Агонисты рецепторов GLP-1 при диабетической болезни почек: текущие данные и направления на будущее

Абстрактный

С появлением различных классов средств, снижающих уровень глюкозы в крови, при лечении диабета особое внимание уделяется выбору подходящего препарата для каждого пациента. Среди препаратов на основе инкретинов агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP{4}}) являются многообещающим терапевтическим вариантом для пациентов с диабетической болезнью почек (DKD). Несколько исследований сердечно-сосудистых исходов продемонстрировали, что агонисты рецепторов GLP-1 оказывают благотворное влияние на сердечно- почечные исходы помимо их эффектов снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Почечные защитные эффекты агонистов рецепторов GLP-1, вероятно, являются результатом их прямого действия на почки, в дополнение к их косвенным действиям, которые улучшают обычные факторы риска ДБП, такие как снижение уровня глюкозы в крови, артериального давления и массы тела. . Ингибирование окислительного стресса и воспаления, а также индукция натрийуреза являются основными ренопротекторными механизмами аналогов ГПП-1. Ранние данные о разработке двойных и тройных комбинированных препаратов позволяют предположить, что агонисты рецепторов GLP-1, вероятно, станут популярными вариантами лечения пациентов с СД2.

Ключевые слова

Диабетические нефропатии, глюкагоноподобный пептид 1, сахарный диабет 2 типа

Нажмите здесь, чтобы купить экстракт цистанхе

Введение

Число больных сахарным диабетом (СД) продолжает расти во всем мире, при этом СД является основной причиной хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) [1]. В Корее распространенность диабета составляла 13,8% среди взрослых старше 30 лет в 2018 году [2], а к 2030 году прогнозировалось, что она составит 29,2% среди мужчин и 19,7% среди женщин [3]. Общее число новых пациентов, начавших заместительную почечную терапию (ЗПТ) по поводу ХПН, увеличилось с 10000 в 2011 г. до 18 642 в 2019 г. [4], а доля пациентов с СД как основной причиной ХПН увеличилась с с 19,5% в 1992 г. до 50,6% в 2012 г. [5], что делает СД наиболее частой причиной тХПН в Корее [4]. Несмотря на достижения в области медицинских технологий и методов лечения, потребность в ЗПТ во всем мире растет, и ожидается, что к 2030 г. она увеличится более чем вдвое по сравнению с 2010 г. [6].

Диабетическая болезнь почек (ДБП) является основной причиной заболеваемости и смертности при диабете [7,8]. Таким образом, торможение возникновения и прогрессирования ДБП, отчасти путем разработки терапевтических подходов для ее предотвращения или замедления, имеет решающее значение. Контроль уровня сахара в крови и артериального давления с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина является текущей целью лечения ДБП [9], и никакие специальные препараты или другие терапевтические варианты широко не используются для замедления прогрессирования ДБП. Тем не менее, несколько исследований сердечно-сосудистых исходов (CVOT) продемонстрировали, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) оказывают благотворное влияние на кардиоренальные исходы, особенно у пациентов с 2 типом СД (СД2) с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [10–12]. Основываясь на результатах клинических испытаний, текущие рекомендации Американской диабетической ассоциации и Корейской диабетической ассоциации рекомендуют клиницистам рассмотреть возможность назначения ингибиторов SGLT2 или агонистов рецепторов GLP-1 после метформина в рамках схемы снижения уровня глюкозы у пациентов с СД2. и ХБП [13,14]. В этой обзорной статье мы сосредоточимся на агонистах GLP-1 и обсудим клинические и доклинические данные об их нефропротективных эффектах и ​​потенциальных механизмах, лежащих в основе этих эффектов.

Физиология и метаболические эффекты глюкагоноподобного пептида 1

Пероральный прием глюкозы вызывает секрецию большего количества инсулина, чем инъекция глюкозы, из-за присутствия гормонов кишечника, называемых инкретинами [15]. Гастроинтестинальный пептид (GIP) и GLP (GLP-1, GLP-2) представляют собой инкретиновые гормоны, продуцируемые энтероэндокринными L-клетками дистального отдела тонкой и толстой кишки [16]. У людей концентрация общего GLP-1 натощак колеблется от 5 до 10 пмоль/л и может увеличиваться до 40–50 пмоль/л в ответ на прием пищи [17]. Концентрация в плазме биологически активного интактного GLP-1 намного ниже, чем таковая (натощак,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

Высвобождение GLP-1 после еды происходит двухфазно. Первоначальное быстрое повышение уровня циркулирующего GLP-1 происходит через 15–30 минут после еды, за которым следует второй незначительный пик через 90–120 минут [19, 20]. Быстрое увеличение секреции GLP-1 после еды связано с проксимально-дистальной петлей, регулируемой нейротрансмиттерами, такими как ацетилхолин и пептиды, высвобождающие гастрин [21]. Считается, что второй более поздний пик GLP-1 возникает, когда поглощенные питательные вещества проходят вниз по просвету и взаимодействуют непосредственно с дистальными L-клетками [22,23].

Нативный GLP-1 имеет чрезвычайно короткий период полураспада, менее 2 минут, из-за расщепления ферментами дипептидилпептидазы IV (DPP IV) и выведения почками [24].

Ферменты DPP IV расщепляют активные формы GLP-17-36 и GLP-17-37 с образованием неактивного GLP-19-36 или GLP-19-37 соответственно, которые имеют низкое сродство к GLP{{4 }} рецептор [25,26]. Только от 10 до 15 процентов секретируемого ГПП-1 достигает поджелудочной железы через системный кровоток [25], и как активные, так и неактивные формы ГПП-1 быстро выводятся из кровотока через почки. Хотя первоначальная опосредованная DPP IV деградация GLP-1 не зависит от нарушений функции почек, клиренс GLP-1 задерживается у пациентов с почечной недостаточностью [24]. У людей рецептор GLP-1 экспрессируется в поджелудочной железе, легких, головном мозге, почках, желудке и сердце, но не в печени, скелетных мышцах или жировой ткани [27]. Связывание между GLP-1 и его рецептором активирует аденилатциклазу, за которой следует повышение уровня циклического АМФ и цитоплазматического Ca plus 2, что индуцирует секрецию инсулина [28]. В дополнение к краткосрочному эффекту ГПП-1 по усилению глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина, непрерывная активация ГПП-1 также увеличивает синтез инсулина [29], модулирует пролиферацию -клеток [30], ингибирует апоптоз -клеток [31] и высвобождение глюкагона [32]. Инкретиновые гормоны также уменьшают опорожнение желудка [33], ингибируют потребление пищи [34] и увеличивают натрийурез и диурез [35,36].

Цистанхе трубчатая

Классификация агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Агонисты рецепторов GLP-1 имеют две основные структуры скелета и классифицируются как эксендин-4- или соединения на основе GLP-1- человека [37]. Они делятся на препараты короткого и длительного действия, а некоторые препараты смешивают с инсулином (таблица 1). Exendin-4 представляет собой белок, выделенный в 1992 г. из слюны ящерицы Gila monster (Heloderma подозрительный) [38]. Этот белок состоит из 39 аминокислот и имеет 53-процентное сходство по последовательности оснований с нативным человеческим GLP-1. Эксенатид и ликсисенатид основаны на структуре экзендина-4. Эксенатид представляет собой рекомбинантную форму пептида эксендина-4 и был первым агонистом рецептора ГПП-1, разработанным для лечения СД2. Ликсисенатид является аналогом эксендина -4 с дополнительными шестью лизинами, присоединенными к С-концу, что обеспечивает более длительный период полувыведения, чем эксенатид. Эти агенты на основе эксендина -4- имеют относительно короткий период полувыведения (~ 3 часа) и сильно ингибируют опорожнение желудка [39], что может вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота. Но они также обладают выраженным постпрандиальным антигипергликемическим эффектом и потенциально могут заменить быстродействующий инсулин перед приемом пищи [39]. Эти короткодействующие агенты менее эффективны для снижения уровня глюкозы натощак из-за их короткого периода полураспада.

Агенты на основе человеческого GLP-1 более структурно схожи с нативным GLP-1, чем с агентами на основе эксендина-4. Они имеют аминокислотную гомологию от 90 до 97 процентов с эндогенным человеческим GLP-1 и увеличенный период полураспада, обусловленный устойчивостью к DPP IV и нековалентным связыванием с сывороточным альбумином. Эти препараты более длительного действия приводят к большему снижению уровня глюкозы в плазме натощак и уровня гемоглобина A1c (HbA1c), чем препараты короткого действия [39,40]. Соединения GLP-1 человека представляют собой лираглутид, альбиглутид, дулаглутид и лираглутид, все из которых являются инъекционными агентами. Альбиглутид и дулаглутид представляют собой крупные молекулы, конъюгированные с крупными белками, что увеличивает период их полувыведения и позволяет вводить их один раз в неделю. Семаглутид доступен как в инъекционной, так и в пероральной формах. После отзыва албиглутида с рынка по коммерческим причинам в настоящее время доступны лираглутид, дулаглутид и лираглутид (перорально и подкожно), одобренные агонисты рецепторов GLP-1 человека.

В таблице 1 показано рекомендуемое использование агонистов рецепторов GLP-1 в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ). Дулаглутид, лираглутид и семаглутид, полученные из ГПП человека-1, не выводятся почками и могут использоваться при рСКФ до 15 мл/мин/1,73 м2; недостаточно опыта, чтобы рекомендовать использование этих препаратов при значениях рСКФ ниже этого [41]. И наоборот, эксенатид и ликсисенатид, которые выводятся почками, противопоказаны при рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 из-за риска накопления и токсичности [24]. Эксенатид следует применять с осторожностью у пациентов с рСКФ 30–50 мл/мин/1,73 м2 (таблица 1).

Почечные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Несколько CVOT исследовали агонисты рецепторов GLP-1; однако ни один из них не сосредоточился на первичной конечной точке почечных событий; почечные исходы были зарегистрированы как вторичные исходы после первичных сердечно-сосудистых исходов. В этом разделе основное внимание уделяется почечным результатам лечения агонистами рецепторов GLP-1, о которых сообщалось в рандомизированных контролируемых исследованиях (таблица 2).

Первым CVOT для агониста рецептора GLP-1 было исследование ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), результаты которого были опубликованы в 2015 г. [42]. Всего было зачислено 6068 участников с СД2, инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе, средним исходным уровнем HbA1c 7,7% и медианой наблюдения 25 месяцев. Хотя почечные явления не исследовались в первичном исследовании ELIXA, был проведен предварительный анализ почечных исходов [43]. После медианы наблюдения 108 недель ликсисенатид уменьшал прогрессирование отношения альбумина к креатинину в моче (UACR) у пациентов с макроальбуминурией и был связан с более низким риском новой макроальбуминурии после корректировки на исходный уровень и HbA1c в исследовании. и другие традиционные почечные факторы риска. Значимых различий в снижении рСКФ между группами лечения выявлено не было. Это исследование имело короткий период наблюдения в 2 года, высокий процент участников, получавших терапию статинами, и низкую приверженность лечению по сравнению с другими испытаниями в таблице 2.

В исследовании LEADER (Эффект и действие лираглутида при диабете: оценка результатов сердечно-сосудистых исходов), опубликованном в 2{25}}16 [44], участники с СД2 были либо в возрасте 50 лет, либо старше с по крайней мере одно сердечно-сосудистое заболевание или 60 лет и старше, по крайней мере, с одним сердечно-сосудистым фактором риска. Всего было зачислено 9340 участников со средним периодом наблюдения 3,8 года, а средний исходный уровень HbA1c составил 8,7%. Приблизительно 23% участников имели ХБП от умеренной до тяжелой степени, что свидетельствует о группе очень высокого риска. Следует отметить, что это исследование включало 220 человек с рСКФ 15–30 мл/мин/1,73 м2. Лираглутид снижал риск вторичной комбинированной почечной конечной точки (новая макроальбуминурия, устойчивое удвоение уровня креатинина в сыворотке, начало ЗПТ или почечная смерть) на 22 процента (отношение рисков 0,78; 95-процентный доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,92; р=0.003) [45]. Это открытие было обусловлено, прежде всего, снижением вновь возникшей стойкой макроальбуминурии. Это исследование было первым, в котором было показано, что агонисты GLP-1 оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, хотя это может быть неприменимо к пациентам с низким сердечно-сосудистым риском.

SUSTAIN{{0}} (Испытание по оценке сердечно-сосудистых и других долгосрочных результатов семаглутида у субъектов с диабетом 2 типа) было следующим CVOT, также опубликованным в 2016 [46]. В общей сложности 3297 пациентов были рандомизированы, и 3232 пациента завершили исследование в течение среднего периода наблюдения 2,1 года. У восьмидесяти трех процентов участников были установлены сердечно-сосудистые заболевания, ХБП или и то, и другое, а средний уровень HbA1c в общей популяции исследования составил 8,7 процента. Прием семаглутида один раз в неделю вызывал 36-процентное снижение (HR, 0,64; 95-процентный ДИ, 0,46–0,88; p=0,005) вторичной комбинированной почечной конечной точки (впервые макроальбуминурия, удвоение креатинина сыворотки, рСКФ<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Следующим исследованием, опубликованным в 2017 г., было исследование EXSCEL (Исследование эксенатида по снижению сердечно-сосудистых событий) для оценки влияния эксенатида пролонгированного высвобождения (ER) один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы у участников с СД2 [48]. В общей сложности 14 752 пациента, из которых 73,1% ранее имели сердечно-сосудистые заболевания, наблюдались в среднем 3,2 года. Эксенатид ER не оказывал существенного влияния на почечные исходы в дополнительном анализе данных исследования EXSCEL [49]. Прием эксенатида два раза в день также не влиял на рСКФ или альбуминурию по сравнению с инсулином гларгином в течение 52-недельного периода исследования [50].

Сердечно-сосудистые эффекты албиглутида оценивались у пациентов с СД2 и ССЗ в исследовании HARMONY (NCT02465515) [51], опубликованном в 2018 г. Всего было включено 9463 участника со средним значением HbA1c 8,7%; это была популяция относительно высокого риска с высоким исходным уровнем глюкозы. Через 1,6 года наблюдения в среднем албиглутид не продемонстрировал существенной пользы в замедлении скорости снижения рСКФ.

Почечные исходы лечения дулаглутидом изучались в двух репрезентативных исследованиях. Первым исследованием было исследование AWARD{{0}} (NCT01621178), опубликованное в 2018 [52]. В это исследование были включены пятьсот семьдесят семь участников с СД2 и ХБП от умеренной до тяжелой степени. Инъекция дулаглутида один раз в неделю была связана со значительно меньшим снижением рСКФ по сравнению с инсулином гларгином в течение 52 недель. Среднее снижение рСКФ при приеме 1,5-мг дулаглутида составляло примерно 10 процента от наблюдаемого при приеме инсулина гларгина (–0,5 мл/мин/1,73 м2 при 1,{{ 19}} мг дулаглутида по сравнению с –5,5 мл/мин/1,73 м2 в группе инсулина гларгина). Эта связь между дулаглутидом и снижением рСКФ была наиболее очевидной у участников с макроальбуминурией. Другим исследованием влияния инъекционного дулаглутида на сердечно-сосудистые исходы при СД2 было исследование REWIND (исследование сердечно-сосудистых событий с еженедельным инкретином при диабете) [53,54], опубликованное в 2019. Это исследование было разработано, чтобы продемонстрировать превосходство, в отличие от предыдущих испытаний. В общей сложности 9,901 участников с СД2 наблюдались в среднем в течение 5,4 лет, что дольше, чем в предыдущих исследованиях. Это исследование было уникальным, поскольку участники относились к группе низкого риска: средний исходный уровень HbA1c составлял 7,2 процента, медиана рСКФ — 74,9 мл/мин/1,73 м2, исходная распространенность сердечно-сосудистых заболеваний — 31,5 процента и исходная распространенность альбуминурии — 35.{{ 60}} процентов. Совокупный почечный исход возникал значительно реже в группе дулаглутида, чем в группе плацебо (ОР 0,85; 95% ДИ 0,77–0,93; p=0,0004), а наибольшим эффектом было снижение макроальбуминурии в группе дулаглутида (ОР 0,77; 95% ДИ 0,68–0,87; p < 0,0001).

Исследование PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) было разработано для оценки сердечно-сосудистых исходов при пероральном приеме семаглутида один раз в день у пациентов с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском [55], и его результаты были опубликованы в 2019 г. В этом исследовании приняли участие 3183 участника, которые наблюдались в среднем в течение 15,9 месяцев, что является наименьшей продолжительностью испытаний, перечисленных в таблице 2. Однако в этом испытании не была заранее определена почечная конечная точка для оценки.

Самым последним CVOT для агонистов GLP-1 было исследование AMPLITUDE-O (Влияние эфпегленатида на сердечно-сосудистые исходы) у пациентов с СД2 и ССЗ или ХБП в анамнезе [56]; результаты были опубликованы в 2021 году. Эфпегленатид для инъекций один раз в неделю представляет собой новый агонист рецепторов ГПП-1 на основе эксендина-4-. В общей сложности 4076 участников были зарегистрированы и наблюдались в среднем в течение 1,81 года. По сравнению с плацебо эфпегленатид приводил к снижению на 32 % риска комбинированного почечного исхода (случаи макроальбуминурии, увеличение UACR на 30 или более процентов от исходного уровня, устойчивое снижение рСКФ на 40 и более процентов, начало ЗПТ или устойчивая рСКФ<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Цистанхе добавка

Предполагаемые нефрозащитные механизмы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

1 Косвенные эффекты за счет улучшения обычных факторов риска диабетической нефропатии

Гипергликемия играет критическую роль в патогенезе ДБП [57, 58], а агонисты рецепторов GLP-1 обладают мощным гипогликемическим эффектом [59–62]. В руководстве по клинической практике The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 г. агонисты рецепторов GLP-1 рекомендуются в качестве отличного варианта для пациентов с ДБП, у которых не достигнут целевой гликемический индекс, или в качестве альтернативы для пациентов, не переносящих метформин или другие препараты. Ингибитор SGLT2 [63]. Хотя также подчеркиваются независимые от глюкозы механизмы, считается, что антигипергликемические эффекты агонистов рецепторов GLP-1 способствуют их нефропротекторным эффектам у пациентов с ДБП. Кроме того, агонисты рецепторов GLP-1 вызывают снижение массы тела, артериального давления и дислипидемии, что также может способствовать их антиальбуминурическим эффектам [64,65].

В исследовании LEADER [44] группа лираглутида продемонстрировала снижение уровня HbA1c на 0,4% по сравнению с группой плацебо. Потеря веса была на 2,3 кг выше, а систолическое артериальное давление было на 1,2 мм рт. ст. ниже в группе лираглутида, чем в группе плацебо. В исследовании REWIND [54] у участников группы, принимавшей 1,5-мг дулаглутида один раз в неделю, наблюдалось снижение уровня HbA1c на 0,61%, массы тела на 1,46 кг и систолического артериального давления на 1,7 мм рт.ст. чем участники группы плацебо. В исследовании SUSTAIN-6 [46] средний уровень HbA1c был на 1,0 процентных пункта ниже, средняя масса тела снизилась еще на 4,3 кг, а среднее систолическое артериальное давление было ниже на 2,6 мм рт. в группе, получавшей 1,0 мг семаглутида один раз в неделю, чем в группе плацебо. В исследовании PIONEER 5 [55] пероральный прием семаглутида один раз в день (14 мг) превосходил плацебо по снижению HbA1c и массы тела у пациентов с СД2. Однако статистическая коррекция уровня HbA1c в исследовании, изменения артериального давления и снижения массы тела существенно не изменила наблюдаемое снижение альбуминурии, вызванное агонистами рецептора GLP-1 в нескольких CVOT [66], предполагая, что почечные защитные эффекты агонистов рецепторов GLP-1 не полностью связаны с уменьшением факторов риска.

Помимо воздействия на массу тела, артериальное давление и уровень глюкозы, GLP-1 также регулирует метаболизм липидов. Дислипидемия является сильным фактором риска как ХБП, так и ДБП. Экспериментальные исследования предоставили данные, подтверждающие мнение о том, что аномалии липидов способствуют возникновению и прогрессированию гломерулярного заболевания [67]. Систематический обзор и метаанализ 35 исследований показали, что агонисты рецепторов GLP-1 связаны со снижением уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [68]. GLP-1 ингибирует секрецию желудочной липазы [69] и продукцию кишечных липопротеинов и хиломикронов у людей [70]. Передача сигналов рецептора GLP-1 снижает содержание триглицеридов в печени и нарушает липогенез в печени путем стимуляции АМФ-активируемого протеинкиназного пути [71,72]. Он также увеличивает периферическое использование липопротеинов, богатых триглицеридами, за счет увеличения сжигания жира и активации функции бурой жировой ткани [73,74]. Однако неясно, способствуют ли эти действия непосредственно нефрозащитным эффектам агонистов рецепторов GLP-1.

2 Возможные прямые механизмы, объясняющие защитное действие агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 на почки.

Рецептор GLP-1 экспрессируется в корковом веществе почек и сосудистой сети, а также в клетках проксимальных канальцев [75,76], хотя остаются неопределенности в отношении локализации рецептора в почках из-за отсутствия антител с высокой чувствительностью и специфичностью. Подавление оксидативного стресса и воспаления, индукция натрийуреза и снижение внутриклубочкового давления являются потенциальными прямыми механизмами, лежащими в основе почечных защитных эффектов аналогов GLP-1 (рис. 1). Системный окислительный стресс увеличивает стадию начальной стадии ДБП [77]. Исследование на крысах с диабетом показало, что рекомбинантный человеческий GLP-1 ослабляет окислительный стресс в клубочках и эндотелиальных клетках клубочков микрососудов путем ингибирования протеинкиназы C и активации протеинкиназы A (PKA) [78]. Лираглутид также снижал окислительный стресс и альбуминурию у крыс с индуцированным стрептозотоцином типом 1 посредством ингибирования почечной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы [79]. Было показано, что эксендин -4 активирует сигнальный путь Nrf2, который играет ключевую роль в предотвращении окислительного стресса и поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза в гладкомышечных клетках сосудов [80,81].

Воспаление играет центральную роль в развитии ДБП. Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что противовоспалительная активность лежит в основе нефропротекторных эффектов ГПП-1. Агонисты рецепторов GLP-1 снижают продукцию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и профиброзную сигнализацию [82–84]. Лираглутид ингибировал активацию фактора некроза опухоли почек (TNF)- -опосредованного ядерного фактора каппа B (NF-kB) и активацию митоген-активируемого пути протеинкиназы в гломерулярных подоцитах мышиной модели гломерулопатии, связанной с ожирением [82]. Эксендин -4 ослаблял альбуминурию, гломерулярную гиперфильтрацию, гломерулярную гипертрофию и расширение мезангиального матрикса без снижения уровня глюкозы в крови у диабетических крыс за счет ингибирования окислительного стресса и активации NF-κB [83]. У людей эксенатид снижал образование активных форм кислорода и экспрессию NF-κB, TNF-, интерлейкина-1, N-концевой киназы c-Jun-1, толл-подобного рецептора-4 и супрессор цитокиновой сигнализации 3 у пациентов с ожирением и СД2, независимо от потери веса [84]. Эксенатид также снижал уровень высокочувствительного С-реактивного белка на 61 процент [85] и снижал экскрецию трансформирующего фактора роста с мочой - 1 и коллагена IV типа у пациентов с СД2 [86]. Лечение лираглутидом было связано со снижением уровня воспалительных цитокинов и повышением уровня адипонектина в сыворотке у пациентов с ожирением и СД2 [87]. Лираглутид также улучшал окислительный стресс за счет повышения концентрации глутатиона и снижения уровня гидроперекисей липидов в сыворотке крови и гемоксигеназы -1 у субъектов с СД2, независимо от его гипогликемических эффектов [88].

Было высказано предположение, что натрийуретический эффект агонистов рецепторов GLP-1 лежит в основе вызванного GLP-1 снижения артериального давления, о котором сообщалось при больших ЦВС. GLP-1-опосредованные натрийурез и диурез, по-видимому, связаны с перераспределением и снижением активности Na+/H+ обменника 3 (NHE3), который расположен на щеточной кайме проксимальных канальцев почек [89]. Агонисты рецептора GLP-1 фосфорилировали NHE3 в консенсусных сайтах PKA Ser552 и Ser605, снижая его активность [36]. Агонисты рецепторов GLP-1 также увеличивали натрийурез и диурез за счет увеличения почечного кровотока у крыс [90]. Исследования на людях показали, что инфузия GLP-1 снижает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах и снижает концентрацию ангиотензина II в плазме [91]. Кроме того, однократное подкожное введение лираглутида увеличивало экскрецию натрия у людей с СД2 [92]. Ингибирование NHE3 с помощью GLP-1 также может влиять на гемодинамику клубочков путем активации тубулогломерулярной обратной связи. Увеличение доставки натрия в плотное пятно из-за низкой активности NHE3 приводит к сужению афферентных артериол и снижению клубочковой гиперфильтрации и давления. Лираглутид вызывает резкое снижение рСКФ и последующую стабилизацию с течением времени, что свидетельствует о влиянии ГПП-1 на почечную гемодинамику [93].

Херба Цистанхе

Текущие исследования и разрабатываемые препараты-кандидаты

В настоящее время проводится исследование FLOW (NCT03819153) для оценки влияния семаглутида, принимаемого один раз в неделю, на прогрессирование почечной недостаточности. Первичный почечный исход включает стойкое снижение рСКФ более или равное 50% или стойкое снижение рСКФ на уровне<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Кроме того, исследование SOUL (NCT03914326) в настоящее время является продолжающимся CVOT для оценки гипотезы о том, что пероральный семаглутид снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. В этом исследовании комбинированная почечная конечная точка является вторичным исходом, состоящим из стойкого снижения рСКФ более чем на 50 процентов или стойкого снижения рСКФ на уровне<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Полифармакология относится к комбинации нескольких структурно родственных гормонов в единое целое. Лечение двойными агонистами GLP-1/глюкагона приводило к снижению веса и антигипергликемической эффективности, превосходящей таковые при монотерапии селективными агонистами GLP-1 у мышей с ожирением, вызванным диетой [94]. GLP-1 и глюкагон структурно сходны, а глюкагон также действует на рецептор GLP-1 [95], что дает надежду на то, что комбинация этих двух препаратов может быть более эффективной, чем использование любого из этих препаратов. собственный. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний 2 фазы двойных агонистов GLP-1/глюкагона. Кроме того, двойные агонисты GLP-1/GIP имеют более длительный период полувыведения из-за жирного ацилирования или пегилирования. Коагонист GLP-1/GIP, применяемый один раз в неделю, названный трипептидом (LY3298176), превосходил дулаглутид с точки зрения снижения веса и улучшения уровня HbA1c в исследовании фазы 2 у пациентов с СД2 [96]. Фаза 1 клинических испытаний тройных комбинированных препаратов GLP-1/глюкагон/GIP была проведена компаниями Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) и Novo Nordisk (NNC9204-1706).

Было обнаружено, что комбинированная терапия на основе GLP-1- обеспечивает больший метаболический эффект, чем тот, который достигается при лечении одним из этих соединений. Основываясь на улучшенной эффективности коагонистов GLP-1/глюкагона и GLP-1/GIP, разумно определить, могут ли двойные или тройные агонисты обеспечивать большую эффективность, чем соответствующие моноагонисты. Возможны различные комбинации ГПП-1 с ГПП-2 [97], лептином [98], гастрином [99], амилином [100], пептидом YY [101], холецистокинином [102], инсулином [103]. ], адреномедуллин [104], фактор роста фибробластов 21 [105], эстроген [106], дексаметазон [107], антитело к пропротеинконвертазе субтилизин/кексин типа 9 [108], агонист меланокортина-4 [109], фарнезоид -x [110] или ингибитор SGLT2 [111]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, обладают ли какие-либо из этих комбинаций нефропротекторными эффектами, превосходящими эффекты моноагонистов ГПП-1 у пациентов с ДБП.

Стандартизированный цистанхе

Выводы и перспективы на будущее

Агонисты рецепторов GLP-1 являются многообещающими терапевтическими вариантами для пациентов с ДБП, их преимущества не ограничиваются их активностью по снижению уровня глюкозы в крови. Эти агенты, по-видимому, преимущественно влияют на макроальбуминурию, тогда как их влияние на тяжелые почечные исходы менее ясно. Хотя эти препараты можно использовать у пациентов с ХБП с рСКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2, безопасность агонистов рецепторов GLP-1 у пациентов с ДБП с ХБП 5 стадии требует изучения. Что касается направления будущих исследований, необходимо провести больше исследований, подобных текущему исследованию FLOW, для оценки первичных почечных исходов лечения агонистами рецепторов GLP-1. Кроме того, необходимо выяснить, будет ли комбинированное лечение агонистами рецепторов GLP-1 и другими классами препаратов с благоприятным действием на почки оказывать синергетическое ренопротекторное действие у пациентов с ДБП.

Рекомендации

1. Алисия Р.З., Руни М.Т., Таттл К.Р. Диабетическая нефропатия: проблемы, прогресс и возможности. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:2032–2045.

2. Юнг Ч., Сон Дж. В., Канг С. и др. Информационные бюллетени по диабету в Корее, 2020 г.: оценка текущего состояния. Diabetes Metab J 2021;45:1–10.

3. Байк И. Прогноз распространенности диабета среди взрослых корейцев на 2030 год с использованием факторов риска, определенных на основе национальных данных. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Хонг Ю.А., Бан Т.Х., Кан С.И. и др. Тенденции в эпидемиологических характеристиках терминальной стадии почечной недостаточности из Корейской системы данных о почках 2019 г. (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021; 40: 52–61.

5. Джин Д.С., Хан Дж.С. Заместительная почечная терапия в Корее, 2012 г. Kidney Res Clin Pract 2014; 33:9–18.

6. Лиянагэ Т., Ниномия Т., Джха В. и др. Доступ к лечению терминальной стадии болезни почек во всем мире: систематический обзор. Ланцет 2015; 385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Сахарный диабет и смертность от конкретных причин: популяционное исследование. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Афкариан М., Сакс М.С., Кестенбаум Б. и др. Заболевания почек и повышенный риск смертности при диабете 2 типа. J Am Soc Nephrol 2013; 24:302–308.

9. Ямазаки Т., Мимура И., Танака Т., Нангаку М. Лечение диабетической нефропатии: настоящее и будущее. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Кристенсен С.Л., Рорт Р., Джхунд П.С. и соавт. Сердечно-сосудистые исходы, смертность и почечные исходы при применении агонистов рецепторов GLP-1 у пациентов с диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ исследований сердечно-сосудистых исходов. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. Ингибиторы SGLT2 для профилактики почечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. О TJ, Moon JY, Hur KY и др. Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера -2 для сохранения функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: согласованное заявление Корейской диабетической ассоциации и Корейского общества нефрологов. Kidney Res Clin Pract 2020; 39: 269–283.

13. Хур К.Ю., Мун М.К., Парк Дж.С. и др. 2021 Клинические рекомендации по сахарному диабету Корейской диабетической ассоциации. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. Американская диабетическая ассоциация. 9. Фармакологические подходы к лечению гликемии: стандарты медицинской помощи при сахарном диабете-2021. Diabetes Care 2021; 44 (Приложение 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Реакция инсулина плазмы на пероральное и внутривенное введение глюкозы. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24:1076–1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Глюкагоноподобный пептид -1 клеток желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы крыс, свиней и мужчин. Eur J Clin Invest 1992; 22: 283–291.

17. Орсков С., Веттергрен А., Холст Дж.Дж. Секреция инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида-1 и желудочного ингибирующего полипептида коррелирует с секрецией инсулина у нормальных мужчин в течение дня. Scand J Gastroenterol 1996; 31:665–670.

18. Кухре Р.Э., Вевер Альбрехтсен Н.Дж., Хартманн Б., Дикон С.Ф., Холст Дж.Дж. Измерение инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида. J Осложнения диабета 2015; 29: 445–450.

19. Раск Э., Олссон Т., Седерберг С. и соавт. Нарушение инкретинового ответа после смешанной пищи связано с резистентностью к инсулину у мужчин, не страдающих диабетом. Diabetes Care 2001; 24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Секреция глюкагоноподобного пептида -1 (7-36)амида и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в ответ на прием питательных веществ в организме. мужчина: острая постпрандиальная и 24-ч секреция. Дж. Эндокринол 1993; 138:159–166.

21.Роберге Дж.Н., Брубейкер П.Л. Регуляция секреции кишечных пептидов, производных проглюкагона, с помощью глюкозозависимого инсулинотропного пептида в новой энтероэндокринной петле. Эндокринология 1993;133:233–240.

22. Лим Г.Э., Брубейкер П.Л. Секреция глюкагоноподобного пептида 1 L-клеткой: взгляд изнутри. Диабет 2006; 55 (Приложение _2): S70–S77.

23. Плезанси П., Бернар С., Чайвиаль Дж. А., Кубер Дж. К. Регуляция секреции глюкагоноподобного пептида -1-(7-36) амида кишечными нейротрансмиттерами и гормонами в изолированной сосудистой перфузии толстой кишки крысы. Эндокринология 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Секреция, деградация и элиминация глюкагоноподобного пептида 1 и желудочного ингибирующего полипептида у пациентов с хронической почечной недостаточностью и у здоровых лиц контрольной группы. Диабет 2004; 53: 654–662.

25. Дьякон К.Ф., Джонсен А.Х., Холст Дж.Дж. Разложение глюкагоноподобного пептида -1 плазмой человека in vitro приводит к образованию пептида, укороченного с N-конца, который является основным эндогенным метаболитом in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957.

26. Киффер Т.Дж., Макинтош С.Х., Педерсон Р.А. Деградация глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и укороченного глюкагоноподобного пептида 1 in vitro и in vivo под действием дипептидилпептидазы IV. Эндокринология 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Тканеспецифическая экспрессия человеческого рецептора глюкагоноподобного пептида-I: формы мозга, сердца и поджелудочной железы имеют одинаковые выведенные аминокислотные последовательности. FEBS Lett 1995; 358: 219–224.

28. Дойл М.Е., Иган Дж.М. Механизмы действия глюкагоноподобного пептида 1 в поджелудочной железе. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Глюкагоноподобный пептид -1 влияет на транскрипцию генов и стабильность рибонуклеиновой кислоты мессенджера компонентов секреторной системы инсулина в RIN {{ 4}} ячеек. Эндокринология 1995;136:4910–4917.

30. Buteau J. Передача сигналов рецептора GLP-1: влияние на пролиферацию и выживание бета-клеток поджелудочной железы. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Сигнальный рецептор глюкагоноподобного пептида -1 модулирует апоптоз бета-клеток. J Biol Chem 2003; 278:471–478.

32. Харе К.Дж., Кноп Ф.К., Асмар М. и др. Сохраняется ингибирующая активность GLP-1 в отношении секреции глюкагона при сахарном диабете 2 типа. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Влияние внутривенного введения глюкагоноподобного пептида -1 на опорожнение желудка и внутрижелудочное распределение у здоровых субъектов: взаимосвязь с постпрандиальной гликемической и инсулинемической реакцией. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Тофт-Нильсен М.Б., Мадсбад С., Холст Дж.Дж. Непрерывная подкожная инфузия глюкагоноподобного пептида 1 снижает уровень глюкозы в плазме и снижает аппетит у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Care 1999;22:1137–1143.

35. Асмар А., Крамон П.К., Симонсен Л. и соавт. Увеличение объема внеклеточной жидкости раскрывает натрийуретическое действие ГПП-1: функциональная ГПП-1-почечная ось у человека. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Механизмы, опосредующие мочегонное и натрийуретическое действие глюкагоноподобного пептида инкретинового гормона-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. Агонисты рецепторов GLP-1 при сахарном диабете 2 типа: последние разработки и новые агенты. Фармакотерапия 2014;34:1174–1186.

38. Друкер Д.Дж., Наук М.А. Инкретиновая система: агонисты глюкагоноподобных пептидных-1 рецепторов и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при сахарном диабете 2 типа. Ланцет 2006; 368: 1696–1705.

39. Мейер Дж.Дж. Агонисты рецепторов GLP-1 для индивидуального лечения сахарного диабета 2 типа. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 728–742.

40. Ноймиллер Дж. Дж. Фармакология инкретина: обзор эффекта инкретина и современных методов лечения на основе инкретина. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Джесперсен М.Дж., Кноп Ф.К., Кристенсен М. Агонисты GLP-1 при диабете 2 типа: фармакокинетические и токсикологические аспекты. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 2013; 9:17–29.

42. Пфеффер М.А., Клаггет Б., Диас Р. и соавт. Ликсисенатид у больных сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Ликсисенатид и почечные исходы у пациентов с диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом: предварительный анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ELIXA. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2 типа. N Engl J Med 2016; 375: 311–322.

45. Манн Дж. Ф., Эрстед Д. Д., Браун-Франдсен К. и соавт. Лираглутид и почечные исходы при сахарном диабете 2 типа. N Engl J Med 2017;377:839–848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844.

47. Манн Дж. Ф., Хансен Т., Идорн Т. и соавт. Влияние семаглутида подкожно один раз в неделю на функцию почек и безопасность у пациентов с диабетом 2 типа: ретроспективный анализ рандомизированных контролируемых исследований SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.

48. Холман Р.Р., Бетел М.А., Менц Р.Дж. и соавт. Влияние эксенатида один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017; 377: 1228–1239.

49. Бетель М.А., Менц Р.Дж., Меррилл П. и др. Микрососудистые и сердечно-сосудистые исходы в зависимости от функции почек у пациентов, получавших эксенатид один раз в неделю: результаты исследования EXSCEL. Diabetes Care 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Эксенатид два раза в день не влияет на функцию почек или альбуминурию по сравнению с титрованным инсулином гларгином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ретроспективный анализ 52-недельного рандомизированного исследования. Diabetes Res Clin Pract 2019; 153:14–22.

51. Эрнандес А.Ф., Грин Дж.Б., Джанмохамед С. и соавт. Албиглутид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Harmony Outcomes): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2018; 392:1519–1529.

52. Таттл К.Р., Лакшманан М.С., Райнер Б. и др. Дулаглутид по сравнению с инсулином гларгином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек средней и тяжелой степени (AWARD-7): многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Дулаглутид и почечные исходы при диабете 2 типа: предварительный анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования REWIND. Ланцет 2019; 394: 131–138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Дулаглутид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа (REWIND): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2019; 394: 121–130.

55. Хусейн М., Биркенфельд А.Л., Донсмарк М. и соавт. Пероральный семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. N Engl J Med 2019; 381: 841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Сердечно-сосудистые и почечные исходы при применении эфпегленатида при диабете 2 типа. N Engl J Med 2021; 385: 896–907.

57. Кока С.Г., Исмаил-Бейги Ф., Хак Н., Крумхольц Х.М., Парих Ч.Р. Роль интенсивного контроля уровня глюкозы в развитии почечных конечных точек при сахарном диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ интенсивного контроля уровня глюкозы при диабете 2 типа. Arch Intern Med 2012; 172: 761–769.

58. Таттл К.Р., Брутон Дж.Л., Перусек М.С., Ланкастер Дж.Л., Копп Д.Т., ДеФронзо Р.А. Влияние строгого гликемического контроля на почечный гемодинамический ответ на аминокислоты и увеличение почек при инсулинозависимом сахарном диабете. N Engl J Med 1991; 324:1626–1632.

59. Блондин Л., Джендл Дж., Гросс Дж. и др. Дулаглутид один раз в неделю по сравнению с инсулином гларгином перед сном, оба в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, у пациентов с диабетом 2 типа (AWARD -4): рандомизированное открытое исследование фазы 3, не меньшей эффективности. Ланцет 2015; 385: 2057–2066.

60. Мосензон О., Блихер Т.М., Розенлунд С. и соавт. Эффективность и безопасность перорального семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и умеренной почечной недостаточностью (PIONEER 5): плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 3а. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–527.

61. Лингвай И., Катариг А.М., Фриас Дж. П. и др. Эффективность и безопасность семаглутида один раз в неделю по сравнению с ежедневным приемом канаглифлозина в качестве дополнения к метформину у пациентов с диабетом 2 типа (SUSTAIN 8): двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3b. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Лираглутид для приема один раз в сутки в сравнении с ликсисенатидом в качестве дополнения к метформину при диабете 2 типа: 26-недельное рандомизированное контролируемое клиническое исследование. пробный. Diabetes Care 2016;39:1501–1509.

63. Болезнь почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO), рабочая группа по диабету. Руководство по клинической практике KDIGO 2020 по лечению диабета при хронической болезни почек. Kidney Int 2020; 98 (4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Защита почек с помощью агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида -1. Curr Opin Pharmacol 2020; 54:91–101.

65. Далсгаард Н.Б., Вилсбёлл Т., Кноп Ф.К. Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида -1 на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: описательный обзор непосредственных сравнений. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Мостерд К.М., Бьорнстад П., ван Раалте Д.Х. Нефропротекторные эффекты агонистов рецепторов GLP-1: где мы находимся? Дж. Нефрол 2020; 33:965–975.

67. Каманна В.С., Рох Д.Д., Киршенбаум М.А. Гиперлипидемия и заболевание почек: концепции, основанные на гистопатологии и клеточной биологии клубочков. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Сунь Ф., Ву С., Ван Дж. и др. Влияние агонистов глюкагоноподобного пептида -1 на липидный профиль при диабете 2 типа: систематический обзор и сетевой метаанализ. Клин Тер 2015; 37: 225–241.

69. Войдеманн М., Веттергрен А., Штернби Б. и соавт. Ингибирование секреции желудочной липазы человека глюкагоноподобным пептидом-1. Dig Dis Sci 1998; 43: 799–805.

70. Сяо С., Бандсма Р.Х., Даш С., Сето Л., Льюис Г.Ф. Эксенатид, агонист глюкагоноподобных пептидных -1 рецепторов, резко ингибирует выработку липопротеинов в кишечнике у здоровых людей. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Бен-Шломо С., Цвибель И., Шнелл М. и др. Глюкагоноподобный пептид-1 снижает липогенез в печени за счет активации АМФ-активируемой протеинкиназы. Дж. Гепатол 2011; 54:1214–1223.

72. Дин Х, Саксена Н.К., Лин С., Гупта Н.А., Анания Ф.А. Эксендин-4, агонист рецептора глюкагоноподобного белка-1 (GLP-1), устраняет стеатоз печени у мышей ob/ob. Гепатология 2006; 43: 173–181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Передача сигналов центрального рецептора GLP-1 ускоряет клиренс триацилглицерола и глюкозы из плазмы за счет активации бурой жировой ткани у мышей. Диабетология 2015;58:2637–2646.

74. Бейроа Д., Имбернон М., Гальего Р. и др. Агонизм GLP-1 стимулирует термогенез бурой жировой ткани и ее потемнение посредством гипоталамической AMPK. Диабет 2014;63:3346–3358.

75. Пайк С., Хеллер Р.С., Кирк Р.К. и др. Локализация рецептора GLP-1 в тканях обезьяны и человека: новое распределение, выявленное с помощью широко проверенного моноклонального антитела. Эндокринология 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Экспрессия рецептора глюкагоноподобного пептида 1 в первичных клетках проксимальных канальцев свиньи. Регул Пепт 2007; 141: 120–128.

77. Фудзита Х., Сакамото Т., Комацу К. и др. Снижение активности циркулирующей супероксиддисмутазы у больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией и ее модулирование терапией телмисартаном. Hypertens Res 2011; 34: 1302–1308.

78. Инь В., Цзян Ю., Сюй С. и др. Протеинкиназа С и протеинкиназа А участвуют в защите рекомбинантного глюкагоноподобного пептида человека -1 на клубочках и канальцах крыс с диабетом. J Diabetes Investig 2019; 10:613–625.

79. Хендарто Х., Иногути Т., Маэда Ю. и др. Аналог GLP-1 лираглутид защищает от окислительного стресса и альбуминурии у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином, посредством опосредованного протеинкиназой А ингибирования почечных NAD(P)H-оксидаз. Метаболизм 2012;61:1422–1434.

80. Ван С., Ли С., Пэн Х. и др. Активация пути Nrf2-ARE ослабляет опосредованные гипергликемией повреждения в подоцитах мышей. Cell Physiol Biochem 2014; 34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Активация Nrf2 способствует защитному эффекту Exendin -4 против индуцированного ангиотензином II старения гладкомышечных клеток сосудов. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Защитное действие лираглутида на гломерулярные подоциты у мышей с ожирением путем ингибирования воспалительного фактора TNF- -опосредованного NF-κB и пути MAPK. Obes Res Clin Pract 2019; 13: 385–390.

83. Кодера Р., Шиката К., Катаока Х.У. и др. Агонист глюкагоноподобного пептида -1 рецептора уменьшает повреждение почек благодаря своему противовоспалительному действию без снижения уровня глюкозы в крови в крысиной модели диабета 1 типа. Диабетология 2011;54:965–978.

84. Чаудхури А., Ганим Х., Вора М. и др. Эксенатид оказывает сильное противовоспалительное действие. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198–207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Эксенатид влияет на циркулирующие биомаркеры сердечно-сосудистого риска независимо от изменений в составе тела. Diabetes Care 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Эксенатид снижает трансформирующий фактор роста мочи - 1 и экскрецию коллагена IV типа у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией. Kidney Blood Press Res 2012; 35: 483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Терапия аналогом глюкагоноподобного пептида 1 напрямую модулирует врожденное иммуноопосредованное воспаление у людей с сахарным диабетом 2 типа. Диабетология 2014;57:781–784.

88. Риццо М., Абате Н., Чандалия М. и др. Лираглутид снижает окислительный стресс и восстанавливает уровни гемоксигеназы-1 и грелина у пациентов с диабетом 2 типа: проспективное пилотное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.

89. Ип К.П., Це С.М., Макдонаф А.А., Марш Д.Дж. Перераспределение Na+/H+ обменника изоформы NHE3 в проксимальных канальцах, индуцированное острой и хронической гипертензией. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?

90. Ронн Дж., Дженсен Э.П., Вевер Альбрехтсен Н.Дж., Холст Дж.Дж., Соренсен К.М. Глюкагоноподобный пептид-1 остро влияет на почечный кровоток и скорость мочеиспускания у крыс со спонтанной гипертонией, несмотря на значительно сниженную почечную экспрессию рецепторов ГПП-1. Physiol Rep 2017; 5:e13503.

91. Сков Дж., Дейгаард А., Фрокьер Дж. и соавт. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1): влияние на гемодинамику почек и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Сков Дж., Педерсен М., Холст Дж. Дж. и соавт. Краткосрочные эффекты лираглутида на функцию почек и вазоактивные гормоны при диабете 2 типа: рандомизированное клиническое исследование. Diabetes Obes Metab 2016;18:581–589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1 RA): долгосрочное влияние на функцию почек у пациентов с диабетом 2 типа. J Осложнения диабета 2015; 29: 670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Двойной агонизм глюкагоноподобного пептида 1/рецептора глюкагона устраняет ожирение у мышей. Диабет 2009; 58: 2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Клеточный тонус определяется пептидами проглюкагона посредством передачи сигналов цАМФ. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Фриас Дж.П., Наук М.А., Ван Дж. и соавт. Эффективность и безопасность LY3298176, нового двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1, у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное, плацебо-контролируемое и активное сравнительное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет 2018; 392: 2180–2193.

97. Мэдсен К.Б., Асков-Хансен С., Наими Р.М. и соавт. Острые эффекты непрерывных инфузий глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1, ГПП-2 и комбинации (ГПП-1 плюс ГПП-2) на кишечную абсорбцию при синдроме короткой кишки (SBS) пациенты: плацебо-контролируемое исследование. Регул Пепт 2013; 184:30–39.

98. Мюллер Т.Д., Салливан Л.М., Хабеггер К. и соавт. Восстановление чувствительности к лептину у мышей с ожирением, вызванным диетой, с использованием оптимизированного аналога лептина в сочетании с экзендином-4 или FGF21. J Pept Sci 2012; 18: 383–393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Комбинированная терапия глюкагоноподобным пептидом -1 и гастрином восстанавливает нормогликемию у мышей NOD с диабетом. Диабет 2008;57:3281–3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Улучшенный контроль уровня глюкозы и снижение массы тела у грызунов с двойным механизмом действия пептидных гибридов. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Нири Н.М., Смолл С.Дж., Дрюс М.Р. и соавт. Пептид YY3-36 и глюкагоноподобный пептид-17-36 аддитивно ингибируют потребление пищи. Эндокринология 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Взаимодействие между GLP-1 и CCK-33 в подавлении приема пищи и аппетита у мужчин. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R562–R567.

103. Балена Р., Хенсли И.Е., Миллер С., Барнетт А.Х. Комбинированная терапия агонистами рецепторов GLP-1 и базальным инсулином: систематический обзор литературы. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Адреномедуллин и глюкагоноподобный пептид-1 оказывают аддитивное действие на потребление пищи у мышей. Biomed Pharmacother 2019; 109: 167–173.

105. Пан К., Лин С., Ли Ю и др. Новый двойной агонист GLP-1 и FGF21 обладает терапевтическим потенциалом при диабете и неалкогольном стеатогепатите. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Финан Б., Ян Б., Оттауэй Н. и др. Целенаправленная доставка эстрогена устраняет метаболический синдром. Nat Med 2012; 18: 1847–1856.

107. Кварта С., Клемменсен С., Чжу З. и др. Молекулярная интеграция инкретина и действия глюкокортикоидов устраняет иммунометаболическую дисфункцию и ожирение. Cell Metab 2017; 26: 620–632.

108. Чодордж М., Селеста А.Дж., Гримсби Дж. и др. Разработка слитого пептида-аналога GLP- 1/антитела против PCSK9 для лечения диабета 2 типа. Научный представитель 2018; 8: 17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Двойной агонизм рецептора меланокортина-4 и рецептора ГПП-1 усиливает метаболические преимущества у мышей с ожирением, вызванным диетой. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Превосходное уменьшение стеатоза и фиброза печени при совместном введении агониста рецептора глюкагоноподобного пептида -1 и обетихолевой кислоты у мышей. Мол Метаб 2017; 6: 1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Эксенатид один раз в неделю плюс дапаглифлозин один раз в день по сравнению с эксенатидом или дапаглифлозином в монотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым монотерапией метформином (ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ-8): 28-неделя, многоцентровое, двойное слепое, фаза 3, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Джи Хи Ю, Со Ён Пак, Да Ён Ли, Нан Хи Ким, Джи А Со

Отделение эндокринологии и обмена веществ, отделение внутренней медицины, больница Ансан Корейского университета, Медицинский колледж Корейского университета, Ансан, Республика Корея