, 2016).

Доступная литература показала, что в различных случаях АД, связанных с сахарным диабетом 2 типа, наблюдалось гиперфосфорилирование белков офтау, повышенная концентрация кортикального ИЛ-6 и аномальная регуляция клиренса уровней А по сравнению с лицами, не страдающими диабетом (Kulstad et al., 2006; Фрейде и др., 2005).

Это растущее количество данных, показывающих множественные связи между сахарным диабетом 2 типа и АД, поощряет использование противодиабетических препаратов для лечения АД. Различные исследования сообщают о возможных связях между передачей сигналов инсулина и развитием АД. Эта связь кажется настолько важной, что АД часто называют нейроэндокринным расстройством или сахарным диабетом 3 типа.

Исследования выявили нарушение экспрессии и передачи сигналов инсулина, а также инсулиноподобного фактора роста типа I и II в мозге пациентов с AD (Steen et al., 2005). Инсулин и инсулиноподобные факторы роста обладают нейропротекцией и отвечают за регуляцию фосфорилирования тау-белков, которые являются основными компонентами нейрофибриллярных клубков, возникающих при БА (Carro and Torres-Aleman, 2004).

Внутрижелудочковое введение инсулина длительного действия (детемир) на крысиной модели БА со стрептозотоцином (СТЗ) продемонстрировало нейропротекторный эффект при БА, улучшая когнитивное поведение и способность к обучению (Shingo et al., 2013).

Несколько доклинических исследований интраназального введения инсулина на животных моделях AD показали многообещающие результаты (Chapman et al., 2018). Успех доклинических исследований привел к проведению клинических испытаний инсулина для лечения АД.

В настоящее время проводится 57 клинических исследований нейропротекторного действия различных аналогов инсулина у пациентов с АД, из которых 30 исследований завершены, а остальные продолжаются (Министерство здравоохранения). чувствительность к инсулину.

Однако использование метформина при БА остается спорным из-за доклинических исследований, которые выявили ослабление тау-белков метформином (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), в то время как в некоторых клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение риска АД после лечения метформином (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Другим классом синтетических противодиабетических препаратов, изучаемых для повторного использования при БА, являются тиазолидиндионы. Обоснование использования этих препаратов при БА обусловлено признаками повышенной экспрессии гамма-рецептора, активируемого пероксисомопролифератором (PPAR), у пациентов с АД (Kitamuraet al., 1999).

Доклинические исследования этих агентов показали ослабление некоторых патологических механизмов БА, главным образом снижая экспрессию воспалительных генов и нагрузку амилоидных бляшек (Jiang et al., 2008).

Эти препараты не только действуют на рецептор PPAR, но также имеют несколько других механизмов действия, тем самым улучшая нейродегенерацию (Perez and Quintanilla, 2015). Результаты клинических исследований росиглитазона и пиоглитазона показали многообещающий результат только для пиоглитазона у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести (Cheng et al.,2016).

Пептиды GLP-1, такие как эксенатид и лираглутид, представляют собой новый класс противодиабетических препаратов, улучшающих высвобождение инсулина. В различных исследованиях сообщалось о потенциале этих пептидов в качестве нейропротекторов при БА (Cheng et al., 2016). Доклинические исследования показали нейропротекторное поведение этих пептидов за счет снижения патологических маркеров AD, таких как нагрузка А-бляшек, снижения активации микроглии и улучшения памяти (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Пилотное исследование (NCT01255163) на пациентах с АД показало безопасность и переносимость эксенатида у пациентов с АД.

Но эксенатид не показал каких-либо существенных различий по сравнению с плацебо в клинических и когнитивных показателях, объеме и толщине коры при МРТ-сканировании, а также в сыворотке, плазме, спинномозговой жидкости и плазменных нейрональных внеклеточных везикулах (ВВ), за исключением снижения уровня A 42 в ВВ (Mullins et al. др., 2019). Клинические испытания лираглутида (NCT01843075) на большой популяции пациентов с БА в настоящее время продолжаются в Имперском колледже Лондона.

6.5.2.3. Антибиотики.

Последние данные позволяют предположить наличие связи между дисбактериозом микробов кишечника и развитием БА (Jianget al., 2017). Растущее количество доказательств связи между кишечными микробами и мозгом привело к исследованию использования антибиотиков в лечении БА.

Однако только некоторые антибиотики дали некоторую надежду на то, что уменьшение нейровоспаления, связанного с дисбактериозом, может оказать благоприятное воздействие при БА. Антибиотики, такие как рифампицин (Yulug et al., 2018), миноциклин (Budni et al., 2016) и рапамицин (Wang et al., 2014) в модели ADanimal, показали снижение уровней А в мозге, воспалительные процессы. цитокины и активация микроглии.

Хотя эти антибиотики продемонстрировали противовоспалительное действие и улучшение когнитивных функций на животных моделях AD, они показали противоречивые результаты при AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Антидепрессанты. Различные исследования показали, что депрессия является фактором риска развития БА, особенно если депрессия наблюдается в течение двух лет после постановки диагноза деменции (Ownby et al., 2006).

В 30–50% случаев наблюдалась коморбидность депрессии и БА (Aboukhatwa et al., 2010). Было постулировано несколько патологических механизмов, которые обеспечили механистическую связь между этими двумя заболеваниями. К ним относятся истощение нейронов голубого пятна и центрального верхнего ядра шва (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

В случае депрессии это приводит к выбросу большого количества глюкокортикоидов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на гиппокамп и вызывают развитие симптомов деменции (Сапольский, 2000).

Депрессия и стресс могут быть причиной снижения нейрогенеза (Warner-Schmidt and Duman, 2006). Снижение нейрогенеза приводит к развитию AD-подобных симптомов, таких как приобретение и хранение информации (Verret et al., 2007).

Несколько исследований продемонстрировали роль антидепрессантов в нейрогенезе головного мозга, особенно в двух областях зубчатой ​​извилины гиппокампа; субгранулярная зона и субвентрикулярная зона, которые играют жизненно важную роль в обучении и памяти (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Антидепрессанты подразделяются на различные классы, такие как ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Различные препараты каждого класса антидепрессантов продемонстрировали нейрогенез на различных животных моделях посредством разных механизмов действия (Kim et al., 2013).

СИОЗС представляют собой интересный класс антидепрессантов по сравнению с другими антидепрессантами из-за участия серотонинергической системы в сохранении памяти, а также улучшения способности к обучению. Было показано, что препараты класса СИОЗС задерживают наступление АД (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com