ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции иммунитета кожи: суровое испытание для чрезмерного воспаления и гиперчувствительности

Абстрактный

Кожные заболевания являются признаком прогрессирующей иммуносупрессии, связанной с ВИЧ, при этом тяжелые неинфекционные воспалительные состояния и состояния гиперчувствительности столь же распространены, как и оппортунистические инфекции. Такие состояния, как папулезные зудящие высыпания, являются определяющими для СПИДа, тогда как отсроченные иммуноопосредованные побочные реакции, в основном кожные, возникают в 100- раза чаще во время ВИЧ-инфекции. Кожа, постоянно контактирующая с внешней средой, обладает сложным иммунитетом. Плотный, плотно прилегающий барьер с базальными кератиноцитами и эпидермальными клетками Лангерганса с антимикробными, врожденно-активирующими и антигенпрезентирующими функциями с переднего края. Резидентные дермальные дендритные, тучные, макрофаги и врожденные лимфоидные клетки играют ключевую роль в направлении и поляризации соответствующих адаптивных иммунных ответов и управлении движением эффекторных иммунных клеток. Устойчивая репликация вируса приводит к прогрессирующему снижению CD4 Т-клеток, тогда как Лангерганса и дермальные дендритные клетки служат вирусными резервуарами и точками первого вирусного контакта в слизистой оболочке. Кожные цитокиновые реакции и уменьшение популяции лимфоидных клеток создают условия для чрезмерного воспаления и гиперчувствительности. Однако, помимо гистопатологического описания, эти проявления плохо охарактеризованы. В этом обзоре подробно описаны нормальная иммунология кожи, изменения, связанные с прогрессирующей иммуносупрессией, связанной с ВИЧ, а также характерные состояния иммунной дисрегуляции, усиливающиеся при ВИЧ. Мы выделяем основные пробелы в исследованиях и несколько новых тканевых стратегий для определения механизмов, которые обеспечат целевые подходы к профилактике или лечению.

цистанхе трубчатой-противовоспалительное

ВВЕДЕНИЕ

Кожа представляет собой орган основной заболеваемости при ВИЧ-инфекции, при этом часто встречаются как инфекционные, так и воспалительные патологии. Определенные кожные проявления, такие как папулезно-зудящие высыпания (ППЭ) или оппортунистические кожные инфекции, считаются СПИД-индикаторными (Garg and Sanke, 2017). Тяжелые кожные инфекции, а также отсроченные иммуноопосредованные побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), связаны с высокой заболеваемостью и могут быть опасными для жизни (Peter et al., 2017). Кожа и слизистые оболочки, находясь в постоянном контакте с внешней средой, обладают сложным иммунитетом и также являются наиболее частым местом проникновения вируса ВИЧ. Иммунная патология, связанная с ВИЧ, наиболее конкретно определяемая снижением CD4 Т-клеток, прогрессирует со специфическими изменениями на поверхности кожи и слизистых оболочек. В этом обзоре подробно описывается нормальная иммунология кожи и наше нынешнее понимание кожных изменений, связанных с прогрессирующей ВИЧ-ассоциированной инфекцией и иммуносупрессией, а также последующими состояниями иммунной дисрегуляции, усиливающимися среди людей, живущих с ВИЧ. Мы подчеркиваем основные пробелы в исследованиях в нашей патофизиологической характеристике этих состояний, особенно отсроченные иммуноопосредованные побочные реакции, и обсуждаем несколько новых методов лечения заболеваний, которые применяются для выявления конкретных задействованных иммунных путей.

ИММУНОЛОГИЯ НОРМАЛЬНОЙ КОЖИ

Кожный барьер

Кожа состоит из трех основных слоев: эпидермиса, дермы и подкожного слоя. Кератиноциты (KC) являются основным типом клеток эпидермиса. Роговой слой, состоящий из груд мертвых КЦ (корнеоцитов) и межклеточных липидов, образует самый внешний слой эпидермиса и в наибольшей степени отвечает за барьерную функцию (Kabashima et al., 2019). В более глубоком зернистом слое эпидермиса физический контакт с КЦ поддерживается за счет плотных соединений, создавая еще один защитный слой, практически непроницаемый для микробов (Coates et al., 2019). Однако наличие придатков кожи, таких как волосяные фолликулы и потовые протоки, создает слабость брони и является точкой входа для низкомолекулярных соединений, таких как гаптены, микроорганизмы или низкомолекулярные лекарства и химические вещества (Kabashima et al., 2019). Таким образом, коже требуется надежная иммунная система, готовая действовать против патогенов.

цистанхе трубчатой-противовоспалительное

Врожденная защита

Популяции врожденных и адаптивных иммунных клеток, проживающих в нормальной коже, и их защитные взаимодействия показаны на рисунке 1а. KC обладают множеством иммунных функций, экспрессируя рецепторы распознавания образов, например, toll-подобные рецепторы, которые индуцируют секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые дополнительно активируют резидентные иммунные клетки кожи или рекрутируют их в кожу (Nestle et al., 2009; Ричмонд и Харрис, 2014). Наличие кожных комменсалов, таких какСтафилококк эпидермидистакже направляет иммунные реакции KC и может либо вызывать иммунную активацию, либо подавлять неадекватные иммунные ответы (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Тучные клетки, несущие рецептор MRGPRX2, который является рецептором антимикробных пептидов, защищающих хозяина (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), также важны для иммунной защиты. Активация тучных клеток, опосредованная MRGPRX2-, помогает устранить бактериальную инфекцию кожи, способствует заживлению и защищает от повторного заражения (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Врожденные лимфоидные клетки (ILC), которые включают популяции ILC1, ILC2 и ILC3, недавно были идентифицированы как важный посредник между врожденными и адаптивными иммунными реакциями. Они выполняют множество функций, параллельных адаптивным CD4 Т-клеткам, и производят цитокины, связанные с Т-клетками, без стимуляции специфическим антигеном (Panda and Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Кожа является домом для нескольких популяций антигенпрезентирующих клеток (АПК), включая резидентные подпопуляции и те, которые рекрутируются во время воспалительных реакций. Основная роль популяций резидентных APC кожи заключается в том, чтобы инициировать иммунные ответы во время встреч с антигенами посредством активации резидентных иммунных клеток, а также связывания врожденной иммунной системы с адаптивной иммунной системой (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). В устойчивом состоянии клетки Лангерганса (LCs) являются основной субпопуляцией дендритных клеток (DC) в эпидермисе, тогда как CD1a+CD1c+ и CD141hiCD14- DC составляют дермальные DC (Haniffa et al., 2015). LC экспрессируют CD207 (лангерин), лектиновый рецептор C-типа, который распознает молекулярные структуры, связанные с патогеном, а также молекулы CD1a и главного комплекса гистосовместимости класса II, которые активируют Т-хелперные (Th) ответы и перекрестно представляют антигены с CD8 T. клеток (Клечевский и др., 2008; Заба и др., 2009). Подобно LC, CD1a+CD1c+ DC способны поляризовать ответы Th1 и Th2 и перекрестно представлять экзогенные антигены CD8+ T-клеткам (Clausen and Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), тогда как CD141hiCD14- DCs являются превосходящими перекрестно-презентирующими клетками (Haniffa et al., 2012). Макрофаги представляют собой еще одну популяцию APC, проживающую в коже в виде подмножеств CD14+AF-mo-Mac (моноциты) и FXIIIa+CD14+AFhiMac (макрофаги) (Haniffa et al., 2015).

Адаптивная защита: резидентная и кровеносная.

Активация Т-клеток в дренирующих кожу лимфатических узлах приводит к образованию антигенспецифических эффекторных Т-клеток (Teff). Клетки Teff, мигрирующие в кожу, экспрессируют кожные рецепторы, в частности углеводный эпитоп кожного лимфоцитарного антигена (CLA), который связывается с E-селектином (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). Эти клетки Teff далее дифференцируются в Т-клетки памяти, которые включают клетки центральной памяти, эффекторной памяти (TEM) и клетки тканерезидентной памяти (TRM) (Sallusto et al., 1999). Клетки TRM представляют собой подмножество Т-клеток памяти, находящихся в эпителиальной барьерной ткани, и их роль в здоровье и заболевании все больше ценится (Park and Kupper, 2015). У них отсутствуют клеточные молекулы, которые позволяют им мигрировать в лимфатические узлы (CCR7 и CD62L) и экспрессировать маркеры тканевой резидентности (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), что стратегически позиционирует их для быстрой местной иммунной защиты от известных патогенов. (Нестле и др., 2009). Их фенотипически лучше всего охарактеризовать как CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7-CD62Llow и CD103+. / − (Шункерт и др., 2021). Подобно Т-клеткам, В-клетки рекрутируются в кожу посредством молекул эндотелиальной адгезии и взаимодействия хемокинового рецептора с лигандом (Egbuniwe et al., 2015) и играют роль в синтезе антигенспецифических антител, которые имеют решающее значение для защиты от патогенных бактериальных инфекций кожи. такой какЗолотистый стафилококк. 

КОЖНАЯ ИММУНОЛОГИЯ ВИЧ

Основные кожные иммунологические изменения после ВИЧ-инфекции показаны на рисунке 1b.

Истощение CD4+ Т-клеток является отличительным признаком ВИЧ-инфекции (Okoye and Picker, 2013). Кроме того, наблюдается значительное снижение пролиферативной способности CD4+ Т-клеток, повышенная экспрессия ингибирующих молекул CTLA-4 и PD-1, а также повышенный процент CD{{7} } Т-клетки, подвергающиеся апоптозу (Boasso et al., 2009). Об экспансии CD8+ и терминальных эффекторных Т-клеток также сообщается в ВИЧ-инфицированной нормальной коже (Galhardo et al., 2004). Эти клетки пытаются контролировать текущую ретровирусную инфекцию, но также опосредуют повреждение клеток/тканей, что может способствовать возникновению кожных заболеваний. Например, секреция гранулизина, опосредованная CD8+ Т-клетками, индуцирует гибель клеток KC, как это наблюдается при TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Снижение количества CD4+ Т-клеток, связанное с ВИЧ-инфекцией, приводит к переключению поляризации цитокинов Th1 на Th2, что проявляется в прогрессивном снижении уровней IFN- и функционирования цитотоксических Т-лимфоцитов и последовательном повышении уровня IL{ {21}}, IL-5 и IgE (Clerici and Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Появляется все больше косвенных доказательств того, что клетки TRM играют роль в опосредовании кожных заболеваний, при этом лучше всего описаны псориаз и аллергический контактный дерматит (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Что касается реакций на лекарства, то на сегодняшний день лучше всего охарактеризована их роль в фиксированных высыпаниях на лекарства (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki and Shiohara, 2003). Несмотря на мало доказательств в контексте ВИЧ-инфекции, сообщалось о других вирусных инфекциях, таких как вирус простого герпеса (ВПГ), что специфичные для ВПГ клетки CD8+ сохраняются в слизистой оболочке половых органов в виде клеток TRM и опосредуют противовирусную функцию. (Чжу и др., 2013, 2007); следовательно, количество ВИЧ-специфичных клеток TRM в коже может увеличиваться во время ВИЧ-инфекции и способствовать возникновению кожных заболеваний. Было высказано предположение, что вирус-специфические клетки TRM (т.е. семейство герпесвирусов человека) могут перекрестно реагировать с лекарственно-индуцированными собственными пептидами, представленными аллелем риска HLA, что приводит к реакциям гиперчувствительности к лекарственным препаратам (Schunkert et al., 2021; White и др., 2015). Функция иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток (Tregs) при воспалительных поражениях кожи на фоне ВИЧ-инфекции изучена недостаточно. Сообщается, что за пределами ВИЧ-инфекции при кожных заболеваниях, таких как псориаз и ТЭН, количество и супрессорная активность Treg снижается (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). При ВИЧ-инфекции имеются противоречивые данные о влиянии ВИЧ на частоту Treg и супрессивные способности в кровообращении (Chevalier and Weiss, 2013).

LC и дермальные DC являются первыми клетками, которые сталкиваются с ВИЧ на участках слизистой оболочки и поэтому являются предпочтительными мишенями для ВИЧ-инфекции (Gray et al., 2020; Miller and Bhardwaj, 2013). Клетки Th17, которые способствуют целостности эпителиального барьера, также являются мишенью для ВИЧ-инфекции, поскольку, как сообщается, они истощаются в ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (Brenchley et al., 2008; Klatt and Brenchley, 2010). Однако имеются ограниченные доказательства истощения кожных клеток Th17 при ВИЧ-инфекции. Хотя ДК играют центральную роль в передаче вируса, инфицировании клеток-мишеней и презентации антигенов ВИЧ (Manches et al., 2014), другие АПК, такие как макрофаги, также способствуют увеличению вирусной нагрузки. Было показано, что активация TREM-1 на макрофагах ВИЧ продлевает выживаемость макрофагов, делая их подходящими хозяевами для латентных резервуаров ВИЧ (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Хотя KC не заражаются ВИЧ напрямую, они способны секретировать иммуномодулирующие цитокины, которые могут способствовать репликации и распространению вируса (Galhardo et al., 2004). Тучные клетки также экспрессируют CCR5 и CXCR4 и являются источником латентно инфицированного ВИЧ (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). В частности, было обнаружено, что у пациентов с нелеченым ВИЧ наблюдаются усиленные неIgE-опосредованные ответы на фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, который является низкомолекулярным лигандом для MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). Также было показано, что ТАТ, фрагмент белка ТАТ ВИЧ-1, активирует MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЗНАНИЙ: ЗАБОЛЕВАНИЯ КОЖИ, СВЯЗАННЫЕ С ВИЧ

Воспалительные заболевания кожи

ППЭ и эозинофильный фолликулит. ППЭ часто возникает на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и поэтому используется в качестве маркера для ранней диагностики ВИЧ-инфекции (Samanta et al., 2009), а заболеваемость и тяжесть заболевания, как сообщается, обратно пропорциональны CD. 4+ Подсчет Т-клеток (Uthayakumar et al., 1997). Предполагается, что СИЗ является результатом чрезмерной иммунологической реакции на укусы или ужаления членистоногих, при этом у пациентов, у которых развивается это заболевание, отмечается повышенный уровень общего IgE (Jiamton et al., 2014). ППЭ имеет клиническое совпадение с эозинофильным фолликулитом (ЭФ) ВИЧ. Считается, что ФВ опосредована реакцией Th2 на неизвестный патоген или агенты, вероятно,Питироспорум овальныйилиДемодекс фолликулорум(фолликулярный клещ), аутоиммунная реакция на себоциты или компоненты кожного сала (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Сообщалось о повышенных уровнях IL-4, IL-5, RANTES и эотаксина в поврежденной коже, что указывает на паттерн Th2 (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Себорейный дерматит. Себорейный дерматит (СД) представляет собой воспалительное заболевание, которое встречается у 40% ВИЧ-инфицированных пациентов (Mathes и Douglass, 1985) и только около 3% у ВИЧ-неинфицированных пациентов (Fröschl et al., 1990; Мэтес и Дуглас, 1985; Валия, 2006). У ВИЧ-инфицированных СД часто возникает внезапно, протекает более тяжело и часто не поддается лечению. Оно возникает на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, ухудшается по мере снижения количества Т-клеток CD4 и используется в качестве раннего маркера ВИЧ-инфекции и прогрессирования заболевания (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Хотя патогенез СД до конца не изучен, существует связь с колонизацией кожи дрожжами родаМалассезия. В результате иммунной дисрегуляции у пациентов с ВИЧ иммунная система не может уничтожить дрожжевые грибки, что приводит к их чрезмерному росту и тяжелому воспалению (Garg and Sanke, 2017). Помимо беспрепятственногоМалассезияСообщалось о нарушении микробиоты кожи пораженной СД кожи по сравнению с таковой на здоровых участках, и считается, что это нарушение способствует многим другим воспалительным заболеваниям кожи, включая атопикоподобный дерматит (АД) (Fercek et al., 2021). ).

Атопикоподобный дерматит (при ВИЧ). Атопикоподобный дерматит — это хроническое заболевание кожи, характеризующееся сухостью, зудом и воспалением кожи у генетически предрасположенных лиц (Oladokun et al., 2018b). Это наблюдается примерно у 30–50% ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с 2–20% у ВИЧ-неинфицированных лиц (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin and Lazarus, 1995) и чаще встречается у детей (Sodré et al. ., 2020). Не существует конкретной стадии прогрессирования ВИЧ-инфекции, связанной с началом заболевания; поэтому он не используется в качестве диагностического или прогностического показателя (Гарг и Санке, 2017). Это связано с профилем цитокинов Th2 с повышенным уровнем IgE, увеличением количества эозинофилов и повышенными уровнями цитокинов IL-4 и IL-5 (Dlova and Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997). ). Совсем недавно было показано, что у пациентов с БА наблюдается дефицит NK-клеток, который, по-видимому, улучшается при лечении (Kabashima and Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), а генетика HLA и киллер-Ig-подобных рецепторов также может иметь важное значение. факторы риска (Марголис и др., 2021). ВИЧ-виремия связана с функциональными нарушениями в NK-клетках и может способствовать развитию атопикоподобного дерматита (Fauci et al., 2005).

Хронический актинический дерматит. Хронический актинический дерматит (ХАД) — редкий, стойкий и обезображивающий фотодерматоз, охватывающий целый спектр кожных заболеваний. ВИЧ-инфекция связана с более высоким риском развития фоточувствительности (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), причем наиболее распространенными из них являются ИБС, фотораспределенные лекарственные высыпания, пеллагра и кожная порфирия. Сообщалось о спектрах фотодерматоза (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Клинические особенности ИБС, включая распространение и морфологию, неразличимы у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных лиц. Преимущественно страдают ВИЧ-инфицированные мужчины с типами кожи V и VI по Фитцпатрику (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong and Khoo, 2005, 2003), а в тяжелых случаях – ВИЧ-ассоциированная поздняя стадия ИБС. может проявляться гипопигментацией или витилигоподобной депигментацией (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). ВИЧ-инфицированные обычно имеют значительную иммуносупрессию при поступлении (количество CD4 <200 клеток/мм3) (Meola et al., 1997; Wong and Khoo, 2003). Патогенез ВИЧ-ассоциированной ИБС не определен, хотя считается, что CD8+ Т-клетки играют центральную роль. Сообщалось о снижении соотношения CD4:CD8 в пораженной коже при всех формах ИБС (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Предполагается, что антигенными молекулами при ИБС являются ДНК, РНК или родственные им молекулы (Hawk, 2004; Paek and Lim, 2014).

Псориаз (при ВИЧ).-Псориаз — хроническое системное воспалительное заболевание с кожными проявлениями. У ВИЧ-инфицированных людей заболеваемость псориазом выше, он часто проявляется атипично с более яркими клиническими проявлениями и часто не поддается лечению (Cedeno-Laurent et al., 2011). Тяжесть заболевания коррелирует со степенью иммуносупрессии (Garg, Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Псориаз вне ВИЧ-инфекции связан с профилем цитокинов Th1 (Alpalhão et al., 2019). Учитывая переключение Th2, наблюдаемое при поздней стадии ВИЧ-инфекции, псориаз при ВИЧ считается парадоксальным (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), при этом исследования показывают, что CD8+ Т-клетки, особенно подмножество памяти, играют роль в патогенезе заболевания, и, таким образом, сдвиг Th2 может быть чрезмерным упрощением (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Интересное наблюдение заключается в том, что пациенты с псориазом, по-видимому, обогащены генетическими вариантами, которые защищают от ВИЧ-инфекции (Chen et al., 2012). Сюда входят B-аллели HLA класса 1, которые связаны с контролем репликации ВИЧ-1, а также с повышенной экспрессией HLA-C. Кроме того, HLA Bw4-80I и активирующий KIR3DS1 связаны с долгосрочным отсутствием прогрессирования ВИЧ, а также с повышенной восприимчивостью к псориазу (Jiang et al., 2013).

Кожные проявления воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Синдром восстановления иммунитета представляет собой воспалительное состояние уже существующих микробных, антигенов хозяина или других антигенов, которое может возникнуть, когда пациенты с ВИЧ начинают принимать антиретровирусные препараты (Lehloenya and Meintjes, 2006). Комбинированная антиретровирусная терапия (КОАРТ) приводит к подавлению репликации вируса ВИЧ и снижению вирусной нагрузки, что приводит к восстановлению числа клеток CD4. Восстановление иммунитета с помощью АРТ полезно, поскольку оно снижает вероятность оппортунистических инфекций и необходимость постоянного лечения. Однако из-за этого восстановления иммунитета проявляется воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ), вызывающий временное ухудшение некоторых инфекций и воспалительных заболеваний кожи (Lawn et al., 2005; Lehloenya and Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). ВСВИ чаще всего встречается у пациентов, начинающих АРТ при повышенном уровне клеток CD4.<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Гиперчувствительность кожи. Макулопапулезные высыпания.Макулопапулезные высыпания (МПЭ) или кореподобная сыпь – это сыпь, характеризующаяся плоскими пятнами и приподнятыми папулами на фоне эритемы. Причины MPE включают кожные побочные реакции и вирусные инфекции. МПЭ является наиболее частым клиническим проявлением кожных побочных реакций, хотя обычно оно слабо выражено и преходяще. ВИЧ является общепризнанным кофактором в возникновении MPE. МПЭ классифицируется как реакция гиперчувствительности типа IVb (Th2) и типа IVc (цитотоксические Т-клетки) (Ukoha et al., 2015). Вне ВИЧ-инфекции иммуногистохимические (ИГХ) исследования показали, что клеточные инфильтраты при МПЭ в основном состоят из CD4+ и CD8+ Т-клеток, экспрессирующих маркеры цитотоксической функции перфорин и гранзим (Yawalkar et al., 2000).

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Тяжелые кожные побочные реакции.Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 клеток/мм3 как фактор риска развития ССД, вызванного невирапином (НВП), и лекарственного поражения печени (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); однако были случаи ССД, вызванного невирапином, с тяжелой иммуносупрессией (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Были предложены другие факторы, связанные с прогрессирующей иммунной дисрегуляцией, такие как увеличение числа CD8+ и терминальных клеток TEM, хроническая иммунная активация, связанная с чрезмерным уровнем воспалительных цитокинов, изменение соотношения субпопуляций Th с искажением Th2 и возможное истощение Treg-клеток. /показано, что они повышают риск развития СКАР при ВИЧ (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips and Mallal, 2018). Ассоциации HLA-генов представляют риск развития SCAR и могут быть популяционно-специфичными из-за вариаций частоты аллелей; примером может служить аллель риска HLA-B*58:01 для аллопуринол-индуцированного SJS/TEN и DRESS у ханьцев, афроамериканцев и пациентов европейского происхождения (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman). и Бретт, 2021; Хунг и др., 2005; Сайто и др., 2016; Чжоу и др., 2021).

Гиперчувствительность к абакавиру.Абакавир представляет собой нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы, используемый в составе КАРТ для лечения ВИЧ (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips and Mallal, 2007). Гиперчувствительность к абакавиру — редкая, но опасная для жизни реакция, возникающая примерно у 3–5% людей, получающих лечение (Borrás-Blasco et al., 2008). Он характеризуется лихорадкой, кожной сыпью, желудочно-кишечными расстройствами и респираторными симптомами, возникающими в течение 6 недель после начала приема абакавира (Hetherington et al., 2001; Phillips and Mallal, 2007). Гиперчувствительность к абакавиру ограничивается аллелем HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) и опосредована активацией CD8+ Т-клеток и последующим высвобождением воспалительных цитокинов. Биопсия пораженной кожи в результате реакции гиперчувствительности к абакавиру и положительного патч-теста показала инфильтрацию CD8+ Т-клеток (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Европейское агентство лекарственных средств и Министерство здравоохранения Канады рекомендуют генетический скрининг аллеля HLA-B*57:01 на предмет гиперчувствительности к абакавиру в повседневной клинической практике для снижения риска развития реакции (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Однако основная сложность скрининга HLA на некоторые лекарства заключается в том, что, хотя аллель риска HLA необходим, его недостаточно для развития гиперчувствительности к лекарству, поскольку не у всех пациентов, несущих аллели риска, развиваются реакции (Peter et al., 2017). Кардоне и др. (2018) разработали модель трансгенных мышей HLAB*57:01, которая показала роль CD4+ Т-клеток в обеспечении толерантности к измененному репертуару эндогенных пептидов, индуцированному абакавиром, и предложили механизм, с помощью которого CD{{33} } Т-клетки подавляют созревание ДК (Cardone et al., 2018; Phillips and Mallal, 2018), тем самым потенциально объясняя, почему некоторые носители HLA-B*57:01 переносят абакавир.

ПРОБЕЛЫ В ИССЛЕДОВАНИЯХ

Помимо ВИЧ-инфекции, возбудители большинства воспалительных заболеваний кожи, описанных ранее, хорошо охарактеризованы иммуногистологически. Напротив, имеется мало доказательств иммунологических изменений в месте заболевания в контексте коинфекции ВИЧ. Несмотря на существующие данные о влиянии ВИЧ на поверхности слизистых оболочек, существует необходимость дальнейшего распространения на кожу с четкими эпителиальными барьерами, определяя как нормальное, так и связанное с заболеванием микроокружение. Краткое изложение ВИЧ-ассоциированных воспалительных заболеваний и заболеваний кожи с гиперчувствительностью, предполагаемый механизм ВИЧ-дисрегуляции и современные методы, применяемые в областях исследований, описаны в Таблице 1, а макроскопические изображения, подчеркивающие эти характерные состояния, показаны на рисунках 2a-i. Большинство данных ограничены гистопатологией и ИГХ-исследованиями, а передовые методы лечения заболеваний, применяемые для понимания патогенеза заболеваний при ВИЧ-инфекции и за ее пределами, отсутствуют.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

Расширенная иммуногистохимия и мультиплексная флуоресцентная микроскопия

Базовая иммуногистохимия сыграла неоценимую роль в раннем выявлении воспалительных заболеваний кожи, помогая идентифицировать основные популяции иммунных клеток-виновников и некоторые молекулы, которые они производят/экспрессируют, которые могут быть опосредованы заболеванием. Расширение мишеней иммуноокрашивания улучшает характеристику заболевания и гарантирует выявление всех возможных медиаторов заболевания в месте заболевания. Это включает в себя увеличение популяций целевых иммунных клеток (как врожденных, так и адаптивных) и связанных с ними цитокинов, хемокинов и рецепторов клеточной поверхности. Более того, их определение внутри и вне ВИЧ-инфекции позволит лучше понять роль ВИЧ в прогрессировании заболевания. Следует отметить, что идентификация определенных популяций иммунных клеток, таких как клетки TRM, остается проблемой из-за их фенотипической гетерогенности и экспрессии множественных поверхностных маркеров, что исключает использование стандартных подходов тройной колокализации иммунофлуоресценции (Schunkert et al., 2021). Недавние достижения в области мультиплексной иммунофлуоресцентной микроскопии помогают преодолеть этот барьер (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Одноклеточные иммунные подходы: переход от объемных транскриптомных подходов к одноклеточным анализам

Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) представляет собой еще один мощный метод, который применяется для характеристики транскриптома популяций иммунных и неиммунных клеток пораженной и неповрежденной кожи при воспалительных состояниях и состояниях гиперчувствительности. Транскриптомные изменения в месте заболевания не только дают представление о современном понимании патогенетических механизмов заболевания, но также помогают идентифицировать ключевые популяции патогенных Т-клеток, сверхэкспрессированные гены и измененные клеточные пути; все это можно перевести на клиническое внедрение персонализированной медицины (Шалек и Бенсон, 2017). При поражениях кожи, вызванных псориазом, этот метод использовался для выяснения профилей экспрессии генов патогенных и регуляторных подмножеств иммунных клеток по сравнению с таковыми в нормальной коже и определения персонализированных и таргетных подходов к лечению (Kim et al., 2021). Кроме того, при поражениях кожи, вызванных DRESS, анализ путей был применен для идентификации преобразователя Jak-сигнала и активатора путей транскрипции в качестве потенциальных терапевтических мишеней (Kim et al., 2020). Понимание транскриптомного профиля нормальной кожи при ВИЧ-инфекции и вне ее позволит лучше понять иммунные клетки и профили экспрессии генов в устойчивом состоянии. Дальнейшее профилирование ВИЧ-инфицированной кожи поможет охарактеризовать популяции клеток, вызывающих заболевания.

Преимущества цистанхе – укрепляют иммунную систему

Пространственная транскриптомика

Несмотря на недавние достижения в области scRNA-секвенирования в идентификации субпопуляций изолированных клеток в тканях, неспособность определить пространственную локализацию клеток внутри участка пораженной ткани была основным ограничением. Эта пространственная информация имеет решающее значение для понимания внутриклеточной коммуникации, лежащей в основе нормальной и пораженной кожи (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Пространственная транскриптомика решает эту проблему путем физического картирования наборов генов, экспрессируемых в определенных подмножествах клеток в реальной ткани, проливая свет на ниши, обогащенные различными наборами генов. Этот метод все чаще используется для характеристики других кожных заболеваний, таких как рак (Ma et al., 2021), но, насколько нам известно, он ранее не применялся для характеристики воспалительных заболеваний кожи и заболеваний гиперчувствительности, описанных в этом обзоре. Таким образом, интеграция подхода scRNA-seq с физически нанесенным на карту транскриптомным атласом нормальной кожи в условиях ВИЧ и за его пределами будет дополнительно дополнять природу и локальное распределение транскриптомных изменений, наблюдаемых в больной коже.

ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Хорошо известно, что ВИЧ-инфекция увеличивает риск развития различных воспалительных заболеваний кожи. Было предложено и описано несколько иммунологических изменений, вызванных ВИЧ, системно и на уровне кожи. Гомеостатическая функция как иммунных (врожденных и адаптивных), так и неиммунных подмножеств клеток кожи изменяется во время ВИЧ-инфекции, и эта локальная иммунная дисрегуляция является основной причиной возникновения воспалительных заболеваний кожи. Прямой механизм передачи ВИЧ в месте заболевания при развитии специфических кожных заболеваний остается неясным, и для изучения этого вопроса на месте заболевания применяется ограниченное количество исследовательских подходов. Будущие исследовательские усилия должны быть сосредоточены на применении этих более продвинутых одноклеточных и пространственных транскриптомных подходов в дополнение к расширенным иммуногистохимическим и множественным подходам, чтобы лучше понять конкретные изменения в кожном иммунитете, которые вызывают воспалительные заболевания и расстройства гиперчувствительности с потенциалом развития. новые биомаркеры и стратегии вмешательства.

БЛАГОДАРНОСТИ

Проект «Иммуно-опосредованные побочные реакции на лекарства в Африке» является частью программы «Партнерство 2 по клиническим испытаниям Европы и развивающихся стран», поддерживаемой Европейским Союзом (номер гранта TMA2017SF-1981). Реестр и биорепозиторий иммуноопосредованных побочных реакций на лекарства в Южной Африке поддерживается Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национальных институтов здравоохранения (NIH) под номером награды R01AI152183. Программа JGP поддерживается премией НИЗ Фогарти за развитие карьеры (K43TW011178-04). TC получает финансовую поддержку от департаментского исследовательского комитета факультета медицинских наук Кейптаунского университета и стипендию магистра, финансируемую НИЗ (5 D43 TW010559). CB и RS получают финансовую поддержку от Партнерства по клиническим исследованиям Европы и развивающихся стран. PC поддерживается стипендией доктора философии NIH Fogarty (5 D43 TW010559) и Южноафриканским советом медицинских исследований через его отдел развития исследовательского потенциала в рамках Национальной программы ученых-медиков Бонгани Майози. Работа RL поддерживается Южноафриканским советом медицинских исследований и поддержкой нерейтинговых исследователей со стороны Южноафриканского национального исследовательского фонда. EJP сообщает о грантах от NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) и Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии. Она получает гонорары от Uptodate и гонорары за консультации от Janssen, Vertex, Biocryst и Regeneron. Она является содиректором ID Pty и имеет патент на тестирование HLA-B*57:01 на гиперчувствительность к абакавиру, а также имеет патент на обнаружение человеческого лейкоцитарного антигена-A*32:01 в связи с диагностикой реакции на лекарство с эозинофилией. и «Системные симптомы» без какого-либо финансового вознаграждения и не связанные напрямую с представленной работой. Мы выражаем признательность Карен Адамсон, графическому дизайнеру-фрилансеру из Кейптауна, Южная Африка, которая помогала с иллюстрациями фигур.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Афонсо Дж.П., Томимори Дж., Микалани Н.С., Ноногаки С., Порро А.М. Зудящие папулезные высыпания и эозинофильный фолликулит, связанные с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): гистопатологическое и иммуногистохимическое сравнительное исследование. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 269–75. [PubMed: 22521200]

Альпальян М., Борхес-Коста Дж., Филипе П. Псориаз при ВИЧ-инфекции: обновленная информация. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [В pubmed: 30813860]

Америо П., Вердолини Р., Пройетто Дж., Феличиани С., Тото П., Шивджи Г. и др. Роль цитокинов Th2, RANTES и эотаксина при СПИД-ассоциированном эозинофильном фолликулите. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [В pubmed: 11501668]

Билу Д., Мамелак А.Дж., Нгуен Р.Х., Кейруш П.С., Ковальски Дж., Морисон В.Л. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика фотосенсибилизации у ВИЧ-положительных лиц. Фотодерматол Фотоиммунол Photomed 2004;20:175–83. [В pubmed: 15238095]

Боассо А., Ширер Г.М., Шунье К. Нарушение регуляции иммунитета при инфекции вируса иммунодефицита человека: знать это, исправить, предотвратить? J Intern Med 2009; 265: 78–96. [В pubmed: 19093962]

Боррас-Бласко Дж., Наварро-Руис А., Боррас С., Кастера Е. Неблагоприятные кожные реакции, связанные с новейшими антиретровирусными препаратами, у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [В pubmed: 18653488]

Бренчли Дж.М., Пайардини М., Нокс К.С., Ашер А.И., Серваси Б., Ашер Т.Е. и др. Дифференциальное истощение Th17 CD4 Т-клеток при патогенных и непатогенных лентивирусных инфекциях. Кровь 2008;112:2826–35. [В pubmed: 18664624]

Бреннер С., Вольф Р., Офир Дж. Эозинофильный пустулезный фолликулит: стерильный фолликулит неизвестной причины? J Am Acad Dermatol 1994; 31: 210–2. [В pubmed: 8040403] Бритто Г. Р., Августин М. Слизисто-кожные проявления инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у детей о степени иммуносупрессии. Int J Dermatol 2019; 58: 1165–71. [PubMed: 30927252]

Кэмпбелл Г.Р., К.РК., Спектор С.А. TREM-1 защищает ВИЧ-1-инфицированные макрофаги от апоптоза посредством поддержания функции митохондрий. мБио 2019;10. e02638–19. [В pubmed: 31719184]

Кардоне М., Гарсия К., Тилахун М.Е., Бойд Л.Ф., Гебрейоханнес С., Яно М. и др. Трансгенная мышиная модель HLA-B*57:01-связана переносимость и реактивность препарата абакавир. J Clin Invest 2018; 128: 2819–32. [В pubmed: 29782330]

Седено-Лоран Ф., Гомес-Флорес М., Мендес Н., Ансер-Родригес Дж., Брайант Дж.Л., Гаспари А.А. и др. Новые сведения о первичных кожных заболеваниях-1-ВИЧ. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [В pubmed: 21261982]

Чен Х., Хаяши Г., Лай О.Ю., Дилти А., Кюблер П.Дж., Вонг ТВ и др. Пациенты с псориазом обогащены генетическими вариантами, которые защищают от заболевания ВИЧ-1. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [В pubmed: 22577363]

Чеук С., Викен М., Бломквист Л., Найлен С., Тальме Т., Столле М. и др. Эпидермальные клетки Th22 и Tc17 формируют локализованную память о заболевании при клинически излеченном псориазе. J Immunol 2014; 192: 3111–20. [В pubmed: 24610014] Шевалье М.Ф., Вайс Л. Раздвоение личности регуляторных Т-клеток при ВИЧ-инфекции. Кровь 2013;121:29–37. [В pubmed: 23043072]

Чомпунуд На Аюдхья С., Рой С., Тапалия М., Али Х. Роль специфичного для тучных клеток рецептора MRGPRX2 в защите хозяина и воспалении. Джей Дент Рес 2020;99:882–90. [В pubmed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY и др. Гранулизин является ключевым медиатором диссеминированной гибели кератиноцитов при синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Nat Med 2008;14:1343–50. [В pubmed: 19029983]

Кларк Р.А. Резидентные Т-клетки памяти в здоровье и болезнях человека. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Клаузен Б., Стоицнер П. Функциональная специализация подмножеств дендритных клеток кожи в регуляции ответов Т-клеток. Фронт Иммунол 2015;6:534. [В pubmed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Переключение TH2 является критическим шагом в этиологии ВИЧ-инфекции. Иммунол сегодня 1993; 14: 107–11. [PubMed: 8096699] Клеричи М., Ширер ГМ. Гипотеза Th1-Th2 ВИЧ-инфекции: новые идеи. Иммунол сегодня 1994; 15: 575–81. [В pubmed: 7848519]

Коутс М., Ли М.Дж., Нортон Д., МакЛауд А.С. Микробиота кожи и кишечника и их специфические врожденные иммунные системы. Фронт Иммунол 2019;10:2950. [В pubmed: 31921196]

Длова Н.С., Мосам А. Воспалительные неинфекционные дерматозы ВИЧ. Дерматол Клин 2006;24:439e48. VI. [В pubmed: 17010774]

Дубе Н., Адевуси Э., Саммерс Р. Риск синдрома Стивенса-Джонсона, связанного с невирапином, среди ВИЧ-инфицированных беременных женщин: Национальный центр фармаконадзора Медунса, 2007e2012. S Afr Med J 2013; 103: 322–5. [В pubmed: 23971123]

Эгбуниве И.Ю., Карагианнис С.Н., Нестле ФО, Лейси К.Е. Пересмотр роли В-клеток в иммунном надзоре за кожей. Тенденции Иммунол 2015;36:102–11. [В pubmed: 25616715]

Экпе О. Зудящие папулезные высыпания при ВИЧ: обзорная статья. Наш Дерматол Онлайн 2019; 10: 191–6. Фаучи А.С., Мавилио Д., Коттилил С. NK-клетки при ВИЧ-инфекции: парадигма защиты или цели для засады [опубликованная поправка появилась в Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [В pubmed: 16239902]

Ферчек И., Лугович-Михич Л., Тамбич-Андрашевич А., Чешич Д., Гргинич А.Г., Беслич И. и др. Особенности микробиоты кожи при распространенных воспалительных заболеваниях кожи. Жизнь (Базель) 2021;11:962. [В pubmed: 34575111]

Файф DJ, Уоллер JM, Джеффс EW, Ку JY. Распутывание парадоксов ВИЧ-ассоциированного псориаза: обзор субпопуляций Т-клеток и профилей цитокинов. Дерматол Онлайн J 2007;13:4. Фонтана Р.Дж., Ли Ю.Дж., Филлипс Э., Саид Н., Барнхарт Х., Кляйнер Д. и др. Гепатотоксичность аллопуринола связана с аллелями человеческого лейкоцитарного антигена класса I. Liver Int 2021; 41: 1884–93. [В pubmed: 33899326]

Фрёшль М., Ланд Х.Г., Ландталер М. Себорейный дерматит и атопическая экзема при инфекции вируса иммунодефицита человека. Семин Дерматол 1990;9:230–2. [В pubmed: 2145024]

Гайде О., Эмерсон Р.О., Цзян Х., Гулати Н., Ницца С., Десмараис С. и др. Общее клональное происхождение центральных и резидентных Т-клеток памяти после иммунизации кожи. Nat Med 2015; 21: 647–53. [В pubmed: 25962122]

Гальхардо М.К., Альваренга Ф.Ф., Шуелер Г., Перес М., Моргадо М.Г., Феррейра Х. и др. Нормальная кожа ВИЧ-инфицированных людей содержит повышенное количество дермальных Т-клеток CD8 и нормальное количество клеток Лангерганса. Браз Дж. Мед Биол Рес 2004; 37: 745–53. [В pubmed: 15107938]

Гарг Т., Санке С. Воспалительные дерматозы при вирусе иммунодефицита человека. Indian J Sex Transm Dis СПИД 2017; 38: 113–20. [В pubmed: 30148263]

Джорджини С., Мартинелли С., Тогнетти Л., Кароччи А., Джунтини Р., Мастронарди В. и др. Использование патч-тестирования для диагностики реакций гиперчувствительности, связанных с абакавиром, у пациентов с ВИЧ. Дерматол Тер 2011;24:591–4. [В pubmed: 22515676]

Гонсалу М., Коутиньо И., Тейшейра В., Гамейро А.Р., Бритес М.М., Нуньес Р. и др. HLA-B*58:01 является фактором риска развития DRESS, вызванного аллопуринолом, и синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза у португальской популяции. Br J Dermatol 2013; 169: 660–5. [В pubmed: 23600531]

Гудман К.В., Бретт А.С. Персонализированная медицина, ориентированная на расу и фармакогеномику, или ошибочная практика? JAMA 2021;325:625–6. [В pubmed: 33492362]

Грей CM, О'Хаган К.Л., Лоренцо-Редондо Р., Оливье А.Дж., Аму С., Чигоримбо-Мурефу Н. и др. Влияние хемокина CC-лиганда 27, анатомии крайней плоти и инфекций, передающихся половым путем, на доступность клеток-мишеней ВИЧ-1 у юношей южноафриканских мужчин. Мукозальный Иммунол 2020;13:118–27. [В pubmed: 31619762]

Граймс Дж., Десаи С., Чартер Н.В., Лодж Дж., Мойта Сантос Р.М., Исидро-Льобет А. и др. MrgX2 представляет собой беспорядочный рецептор основных пептидов, вызывающий псевдоаллергические и анафилактоидные реакции тучных клеток. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [В pubmed: 31832205]

Хамада Т., Аояма Ю., Ширафудзи Ю., Ивацуки К. Фенотипический анализ субпопуляции циркулирующих Т-клеток и его связь с бременем кожных заболеваний у пациентов с хроническим актиническим дерматитом: гематологическое и клинико-патологическое исследование 20 субъектов. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [В pubmed: 28176301]

Ханиффа М., Гунаван М., Джардин Л. Дендритные клетки кожи человека в норме и при заболеваниях. J Dermatol Sci 2015; 77: 85–92. [В pubmed: 25301671]

Ханиффа М., Шин А., Бигли В., Макговерн Н., Тео П., См. П. и др. Ткани человека содержат перекрестно презентирующие CD141hi дендритные клетки с функциональной гомологией нелимфоидным дендритным клеткам мыши CD103+. Иммунитет 2012;37:60–73. [В pubmed: 22795876]

Хасан М., Юнихастути Э., Тегух Х.К., Абдулла М. Частота возникновения и предикторы сыпи, связанной с невирапином и эфавирензом, среди индонезийских пациентов с ВИЧ. Asian Pac J Allergy Immunol 2022; 40: 141–6. [В pubmed: 32061245]